包含海藻糖的固體製劑的製作方法

2023-05-30 20:36:31 1

專利名稱：：包含海藻糖的固體製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及固體釋放系統，它包括劑型和其它製劑，特別是(但不排除其它)活性劑如藥品，獸醫產品和農用化學品。本發明的固體製劑可以包括片劑，膠囊劑，錠劑，顆粒劑，粉末劑，丸劑，陰道栓劑，基質片(matrices)，微球劑等。本發明也涉及製備這些製劑的方法。藥物和其它活性劑在大部分情況下是以固體劑型(劑量形式)口服給藥。在其製備中使用的大規模製備方法一般要求這些劑型除了包含活性成分外還包含其它添加劑。這些通常被稱為賦形劑的添加劑可以包含在製劑中，以便於處置，美化外觀，改善穩定性並促進活性劑的釋放或生物利用度以利吸收。添加劑即賦形劑可以包括稀釋劑，崩解劑，粘合劑和潤滑劑。片劑是含或不含合適稀釋劑的包含藥物或其它活性物質的固體劑型。片劑通常經壓縮，擠壓，冷凍乾燥或模製製成。片劑不僅為製造商提供好處(例如在製備上的簡便和節省，在包裝、航運和調劑中的穩定性和便利性)，而且為病人提供好處(例如劑量的準確性，堅實性，可攜帶性，味道的溫和性和給藥的容易性)。片劑是固體劑量藥物給藥的最常見形式之一。為了對此加以考察，可以參見Poganyetal.(1988)ActaPharm.Hung.58:49-58:49-55;Doelkeretal.(1988)Boll.Chim.Farm.127:37-49;Hiestandetal.(1977)J.Pharm.Sci.66:510-519；和Cooperetal.(1972)的J.Pharm.Sci.61:1511-1555。壓制的片劑通常用大規模生產方法製得，而模製的片劑一般涉及較小規模的操作過程。壓制的片劑一般不包含特別的包衣，它是由少量粉末、結晶或賦形劑製成的，是單獨或與崩解劑、控釋聚合物、粘合劑、蠟、潤滑劑、稀釋劑和著色劑(在許多情況下)結合起來經制粒法製得。出於各種原因，壓制的片劑可以用各種物質進行包衣，所述原因包括它們物理特性的改變和活性成分釋放的速度和程度的改進。可以使用糖包衣。這種包衣有利於掩蔽藥物加工過程中的不好味道或氣味及保護對溼度、光線或氧化敏感的材料。片劑也可以用水溶性或水不溶性材料的薄層或膜覆蓋。腸溶包衣片用能阻止在胃液中溶解但在腸中崩解的物質包衣。可以使用聚合物和其它包衣材料來延緩釋放。多次壓制的片劑經一次以上的壓片循環而製成。這些片劑包括嵌入型片劑(inlaytablets)，層狀片劑和壓制包衣片劑。壓制的片劑可以製成在一段延長的時間內釋放藥物的控釋片劑。一般來說，這些片劑提供脈衝式或持續性釋放。壓制的片劑也可以製成用於直接口服給藥外的劑量形式。這些片劑包括，但不局限於在溶液中的分裂劑，泡騰片劑、可咀嚼或可分散的片劑，壓制的栓劑，陰道栓劑或插入物，以及頰含片和舌下片劑。許多稀釋劑都可用於製片劑，以增加片劑的體積達壓片要求的實際尺寸。常用的稀釋劑包括磷酸二鈣二水合物，磷酸三鈣，硫酸鈣，乳糖，噴霧乾燥的乳糖，預凝膠化的澱粉，微晶纖維素，纖維素，高嶺土，甘露糖醇，氯化鈉，幹澱粉和粉末糖。某些稀釋劑，特別是甘露糖醇，海藻糖，乳糖，山梨糖，蔗糖和肌醇可用於製造可咀嚼片劑。微晶纖維素是纖維素的一種非纖維形式，系由噴霧乾燥經洗滌、酸處理過的纖維素而獲得，並可以平均顆粒大小為20-100μm的若干級別購得。在使用任何稀釋劑的過程中某些缺點是固有的，它們必須視所需的應用和與藥物的反應性進行選擇。乳糖是廣泛使用的。然而，在鹼性潤滑劑存在下胺鹼或胺鹽與乳糖的結合會引起活性劑的生物利用度降低和片劑在老化過程中褪色。水合乳糖不具有流動的性質，其應用局限於由溼顆粒化法製得的片劑。無水乳糖和噴霧乾燥的乳糖具有良好的流動性質如流動性和可壓縮性，只要片劑中存在合適的崩解劑和潤滑劑，它們就可用於直接壓片。對乳糖在成片中使用的其它限制因素將在下面討論。使用粘合劑和制粒機(granulators)使粉末狀材料具有粘合的特性。粘合劑和制粒機使製劑具有粘結性，確保壓片後片劑保持完整，並通過使顆粒具有所需的硬度和尺寸來改善自由流動的性質。對組分具體製劑的選擇是由包括最終給藥系統所需的物理特性在內的各種參數確定的。精確的製劑將包含多種組分，所選的各組分使其具有特定的功能並結合在一起以達到特定所需的性質。這些通常是憑經驗確定的。片劑的物理特性是按強度、脆性、尺寸的均勻度、重量和分裂或溶解時間來測量的。片劑的強度，也稱為硬度或抗拉強度是片劑粘結性的一個度量。硬度定義為在儲藏、運輸和處置條件下片劑耐切削，磨損或破裂的能力。有多種用於測量硬度的儀器，如Vector製造的Hebelein。若片劑太硬，則它可能無法在所需的時間內崩解或無法符合溶解要求；若片劑太軟，則在隨後的加工、包裝、膜包衣、運輸等過程中將無法經得起處置。脆性是片劑耐切削和磨損的能力。脆性是通過翻滾片劑並測定重量損失來進行測定的。翻滾可以採用人工或機械的方法實現，例如用Roche脆碎度測定器(friabilator)。片劑的厚度、重量、分裂時間和含量均勻度在一系列的操作過程中必須較為穩定。片劑可能要經歷進一步的加工過程如包裝前的包衣過程。種類繁多的包衣在已有技術中是已知的。海藻糖(α-D-吡喃葡糖基-(-D-吡喃葡糖苷))是天然存在的非還原型二糖，它可以二水合物的形式購得商品。US-A-4,678,812和US-A-4,762,857描述了使用稱為S-1法的粉末配製法的粉末成片方法和組合物。這些專利披露了一種方法，它包括製造包含海藻糖、活性組分、賦形劑等的成品片劑所有組分的含水混合物或分散體，將含水混合物噴到全氟化碳液體的移動浴的表面，隨後將冷凍的液滴經低壓凍幹法製成乾燥的粉末。使用S-1法以防止非晶形海藻糖生成。在配製粉末前所有組分在含水溶液中的混合是S-1法發明的一個主要部分，它需要達到必須的均勻程度或逐批標準化。S-1法在美國專利3,932,943和3,721,725中有更完整的描述。EP-A-606753和EP-A-636693披露了在食品、化妝品和藥品中使用海藻糖作為乾燥劑。上面和下面所引用的所有文獻在本文中參考引用。現在業已發現，與使用乳糖或其它碳水化合物賦形劑而不使用S-1法或在粉末配製前必須在含水溶液或含水混合物中混合各組分所製得的那些物質相比，各種物理形式的海藻糖都可以用來作為賦形劑製造較高質量的劑型。而且，海藻糖不會發生化學反應，例如與氨基，胺或醯氨基的Maillard反應，而這是還原糖如乳糖會發生的。也發現在製造高質量和均勻性的劑型中非晶形海藻糖是較好的。本發明也包括製造各種形式的無水海藻糖的方法。按本發明的第一個方面，製造製劑的方法包括如下步驟a)混合各組分，所述組分包括其量足以充當所配製劑中的有效稀釋劑的海藻糖，其量使所配的各劑型包含有效量活性劑的活性劑和其量足以懸浮或溶解海藻糖和活性劑的溶劑；b)加工步驟a)的產物，製成包含各組分的基本均勻混合物的粉末、丸、顆粒或微粒；和c)由粉末、顆粒或微粒製成製劑其中在步驟b)中的加工過程不是S-1法。劑型或其它製劑可以選自片劑，膠囊劑，微膠囊劑，錠劑，顆粒劑，基質片和微球劑。本發明包括由不同物理形式的粉末狀海藻糖及其組合體來製備片劑或其它製劑的方法。海藻糖的形式包括結晶形的海藻糖二水合物(TD)，玻璃狀態的非晶形海藻糖(AT)，和無水形式的海藻糖，即無水非晶形海藻糖(AAT)和無水結晶海藻糖(ACT)。無水海藻糖粉末(AAT和ACT)可以包含非晶形無水海藻糖和/或結晶形無水海藻糖。本文所用的「海藻糖」是指任何物理形式的海藻糖，包括無水，部分水合，完全水合的海藻糖及其混合物和溶液。「無水海藻糖」是指含水量小於約2％的任何物理形式的海藻糖。無水形式的海藻糖可以包含約0-2％的水，仍能保持良好的成片性質。非晶形海藻糖(AT)包含約2-9％的水，而TD包含約9-10％的水。本發明包括用或不用崩解劑製成的製劑。已經發現包含崩解劑的劑型能快速溶解並將活性組分釋放到水性介質中。在製造製劑如片劑的一個方法中，將活性劑加入海藻糖溶液中並乾燥成海藻糖基質。在所得基質中的海藻糖起初為AT形式。然後這種基質可與海藻糖和任何其它賦形劑混合，經成片法製成劑型。只要活性劑在海藻糖存在下是熱穩定的，AT就可被進一步處理得到AAT、ACT或它們的混合物，而後用於製造劑量形式。這樣獲得的製劑也包括在本發明中。本發明較好的實例包括這樣的製劑，如由AAT和/或ACT組成的片劑，它含或不含TD和/或AT並任選地包含其它賦形劑。含有不同比例或數量的這些組分的製劑能獲得具有多種性質的劑型，所述性質適用於多種具有不同理化性質和生理學特性的活性劑。本發明也包括溶解速度提高的片劑和其它製劑的製備方法。這些快速溶解的製劑可以這樣來製備，將海藻糖粉末、活性劑、揮發性鹽、其量為足以使成品劑型具有所需硬度的粘合劑和任何其它賦形劑相混和，由該混合物製成劑型。然後將該製劑處於真空或加熱下一段時間，並處於足以除去揮發性鹽或其組分的條件下。與類似尺寸的固體片劑相比，這樣獲得的劑型表面積增加，重量降低和溶解速度提高。這樣製成的製劑也包括在本發明中。揮發性鹽的使用在要求US08/599277優先權的未審定PCT/GB97/00368中有較為詳細的描述，其主題內容在本申請說明書中參考引用。常用作粘合劑的材料包括澱粉、明膠和糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。也可以使用的天然和合成樹膠包括阿拉伯膠，海藻酸鈉，愛爾蘭苔蘚的提取物，panwargum,ghattigum,isapolhusks的膠漿，羧甲基纖維素等。已有技術中已知的任何其它合適的粘合劑也可以加入，它們包括但不局限於聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，例如Ludipress,Kollidon(商品名)和HES。KollidonVA64(BASF)是一種較好的以聚乙烯基吡咯烷酮為基的粘合劑。Ludipress(BASF)是乳糖和PVP的一種商品成片混合物。BycoA(Croda)是一種分子量為2500-4000的降解明膠。HES(NPBI)是羥乙基澱粉。如下所述，在某些條件下，外加粘合劑是在劑型中達到適當的硬度所必須的。按本發明的第二個方面，製造無水海藻糖的方法包括在某一溫度下在足以使含水量降至約1-2％的條件下將海藻糖二水合物持續加熱一段時間的步驟。所得的無水海藻糖特別適於作成片賦形劑或用於其它製劑。儘管已有技術中已知的任何方法都可以用來製造結晶和非晶形的無水海藻糖，但本發明的方法是優選的。這個方法能再現地提供高質量的無水海藻糖粉末，簡單而經濟並且不需要使用溶劑。優選的方法是快速、簡單的，並且不需要已有技術中複雜、昂貴且耗時的方法。不需要使用溶劑。可以避免噴霧乾燥和冷凍乾燥及其可變的結果和高能消耗。製造ACT的方法包括在某一溫度下在足以除去水分子的條件下將得自任何來源的TD持續加熱一段時間的步驟。加熱宜在環境、大氣、加壓條件下進行。加熱較好約為50-105℃，更好約為60-90℃，最好約為70℃。一般來說，加熱持續時間較好約為4-96小時，更好約為12-72小時，最好約為24小時。一般來說，在70℃時加熱TD12-24小時，獲得ACT。現在已經證明本文所述的方法能製造ACT。如圖1所示以及在實施例1a中更完整地描述的，在70℃時加熱TD48小時所得產物的DSC分析顯示在約200℃時有一尖銳的吸熱峰，這表明結晶形無水海藻糖粉末的熔化。為了使ACT與結晶形TD進行比較，將顯示結晶TD的DSC分析的圖2與圖1相比較。圖2的DSC跡線也顯示出結晶形熔化所特有的尖銳的吸熱峰，但卻是在約96℃的低得多的溫度，即結晶TD的特定熔點。在加熱TD的過程中施加降低的壓力可以形成AAT。一般來說，較好的降低壓力約為1-30,000mTorr。降低壓力更好約為10-10,000mTorr。降低壓力最好約為750mTorr。一般來說，在降低壓力下將樣品加熱18-24小時。圖3顯示了在70℃和在1.5Torr下加熱結晶TD24小時獲得的AAT的DSC分析。這在實施例1b中有更詳細的說明。值得注意的是所得的跡線不具有結晶海藻糖特徵性的單個有區別的吸熱峰，但卻顯示出非晶形基質典型的玻璃化轉變。圖4-6顯示了經FTG，噴霧乾燥和冷凍乾燥含活性劑的海藻糖溶液所得AT的DSC跡線。所看到的玻璃化轉變溫度(Tg)與AT基質中殘留水的含量有關，含水量增加則測得的Tg較低。在實施例1c-1f中有更詳細的描述。無水海藻糖製劑可以這樣製得，先製備含活性劑的泡沫狀海藻糖玻璃，然後將該混合物製成粉末。海藻糖玻璃的製備方法披露於我們未審定的PCT/GB96/01367專利申請中，其內容在本發明說明書中參考引用。水可以在加熱前或後從水合的海藻糖中除去。在加熱前除去水分則獲得ACT，而在除去水分前或過程中加熱則獲得AAT。儘管不受理論限制，但這可能是由於在熔化TD前或後從結晶二水合物中除去水分。這樣，在製備AAT的較好方法中，使水合海藻糖處在真空下並加熱到80℃。宜在製劑中使用AAT和ACT的混合物。結晶材料具有良好的流動性能和優異的吸水性。按本發明的第三個方面，製造固體製劑的方法包括如下步驟a)以基本上乾燥的狀態混合各組分，所述組分包括其量足以充當由混合各組分製成的製劑中的有效稀釋劑的海藻糖，和其量使所配製的各劑型包含有效量活性劑的活性劑；b)加工步驟a)獲得的產物，製成基本上均勻的混合物；和c)由步驟b)的粉末製成製劑。兩種無水形式的海藻糖可以各種比率相混和，獲得具有各種性能的片劑或其它製劑。也可以加入TD以賦予所需的硬度、脆性和溶解時間等特性。無水海藻糖混合物可按本文所述的方法或按已有技術中已知的任何其它方法製得。可由已有技術中已知的任何方法將各組分，無水海藻糖、TD、活性劑、其它粘合劑和賦形劑(若有的話)進行合併、混合併配製成給藥系統。合適的方法包括，但不局限於研磨、流體床制粒、幹法制粒、溼法制粒、壓片、直接壓片、輥壓、共溼潤、制球、噴灑冷卻、噴霧塗覆和噴霧乾燥。成片方法在如Remington藥學科學和實踐(TheScienceandPracticeofPharmacy)，第19版，第Ⅱ卷(1995)，MackPublishingCo.,Pennsylvania中有詳細描述。膠囊是一種具有可以製成若干形狀的硬殼或軟殼的固體製劑。它們可以用作口服劑型，具有漂亮外表，易於吞服及其掩蔽令人不愉快味道的優點。硬殼膠囊具有殼和內含物。殼的含水量大約為12-16％，它通常是由明膠組成的。殼一般製成兩個半個。用製劑顆粒充填殼體(或半個)，然後將帽蓋固定到殼體上來密封膠囊。可以使用或不使用密封。在殼中可以使用染料和pacifiers。在需要特別好的粉末流動性以確保恆定均勻性時，膠囊填充物可以是少量的。用計量器(dosator)或填塞裝置將粉末/製劑大量地轉移到殼體上。若計量器程序作為粘結塞不會形成的話，所用的粉末並不必需是自由流動的。膠囊填充設備可以購得，如Zanasi等，(參見RidgewayK(編者)的《手工膠囊發展和技術》，London，藥物出版社(PharmaceuticalPress)1987)。或者，活性劑可與海藻糖混合，乾燥，然後加熱並施加真空，這就獲得了所需的結晶和AAT的混合物。加熱和施加真空的適當組合可以憑經驗加以確定，並且視活性劑的數量和種類以及非晶形與所需ACT的比率而定。僅加熱會導致純粹的ACT，而加熱並施加較高的真空會導致僅為AAT。通過改變所施加的真空的量，可以控制ACT的濃度。如通過DSC可以來確定各種物理形式的比率。在實踐中通過確定哪些加工條件能產生具有最需特性的釋放系統而憑經驗確定最佳混合物。在一個製造壓縮片劑的方法中，徹底地混合乾燥的各組分，對之進行處理獲得較均勻的混合物，然後壓成片劑。可以將混合物壓成棒條，對棒條進行磨削並篩選成14-16篩目的顆粒。可以將顆粒再壓成成品片劑。除了製造劑量形式或其它具有優異物理性能的製劑外，海藻糖，尤其是AAT能提高活性劑的穩定性。無水海藻糖進一步為活性劑提供免受環境溼度影響的保護。儘管TD也可以製成片劑，但它會降低對水分敏感並且吸水的活性劑的穩定性。然而，在片劑中包含無水海藻糖可以緩解這個問題。在不受理論約束的情況下，申請人確信由無水海藻糖提供的免受溼度影響的保護可能是由於其吸收水分子產生TD，並且這種來自活性劑的大氣水分子的螯合作用會減少活性劑與水分接觸。另外，海藻糖不還原，在氨基存在下不會發生Maillard反應，這樣它就適合與包含活潑氨基的活性劑一起使用。與已有技術的稀釋劑相比，在片劑或其它劑量形式中使用無水海藻糖作為稀釋劑可賦予改進的物理性能。例如，活性劑可能更穩定。在AAT的情況下，片劑可能較為耐溼，在片劑中可以加入揮發性鹽並在成片後完全被除去，製成與含水溶劑水分接觸時能快速溶解的多孔片劑。在下述實施例中，在保持活性劑的穩定性上無水海藻糖顯示出明顯好於TD的優越性。本發明進一步包括製造片劑和其它給藥系統的方法，其中揮發性鹽在配製過程中加入並在配製之後被完全除去，製成多孔片劑或其它劑量形式。這些快速溶解(RS)的劑量形式在與含水溶劑接觸時能快速溶解。儘管在本文中可以使用單一形式，但在所描述和要求保護的組合物中可以存在一種以上的活性劑和一種以上的賦形劑。對這些組分的種類和有效量的確定在本領域普通技術人員的技術範圍內。各種活性劑都可以在本發明的製劑形式中使用，其例子包括抗炎藥，鎮痛藥，抗關節炎藥，解痙藥，抗抑鬱藥，抗精神病藥，安定藥，抗焦慮藥，麻醉藥拮抗劑，抗帕金森氏病藥，膽鹼能激動劑，化學治療藥，免疫抑制劑，抗病毒劑，抗生素，食慾抑制劑，止吐劑，抗膽鹼能藥，抗組胺藥，抗偏頭痛劑，冠狀、大腦和末梢血管擴張藥，激素，避孕藥，抗血栓形成劑，利尿劑，抗高血壓劑和心血管藥。本發明將參考所附附圖進一步藉助沒有任何限制性含義的實施例來加以說明，附圖中圖1是描繪從結晶二水合物(TD)中除去水分獲得的結晶形無水海藻糖(ACT)的差示掃描量熱法(DSC)跡線的曲線圖。在各描繪DSC跡線的附圖中，以10.0℃/min的增加速度升高溫度。圖形顯示了具特徵性的結晶熔融吸熱。在圖1中，熔點是215℃。圖2是描繪TD的DSC跡線的曲線圖，所得的圖形是結晶TD的表徵，特徵性的熔融吸熱發生在較低的溫度下。在圖2中，熔點為101.5℃。圖3是描繪在真空下從結晶二水合物(TD)中除去水分獲得的非晶形無水海藻糖(AAT)的DSC跡線的曲線圖。在圖3中，玻璃化轉變溫度Tg為117℃。圖4是描繪從熔體經驟冷獲得的非晶形無水海藻糖(AAT)的DSC跡線的曲線圖。在圖4中，Tg為105℃。圖5是描繪經冷凍乾燥從溶液獲得的AT的DSC跡線的曲線圖。在圖5中，Tg為100℃。圖6是描繪經噴霧乾燥從溶液獲得的非晶形海藻糖(AT)AT的DSC跡線的曲線圖。在圖6中，Tg為69℃。圖7是描繪經真空乾燥從溶液獲得的真空AT製造泡沫狀海藻糖玻璃(FTG)獲得的AT的DSC跡線的曲線圖。在圖7中，Tg為84℃。圖8是描繪在泡沫狀海藻糖玻璃(FTG)FTG中包含活性肽的無水非晶形海藻糖(AT)的DSC跡線的曲線圖。在圖8中，Tg為42℃。圖9是描繪在環境溼度下儲存後含活性肽的FTG(樣品如圖8)的DSC跡線的曲線圖，描繪了由於暴露在大氣下的反玻璃化作用所形成的二水合物(TD)的熔化。在圖9中，熔點為100℃。為下述實施例起見，對顆粒大小並非嚴格控制，但所配製的粉末必須具有適用於製造劑型的流動特性。發現所獲得的流動特性能毫無困難地裝載片劑模。可以加入篩選步驟，以確保較均勻的顆粒大小。這在較大的批料中保證各組分徹底地混合是重要的，而這對本領域普通技術人員來說設計出合適的篩選步驟也是眾所周知的。在本文所列舉的實施例中，硬脂酸鎂常規用作潤滑劑，並且是較好的潤滑劑。任何其它合適的潤滑劑也可以使用，它包括但不局限於滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸，氫化的植物油，Lutrol(商品名)，和聚乙二醇(PEG)。加入崩解劑以便於在給藥前或後片劑的破裂或崩解。著色劑使劑型具有更美觀的外表，並可作鑑別之用。通常加入調味劑為可咀嚼或可溶解的片劑提供甜味。本發明包括由海藻糖形成的含或不含任何賦形劑或賦形劑的組合的片劑或其它製劑。實施例1製備AAT和ACT的方法1a．製備ACT將結晶TD放在標準實驗室烘箱內的開放式盤中於55℃、70℃和80℃的溫度下保溫24-72小時。用KarlFischer分析法測定樣品的水含量，對經選擇的樣品同樣進行DSC分析。驚人的是，所有樣品的水含量都在0.1-2％的範圍內，甚至是那些僅在55℃時加熱的樣品。圖1顯示了在70℃時加熱48小時的樣品的DSC跡線。樣品的水含量為0.33％。樣品顯示出在約210-216℃時結晶熔化，這是ACT熔化溫度的特徵。該吸熱與如圖2所示結晶二水合物DSC分析中所看到的TD特徵的96-101℃較低溫度的熔化吸熱相區別。1b．製備AAT將結晶TD放在1.5Torr低壓的Heraus真空烘箱或30mTorr低壓的FTS冷凍乾燥器內的開放式盤中保溫16-24小時，擱板的溫度設置為60℃。再用KarlFischer分析法測定樣品的水含量，對經選擇的樣品同樣進行DSC分析。樣品的水含量基本上低於實施例1a樣品的水含量，該含量在0.1-1.5％的範圍內。圖3顯示了在1.5Torr的真空烘箱內60℃加熱24小時的樣品的DSC跡線。該樣品的水含量低於0.1％。驚人的是，樣品不再顯示約215℃的結晶熔化，取而代之的是顯示表明AAT形成的非晶形海藻糖特徵的116-117℃的玻璃化轉變。1c．從熔體經驟冷製備AAT在96-100℃時加熱結晶TD達最低的水含量，獲得各向同性的熔體，將該熔體轉移到185℃的烘箱內幾分鐘，之後冷卻熔體，製得透明的海藻糖玻璃。然後在Waring混合機中研磨該玻璃，獲得細小的粉末。再用KarlFischer分析法測定樣品的水含量，對經選擇的樣品同樣進行DSC分析。樣品的水含量基本上在0.1-2％的範圍內。圖4顯示了具有再次證明AAT形成的非晶形海藻糖特徵的100-102℃玻璃化轉變的典型樣品的DSC跡線。1d．經冷凍乾燥製備含活性劑的AAT將含20％(w/v)海藻糖溶液的樣品以5℃/hr的速度冷凍到-40℃，在擱板溫度為-35℃時的30mTorr真空下乾燥40小時，隨後在升高的25℃擱板溫度下在FTS冷凍乾燥器中進一步乾燥2小時。獲得冷凍乾燥的典型的乾粉末。樣品顯示的水含量一般在0.1-2％的範圍內。圖5顯示了水含量為0.79％的典型樣品的DSC跡線，顯示出再次證明AAT形成的非晶形海藻糖特徵的100-101℃的玻璃化轉變。1e．經噴霧乾燥製備含活性劑的AAT將含20％(w/v)海藻糖溶液的樣品放在實驗室規模的Buchi噴霧乾燥器中，在入口溫度為150-180℃的範圍內，在流量為泵容量的10％的條件下進行噴霧乾燥。樣品的水含量一般高於實施例1a-d中的水含量，其值為0.5-5％的範圍內。圖6顯示了水含量為4.5％的典型樣品的DSC跡線，顯示了非晶形海藻糖特徵的65-70℃的玻璃化轉變。這樣，此方法製得了適合與無水海藻糖和TD一起加入片劑中的AAT。lf製備FTG形式的含活性劑的AAT將含66mg/ml抗微生物肽的43.4mg/ml海藻糖溶液每份300μm放在FTS乾燥器中的10ml聚丙烯管(10mm直徑)中乾燥。於25℃下將樣品裝到已被預熱到35℃的乾燥器的擱板上。在10分鐘內將箱中的真空壓力逐漸降至20Torr。再保持這個壓力30分鐘，然後進一步將壓力降至30mTorr。17小時之後，將擱板溫度升至50℃。保持此擱板溫度3小時，之後終止循環。所得的FTG具有與冷凍乾燥材料相類似的開放式塞狀的結構。水含量一般為1.1-2％(w/w)。圖7顯示了水含量為1.59％的典型樣品的DSC跡線，顯示了非晶形海藻糖特徵的83-84℃的玻璃化轉變。實施例2在片劑的製備中使用AAT和ACT下述實施例使用非晶形和結晶形的無水海藻糖，作實驗室規模製備片劑之用。按下述方法製備無水海藻糖，在製得ACT的大氣壓力下或在真空加熱下，於60℃加熱結晶TD，分別製得如實施例1a和lb所述的AAT。在使無水海藻糖成片過程中所用的混合物包含單一形式的無水海藻糖或其混合物，任選地也可以包含多種商業上使用的粘合劑如KollidonVA64,Ludipress,BycoA和HES，以及潤滑劑如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和Lutrol。經下述方法再次製備快速溶解的片劑在壓片混合物中加入揮發性鹽，隨後在真空下除去鹽，獲得多孔片劑，它與含有相同混合物但不加入揮發性鹽的片劑相比溶解速度提高。稱出0.5g粉末，送入0.5英寸的Manesty型模中。錘打上衝頭(單次光定位衝擊，然後較強的單次衝擊)形成片劑。片劑是凸狀橢圓形，其厚度至少為3mm。從模中釋出後，將片劑儲存在密封的玻璃瓶中。在由含碳酸氫銨的混合物製成的片劑中，在1.5Torr的真空下60℃加熱6小時除去揮發性鹽，獲得快速溶解的多孔片劑，在分析前將該片劑再次儲存在密封的玻璃瓶中。在緩和的攪拌下在28℃的蒸餾水中作片劑的崩解和溶解試驗。對使各種無水海藻糖混合物成片以及崩解和溶解所得的結果分別列於表l和2中。在表1中，*代表無水海藻糖，K代表Kollidon，B代表BycoA。表2顯示了增加孔隙度對經選擇片劑的崩解/溶解速度的影響。使用自動ManestyF3壓片機從這些配方來製造片劑獲得了相似的結果。表表2表2所列的結果表明除去揮發性鹽能製得使所得片劑的崩解和溶解速度都有顯著提高的多孔片劑。用真空處理前後片劑重量之差來評價揮發性鹽的完全去除。AT壓片比FTG好，揮發性鹽的加入量至少可達50重量％。在揮發性鹽被除去之後就能獲得高度多孔的基質。AT只保留良好的粘合劑，儘管可以看到加入碳酸氫銨尤其是一旦揮發性鹽被除去後的混合物的n片片劑的固有強度有一些損失。在不含某些種類粘合劑的情況下，這些多孔片劑是非常脆的，因此在高比例揮發和包含少量粘合劑之間的平衡是重要的。與僅用海藻糖製成的片劑相比，這些多孔片劑能快速地溶解；完全溶解所需的時間一般從10-15分鐘降至少於1分鐘。實施例3使用AAT製備含活性劑的片劑與使用結晶TD相比穩定性提高使用Braun咖啡研磨機將含AAT和合成血管活性肽的預配製粉末與粘合劑和潤滑劑如KollidonVA64(FASF)，檸檬酸，Aerosil200(Degussa)，硬脂酸鎂(BDH)，十二烷基硫酸鈉(BDH)，聚乙二醇8000(BDH)，一硬脂酸甘油酯(AkzoNobel)和LutrolF68(BASF)混和幾秒鐘，之後通過30篩目(500微米)的篩網篩選。在ManestyF3單固定臺，直接壓片機上進行壓片。將速度設置為每分鐘約60-70片片劑，壓力大約為1-1.5噸。將混合物的流動控制在使所得的片劑具有所需的重量分布。記錄片劑的整體外觀。在Schleuniger-4M硬度試驗機上測量硬度。將許多片劑放在一起劇烈地振動，用肉眼觀察碎裂來評價片劑的脆性。在37℃時用在鋁製籃子中懸浮於1升攪拌的(500rpm速度)去離子蒸餾水中的5片片劑來測試溶解作用。所記錄的溶解時間是當所有的可溶性賦形劑從視野中消失時的時間。用在幾個相對溼度下保溫24小時後的重量變化來測試片劑的吸溼性。用HPLC分析來測試血管活性肽的穩定性。表3-5例舉了壓片並按上述方法測試的經選擇的配方。表3表明在用AAT作為壓片賦形劑壓片的FTG中加入活性劑的組成。表4表明通過將活性劑與AAT簡單混合製成壓片混合物的方法將活性劑直接加入AAT片劑中。表5表明AAT轉變成二水合物對混合物壓片的影響。表3表3所列的結果表明製成了優異的片劑。製得了粘合性良好並且剩餘粉塵很少的片劑。模的計量具有非常好的再現性，因此達到了恆定的重量。表4表4所列的結果表明製成了優異的片劑。計量也是一致的。用Kollidon觀察到良好的粘合性。表5表5所列的結果表明，當使用上述混合物時製成了優異的片劑，並且製成了有高光澤度的片劑。然而，將混合物暴露在環境溼度下48小時後，所製得的片劑明顯分層。正如圖9所示DSC分析表明的，將混合物暴露在環境溼度下會使AAT轉變成結晶二水合物。用AAT無例外地都製成了優異的片劑。發現潤滑劑混合物在配製中最為有效，而粘合劑通常使片劑具有較高的光澤度。溶解時間全都在規定的5分鐘內。表6表明使用表3-5混合物製成的片劑的物理硬度和溶解時間的度量。表6表7表明將AAT片劑暴露在特定的相對溼度下24小時和96小時後的吸溼性數據。由無水海藻糖對水的選擇性吸收會導致用壓片賦形劑來分隔水，這樣就能在不同的相對溼度(RH)下保護活性劑。表7重量％變化是基於10片片劑的初始重量測量的。結果表明片劑的吸溼量大約為8-9重量％，這是由於AAT的反玻璃化作用形成了結晶二水合物片劑。表8表明將海藻糖片劑暴露在45％R.H下96小時的溶解情況。表9表明與用結晶TD作為壓片賦形劑相比，在片劑中使用AT使活性劑的穩定性提高。儘管結晶TD顯示出較快的崩解和溶解速度(表8)，但在儲存中所看到的活性損失(表9)表明，活性劑的穩定性可能被損害了。表8表9總之，使用市售一步壓片機能成功地將AT(在各種混合物中)壓片。所製得的片劑的硬度為1-2.3KP，脆性＜l％，並且沒有看到頂裂或分層。片劑全都在3分鐘內溶解。與使用結晶二水合物製成的片劑相比，使用無水海藻糖作為壓片賦形劑製成的含活性劑的片劑顯示出活性劑的穩定性提高。這對不穩定活性劑的壓片來說特別重要。實施例4將實施例1(ab)製備的AAT、ACT和TCD樣品裝到環境受控的氣體流動微平衡(動態蒸汽吸收(DVS)，表面測量系統，UK)的石英鍋中，使樣品在0％的相對溼度(RH)下平衡。為了進行吸著分析，然後將RH以10％RH的等級提高，使樣品在各RH下平衡。為了進行解吸分析，將RH以10％RH的等級下降，使樣品在各RH下平衡。在25℃時AAT的吸著/解吸曲線圖示於圖10中。在所檢測的吸著或解吸過程中，樣品無重結晶的跡象。ACT和TCD所得的曲線明顯不同，前者只在低於20％RH時顯示出最少的吸收，而後者只在低於50％RH時顯示出最少的吸收。權利要求1．一種製備固體製劑的方法，它包括如下步驟a)混合各組分，所述組分包括其量足以充當所配製劑中的有效稀釋劑的海藻糖，其量使所配的各劑型包含有效量活性劑的活性劑和其量足以懸浮或溶解海藻糖和活性劑的溶劑；b)加工步驟a)的產物，製成包含各組分的基本均勻混合物的粉末、丸、顆粒或微粒；和c)由粉末、顆粒或微粒製成製劑，其中在步驟b)中的加工過程不是S-1法。2．如權利要求1所述的方法，其中製劑選自片劑、膠囊劑、微膠囊劑、錠劑、顆粒劑、基質片和微球。3．如權利要求1所述的方法，其中步驟a)的各組分還包含至少一種賦形劑。4．如上述任一項權利要求所述的方法，它還包括如下步驟b1)將賦形劑加入粉末、丸、顆粒或微粒中；和b2)將它們混合製成基本上均勻的混合物。5．如權利要求1至3中任一項權利要求所述的方法，其中賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑和調味劑。6．如權利要求5所述的方法，其中稀釋劑選自海藻糖、磷酸二鈣、二水合物、鈣、三鈣、磷酸鹽、硫酸鹽、乳糖、噴霧乾燥的乳糖、預凝膠的澱粉、微晶纖維素、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、幹澱粉或粉末糖。7．如權利要求5或6所述的方法，其中粘合劑選自澱粉、明膠、糖、天然和合成樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮或羥乙基澱粉。8．如權利要求5至7中任一項權利要求所述的方法，其中潤滑劑選自滑石、硬脂酸鈣、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、氫化的植物油、聚乙二醇或硬脂酸鎂。9．如上述任一項權利要求所述的方法，其中步驟b)的加工過程製成了海藻糖二水合物、非晶形海藻糖、無水非晶形海藻糖、無水結晶海藻糖或它們混合物形式的粉末狀海藻糖。10．一種製備固體製劑的方法，它包括如下步驟a)以基本上乾燥的狀態混合各組分，所述組分包括其量足以充當由混合各組分製成的製劑中的有效稀釋劑的海藻糖，和其量使所制各片劑包含有效量活性劑的活性劑；b)加工步驟a)獲得的產物，製成基本上均勻的混合物；和c)由步驟b)的粉末製成製劑。11．如權利要求10所述的方法，其中步驟a)的各組分還包含至少一種賦形劑。12．如權利要求11所述的方法，其中賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑或調味劑。13．如權利要求13所述的方法，其中稀釋劑選自海藻糖、磷酸二鈣、二水合物、鈣、三鈣、磷酸鹽、硫酸鹽、乳糖、噴霧乾燥的乳糖、預凝膠的澱粉、微晶纖維素、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、幹澱粉或粉末糖和它們的混合物。14．如權利要求12或13所述的方法，其中粘合劑選自澱粉、明膠、糖、天然和合成樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮或羥乙基澱粉和它們的混合物。15．如權利要求12至14中任一項權利要求所述的方法，其中潤滑劑選自滑石、硬脂酸鈣、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、氫化的植物油、聚乙二醇或硬脂酸鎂和它們的混合物。16．如權利要求10至15中任一項權利要求所述的方法，其中海藻糖選自海藻糖二水合物，非晶形海藻糖，無水非晶形海藻糖，無水結晶海藻糖或它們的混合物。17．如上述任一項權利要求所述的方法，其中活性劑選自解熱抗炎藥，鎮痛藥，抗關節炎藥，解痙藥，抗抑鬱藥，抗精神病藥，安定藥，抗焦慮藥，麻醉藥拮抗劑，抗帕金森氏病藥，膽鹼能激動劑，化學治療藥，免疫抑制劑，抗病毒劑，抗生素，殺寄生蟲藥，食慾抑制劑，止吐劑，抗膽鹼藥，抗組胺藥，抗偏頭痛劑，冠狀血管擴張劑，腦血管擴張劑，末梢血管擴張劑，激素，避孕藥，抗血栓形成劑，利尿劑，抗高血壓藥，心血管藥，阿片樣物質或維生素。18．一種製造無水海藻糖的方法，它包括在某一溫度下在足以使含水量降至約1-2％的條件下加熱海藻糖二水合物持續一段時間的步驟。19．如權利要求18所述的方法，其中在產生無水結晶海藻糖的條件下加熱海藻糖二水合物。20．如權利要求18或19所述的方法，其中在低壓下，在足以產生非晶形無水海藻糖的條件下進行加熱。21．如權利要求20所述的方法，其中低壓為1-30,000mTorr。22．如權利要求18、20或21所述的方法，其中加熱溫度為50-105℃。23．如權利要求22所述的方法，其中加熱溫度為60-90℃。24．如權利要求23所述的方法，其中加熱溫度為70℃。25．如權利要求18或20至24所述的方法，其中持續時間為4-36小時。26．如權利要求25所述的方法，其中持續時間為12-72小時。27．如權利要求26所述的方法，其中持續時間為48小時。全文摘要一種製備固體劑型的方法,它包括如下步驟:a)混合各組分,所述組分包括其量足以充當所製片劑中的有效稀釋劑的海藻糖,其量使所制各劑型包含有效量活性劑的活性劑和其量足以懸浮或溶解海藻糖和活性劑的水性溶劑;b)加工步驟a)的產物,製成包含各組分的基本均勻混合物的粉末、顆粒或微粒;和c)由粉末、顆粒或微粒製成劑型,其中在步驟b)中的加工過程不是S－1法。文檔編號A61K47/26GK1213299SQ97193030公開日1999年4月7日申請日期1997年2月10日優先權日1996年2月9日發明者B·J·羅澤爾,J·布萊爾,C·科拉考,R·H·M·哈特利申請人:劍橋誇準脫控股有限公司