羅氟司特的製備方法
2023-05-30 19:24:16
專利名稱：羅氟司特的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種羅氟司特的新的特製備方法。
背景技術：
羅氟司特(Roflumi last),化學名3_ (環丙基甲氧基)-N- (3，5_ 二氯批啶-4-基)-4- (二氟甲氧基)苯甲醯胺，其CAS號為162401-32-3，結構式如下
權利要求
1.羅氣司特-3-(環丙基甲氧基)-N- (3，5_ 二氣卩比唳_4_基)_4_ (二氣甲氧基)苯甲醯胺的製備方法，其特徵在於它包括如下操作步驟 (一)取3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和4-氨基-3，5- 二氯吡啶，以N，N』 - 二環己基碳二亞胺為催化劑，進行醯胺反應；其中，4-氨基-3，5- 二氯吡啶與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩爾用量比大於或等於1，N，N』 - 二環己基碳二亞胺與4-氨基_3，5- 二氯吡啶的摩爾用量比大於或等於I ;醯胺反應所用溶劑為非質子極性溶劑； (二)反應完成後，加入N，N』- 二環己基脲的不良溶劑，純化，即得羅氟司特精製品。
2.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於所述非質子極性溶劑為N，N-二甲基甲醯胺或/和二氯甲烷；所述N，N』 - 二環己基脲的不良溶劑為水或/和二氯甲烷。
3.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於3_環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸與4-氨基-3，5-二氯吡啶以及N，N』 - 二環己基碳二亞胺的摩爾比為(O. 5^1) 1 (I 3)。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於3_環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸與4-氨基-3，5- 二氯吡啶以及N，N』 - 二環己基碳二亞胺的摩爾比為(O. 5^0. 8):1:(I 2)。
5.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於步驟(一)的具體操作如下 (1)取4-氨基-3，5-二氯吡啶加入非質子極性溶劑溶解，加入催化劑N，N』 - 二環己基碳二亞胺，溫度控制在-5飛(TC攪拌反應； (2)取3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸溶於非質子極性溶劑中，溶液滴加至步驟(I)的反應液中，室溫攪拌，進行縮合反應。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於步驟(I)中，在室溫下攪拌反應。
7.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於步驟(一)中，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸與其非質子極性溶劑的用量比為I :(1. 5^20)w/v ;4-氨基-3，5-二氯吡啶與其非質子極性溶劑的用量比為I :(1.5 20)W/v。
8.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於步驟(一)中，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸與其非質子極性溶劑的用量比為I :(3 7)w/V;4-氨基-3，5-二氯吡啶與其非質子極性溶劑的用量比為I :(3 7)W/v。
9.根據權利要求I或5所述的製備方法，其特徵在於步驟(一)中，所述非質子溶劑為N, N- 二甲基甲醯胺；步驟(二)的具體操作步驟如下 A、用稀鹽酸調節pH至疒3，濾除固體，減壓濃縮後，加入二氯甲烷，待固體析出完全，過濾，濾液減壓除去二氯甲烷後，以水-乙酸乙酯系統萃取，合併乙酸乙酯層； B、取乙酸乙酯層，洗至中性，乙酸乙酯層乾燥除水，濃縮至幹，再加異丙醇攪拌，過濾，所得濾渣即為羅氟司特粗品； C、將羅氟司特粗品重結晶，即得羅氟司特精製品。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於步驟A、B所述稀鹽酸的濃度為l-6mol/L ;步驟C中，所述重結晶的操作如下將羅氟司特粗品溶於丙酮，加入異丙醇，降溫析晶，取結晶，乾燥，即得羅氟司特精製品。
11.根據權利要求10所述的製備方法，其特徵在於步驟C中，羅氟司特粗品在5(T70°C下溶於丙酮中，加入丙酮體積O. 5-5倍量的異丙醇，降溫至0'15°C析晶。
12.根據權利要求11所述的製備方法，其特徵在於異丙醇的用量為丙酮體積的I倍。
13.根據權利要求I或5所述的製備方法，其特徵在於步驟(一)中，所述非質子溶劑為二氯甲烷；步驟(二)的具體操作步驟如下 1)過濾，濾液用稀鹽酸調節PH至2 3，濾除固體，取水層，減壓濃縮後，以水-乙酸乙酯系統萃取，合併乙酸乙酯層； 2)取乙酸乙酯層，洗至中性，乙酸乙酯層乾燥除水，濃縮至幹，再加異丙醇攪拌，過濾，所得濾渣即為羅氟司特粗品； 3)將羅氟司特粗品重結晶，即得羅氟司特精製品。
14.根據權利要求I或5所述的製備方法，其特徵在於步驟(1)、(2)中，所述非質子溶劑為N，N- 二甲基甲醯胺或二氯甲烷，且步驟(I)、(2)所用溶劑不相同； 步驟(二)的具體操作步驟如下 a、用稀鹽酸調節pH至疒3，濾除固體，減壓濃縮後，待固體析出完全，過濾，濾液濃縮後，加入水和乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層； b、取乙酸乙酯層，洗至中性，乙酸乙酯層乾燥除水，濃縮至幹，再加異丙醇攪拌，過濾，所得濾渣即為羅氟司特粗品； C、將羅氟司特粗品重結晶，即得羅氟司特精製品。
全文摘要
本發明提供了羅氟司特的製備方法，它包括如下操作步驟(一)取3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶，以N,N』-二環己基碳二亞胺為催化劑，進行醯胺反應；其中，4-氨基-3,5-二氯吡啶與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩爾用量比大於等於1，N,N』-二環己基碳二亞胺與4-氨基-3,5-二氯吡啶的摩爾用量比大於等於1；醯胺反應所用溶劑為非質子極性溶劑；(二)反應完成後，加入N,N』-二環己基脲的不良溶劑進行純化，即得羅氟司特精製品。本發明以DCC作為催化劑，保證了良好的產品收率和純度，無需對中間體進行醯氯化反應即可直接進行醯胺化縮合反應，簡化了反應步驟，同時也避免了醯氯化溶劑二氯亞碸對設備的腐蝕性，更適於工業化大生產。
文檔編號C07D213/75GK102942521SQ20121049094
公開日2013年2月27日 申請日期2012年11月27日 優先權日2012年11月27日
發明者王朝陽, 馬靜君, 郭培良, 黃耀宗, 王利春, 沈芃, 梁隆, 程志鵬 申請人:四川科倫藥物研究有限公司