一種反應中間體β-欖香烯醇的合成方法

2023-05-31 01:17:01 3

專利名稱：一種反應中間體β-欖香烯醇的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種反應中間體的合成方法，尤其涉及反應中間體p-欖香烯醇的合成方法。
背景技術：
p-欖香烯(j3-Elemene)是近年來我國首先從姜科植物溫鬱金(溫莪
術)的根莖中提取的抗癌有效成分，其分子式為C,sH24,結構式如下
賈衛民參經對p-欖香烯的構效關係進行過系統研究，結果表明， p-欖香烯的抗癌活性和三個孤立雙鍵及整個骨架結構密切相關，其衍 生物的抗癌活性隨水溶性增大而增強。賈衛民在其論文中通過氯代p-欖香烯合成了雙取代的酯、醇、醚和疊氮衍生物(賈衛民，抗癌新藥 e-欖香烯及其衍生物的合成、結構和構效研究，中國科學院大連化
學物理研究所博士論文，1991)。
董金華等報導了一系列卩-欖香烯抗癌化合物(董金華，p-欖香烯 系列抗癌化合物的研究,中國科學院大連化學物理研究所博士論
文，I99S)。專利文獻CN1462745公開了 (3-欖香烯嘧啶類衍生物；專 利文獻CN1462746公開了 P-欖香烯五元氮雜環衍生物及其合成方法; 專利女獻CN1153168公幵了欖香烯羥基類衍生物及其在製備抗癌藥 物中的應用。宮國梁合成了哌啶基和嗎啉基P—欖香烯衍生物，進行 了系列衍生物的合成探索(宮國梁，欖香烯類化合物的化學和新藥學 研究，中國科學院大連化學物理研究所碩士研究生畢業論文，1998
年)。對於芳雜環取代e—欖香烯單一異構體的合成，褚長虎做了有
益的探索，得到了單一異構體化合物，產率較高，純度亦很好(褚長
虎，梁鑫淼，肖紅斌等，e-欖香烯咪啶類衍生物的合成方法，CN:
1462745A:褚長虎，梁鑫淼，肖紅斌等，P-欖香烯五元氮雜環衍生 物及其合成方法，CN: 1181063C)。萬伯順、肖遠勝等利用組合化學
的方法合成了--系列衍生物，其中的一個重要的中間體是e —欖香烯
哌嗪衍生物(肖遠勝，擬除蟲菊酯及P-欖香烯衍生物的平行合成及 活性評價，中國科學院大連化學物理研究所博士論文，2004;萬伯順， 肖遠勝，吳凡，梁鑫淼， 一種用於合成含氮雜環(3-欖香烯衍生物的中 間體化合物及其製備方法，中國專利2006， CN1936993;萬伯順， 肖遠勝，吳凡，梁鑫淼， 一種含氮雜環卩-欖香烯哌嗪烷基類衍生物制 備及其應用，中國專利2006， CN1736991:萬伯順，肖遠勝，吳凡， 梁鑫淼， 一種含氮雜環(3-欖香烯哌嗪醯胺類衍生物製備及其應用，中 國專利2006， CN1736994)。
胡皆漢從p-欖香烯氯代物出發，經過兩步反應得到了 P-欖香烯
醇(胡皆漢，程寶國，董金華，等。e-欖香烯羥基類衍生物及其作
為抗癌藥物，CN: 1052716C)。本發明從P-欖香烯氯代物出發一步 製備了P-欖香烯醇，且反應產率高，條件溫和。

發明內容
本發明的目的是提供式I所示的反應中間體p-欖香烯醇衍生物 的合成方法；其中，R,，R2-OH，但R,，R2不能同時為H。
本發明的目的是由下述技術方案來實現:將P-欖香烯氯代物與糖 溶於醇中，加入鹼和水，進行反應。
本發明的合成方法中，所述的p-欖香烯氯代物為式n所示的化合formula see original document page 7
其中，X,、 X2為H或C1，但不同時為H，即至少有一個為C1。
本發明的合成方法中，所述的醇較佳的為OH(CH2)。CH3、叔丁
醇t-BuOH或芳甲基醇ArCH2OH，其中n較佳的為0 15的整數，
更佳的為0 10的整數。
本發明的合成方法中，所述的糖較佳的為單糖、二糖、寡糖或多
聚糖。所述的單糖較佳的為脫氧糖、糖醇、氨基糖或糖胺等。所述的 二糖較佳的為麥芽糖、殼二糖或木二糖等。所述的多聚糖可為環糊精
本發明的合成方法中，所迷的p-欖番烯氯代物與糖的摩爾比較佳 的為1: 0.1 30。
本發明的合成方法中，所述的P-欖香烯氯代物與醇的摩爾比較佳 的為1: 1 30。
本發明的合成方法中，所述的鹼可為各種無機鹼和/或有機鹼。
所述的無機鹼可為K2C03、 Na2C03、 KOH和/或NaOH;所述的 有機鹼可為1,8-二氮二環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)和/或1，5-二氮二環 [4.3.0]-5-辛烯(DBN)。
本發明的合成方法中，所述的p-欖香烯氯代物與所述的鹼的摩爾 比較佳的為l: 1 10。
在本發明的合成方法中，在反應開始之前，可以在反應混合物中 還加入KI,進一步促進反應進行。
在本發明的合成方法中,所述的p-欖香烯氯代物與水的摩爾比為 1: 0.1 20。
本發明的合成方法較佳的在10 100"C下進行，反應時間較佳的 為1 80小時。
本發明所述的反應中間體可按下述方法提純將合成方法製得的 反應產物混合物冷卻至室溫後，加入飽和食鹽水，然後用二氯甲烷萃 取，乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑，得淡黃色產品，經矽膠柱層析後， 用石油醚和二氯甲垸梯度洗脫後即可得到純化的p-欖香烯醇衍生物。
本發明的又一 目的是提供本發明的P-欖香烯醇衍生物在製備其 它卩-欖香烯衍生物中的用途。
本發明的積極進步效果在於本發明方法通過將(3-欖香烯分子中 引入羥基，可一步製備成p-欖香烯醇，為P-欖香烯其它衍生物的合 成提供了一種重要的中間體。且本發明合成方法簡單，條件溫和，適 合工業化生產。
具體實施例方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，並不因此將本發明限 制在所述的實施例範圍之中。 實施例l ^欖香烯醇的製備方法
將反應式1中的p-欖香烯氯代物a與氨基葡萄糖(2—脫氧一2 一氨基一D—葡萄糖)溶於乙醇中，並加入水、KOH和KI。 p-欖香 烯氯代物a與乙醇的摩爾比為1: 10，與氨基葡萄糖的摩爾比為1: 2， 與KOH的摩爾比為1: 5,與水的摩爾比為1: 10。 KI加入量為氯代 欖香烯的lwt^。反應物混合均勻後在80r:下反應70小時。反應完 畢後蒸除溶劑，加入飽和食鹽水和CH2C12，萃取乾燥，蒸除溶劑得 褐色粗產物。用二氯甲烷洗脫，得到產物。
核磁表徵結果如下
'H-NMR (CDC13, TMS， 500 MHz), 8(ppm): 1.01 (s, 3 H)， 1.42-1.75 (m， 6 H)， 1.71 (s， 3 H), 2.01-2.07 (m, 2 H)， 4.14 (s， 2 H), 4.59 (s， 1 H), 4.83 (s, 1 H)， 4.89 (s, 1 H), 4.92 (d， J = 6.81， 1 H)， 4.95 (s, 1 H)， 5.05 (s， 1 H), 5.82 (dd， J = 17,22，1.22， 1 H).
13C-NMR(CDC13，TMS, 125MHz)，S(ppm): 16.63, 24.79, 27.29， 29.70，
33.37,39.74, 41.47, 52.81， 65.15， 107.99, 109.97， 112.21, 147.51， 150.13, 153. 75.
實施例2 P-槐香烯醇的製備方法
將反應式1中的P-欖香烯氯代物a與D—脫氧葡萄糖溶於叔丁醇 中，加入水、K2C03和KI。卩-欖香烯氯代物a與叔丁醇的摩爾比為1: 15,與D—脫氧葡萄糖的摩爾比為1: 15，與K2C03的摩爾比為1: 15，與水的摩爾比為1: 20。 KI加入量為氯代欖香烯的30%wt。反 應物混合均勻後在80'C下反應50小時。 實施例3 P^櫳香烯醇的製備方法
將反應式1中的P-欖香烯氯代物a與D—葡萄糖醇溶於苯甲醇 中，加入水、1，8-二氮二環[5.4.0-7-十一烯和KI。 P-欖香烯氯代物a 與苯甲醇的摩爾比為1: 20，與D—葡萄糖醇的摩爾比為1: 20，與 1，8-二氮二環[5.4.0]-7-十一烯的摩爾比為1: 8，與水的摩爾比為1: 5。
Ki加入量為氯代欖香烯的i5wt%。反應物混合均勻後在ior下反應
80小時。
實施例4 P-槐香烯醇的製備方法
將反應式1中的p-欖香烯氯代物a與麥芽糖溶於乙醇中，加入水 和1，5-二氮二環[4.3.0]-5-辛烯。P-欖香烯氯代物a與乙醇的摩爾比為1: 25，與麥芽糖的摩爾比為l: 25，與1,5-二氮二環[4.3.0]-5-辛烯的 摩爾比為l: 5，與水的摩爾比為l: 1。反應物混合均勻後在70'C下 反應70小時。
實施例5 P-槐香烯醇的製備方法
將反應式l中的p-欖香烯氯代物a與6—脫氧一6—氨基一D—葡 萄糖溶於乙醇中，加入水和KOH。 P-欖香烯氯代物a與甲醇的摩爾 比為l: 25，與6—脫氧一6—氨基一D—葡萄糖的摩爾比為1: 25， 與KOH的摩爾比為l: 5，與水的摩爾比為l: 0.1。反應物混合均勻 後在100'C下反應IO小時。 實施例6 p-槐香煒醇的製備方法
將反應式1中的p-欖香烯氯代物a與木二糖溶於乙醇中，加入水、 1，5-二氮二環[4.3.0]-5-辛烯和NaOH。 P-欖香烯氯代物a與乙醇的摩爾 比為1: 25，與木二糖的摩爾比為1: 25，與1，5-二氮二環[4.3.0]-5-辛烯和NaOH的摩爾比為1: 5，與水的摩爾比為l: 5。反應物混合 均勻後在100"C下反應1小時。 實施例7 P-槐香烯醇的製備方法
將反應式1中的p-欖香烯氯代物a與殼二糖溶於正十一醇中，加 入水、1，5-二氮二環[4.3.0]-5-辛烯和1，8-二氮二環[5.4.0]-7-i烯。p-欖香烯氯代物a與正十一醇的摩爾比為1: 25,與殼二糖的摩爾比為 1: 0.1,與1,5-二氮二環[4.3.0]-5-辛烯和1，8-二氮二環[5.4.0]-7-H烯 的摩爾比為l: 5,與水的摩爾比為l: 5。反應物混合均勻後在70°C 下反應70小時。
實施例8 p-欖香烯醇的製備方法
將反應式1中的P-欖香烯氯代物a與甘露三糖溶於乙醇中，加入 水和NaOH。 P-欖香烯氯代物a與乙醇的摩爾比為1: 30,與甘露三 糖的摩爾比為1: 30，與NaOH的摩爾比為h 2，與水的摩爾比為1: 1。反應物混合均勻後在85'C下反應30小時。 實施例9 p"槐香烯醇的製備方法
將式II所示的p^欖香烯氯代物(其中，X,為Cl ， X2為H)與 環糊精溶於正十六醇中，加入水、1，5-二氮二環[4.3.0]-5-辛烯、K2C03 和Na2C03。 p-欖香烯氯代物與正十六醇的摩爾比為1: 1，與環糊精 的摩爾比為1: 1,與1,5-二氮二環[4.3.0]-5-辛烯、K2C03和Na2C03 的摩爾比為l: 1，與水的摩爾比為l: 5。反應物混合均勻後在901C 下反應20小時。
應用實施例i e -椎香烯醇用於製備e -植香烯醸.
具體步驟將反應式2中|^欖香烯醇b溶於乙腈中，p-欖香烯醇 與乙腈摩爾比為1:20。再加入鹼性催化劑NaOH, |3-欖香烯醇與NaOH
反應式2 的摩爾比為1: 5，最後加入苄基氯，(3-欖香烯醇與苄基氯的比例為1: 2。反應物在回流狀態下反應3小時得產物P-欖香烯單取代節基醚, 核磁表徵結果如下-
'H-NMR (CDC13， TMS， 500 MHz)， S(ppm): 0.93 (s， 3H)， 1.36-1.43 (m， 3 H)，
1.49-1.56 (m， 3 H)， 1.63 (s, 3 H)， 1.94 (dd, J = 11.82， 4.07， 1 H), 1.99-2.06 (m， 1 H)' 3.95 (s， 2 H), 4.42 (s 2H), 4.51 (s， 1H)， 4.75 (s， 1H), 4.81 (s 1H)， 4.84 (d, J = 6.95， 1H)， 4.92 (s， 1H), 5.01 (s, 1H), 5.75 (dd， J = 17.17, 11.16)， 7.25-7.29 (m， 5H).
權利要求
1.一種如式I所示的反應中間體β-欖香烯醇衍生物的合成方法，其特徵是將β-欖香烯氯代物與糖溶於醇中，加入鹼和水，進行反應；式I其中，R1，R2為H或OH，但不能同時為H。
2.如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的P-欖香烯氯代物為 式II所示的化合物-其中，X,、 X2為H或C1，但不同時為H。
3. 如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的糖為單糖、二糖、寡 糖或多聚糖。
4. 如權利要求3所述的合成方法，其特徵在於所述的單糖為脫氧糖、糖醇、 氨基糖或糖胺。
5. 如權利要求3所述的合成方法，其特徵在於所述的二糖為麥芽糖、殼二 糖或木二糖。
6. 如權利要求3所述的合成方法，其特徵在於所述的多聚糖為環糊精。
7. 如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的醇為OH(CH2)nCH3、 叔丁醇t-BuOH、或芳基醇ArCH2OH,其中n為0 15的整數。
8. 如權利要求7所述的合成方法，其特徵在於所述的n為0 10的整數。
9. 如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的β-欖香烯氯代物與醇的摩爾比為1: 1 30。
10. 如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的β-欖香烯氯代物與糖的摩爾比為1: 0.1 30。
11. 如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的β-欖香烯氯代物與水的摩爾比為1: 0.1 20。
12. 如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的鹼為無機鹼和/或有機鹼。
13. 如權利要求12所述的合成方法，其特徵在於所述的無機鹼為K2C03、 Na2C03、 KOH和/或NaOHo
14. 如權利要求12所述的合成方法，其特徵在於所述的有機鹼為1,8-二氮二環[5.4.0]-7H-—烯和/或1，5-二氮二環[4.3.0]-5-辛烯。
15. 如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的p-攬香烯氯代物與鹼的摩爾比為h 1 15。
16. 如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於反應在10 100'C下進行。
17. 如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於反應時間為1 80小時。
18. 如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於在反應開始之前，在反應物混合物中還加入KI。
19. 如權利要求18所述的合成方法，其特徵在於所述的KI的加入的量為氯代欖香烯的l 30wt%。
20. 如權利要求19所述的合成方法，其特徵在於所述的KI的加入的量為氯代欖香烯的15wt%。
21.如權利要求1所述的β-欖香烯醇作為--種重要的反應中間體在合成其它 β-欖香烯衍生物中的用途。
全文摘要
本發明公開了如式I所示的反應中間體β-欖香烯醇的合成方法，及其在製備其它β-欖香烯衍生物中的用途；式I其中，R1，R2＝OH，但R1，R2不能同時為H。本發明的β-欖香烯醇的合成方法簡單，條件溫和，適合工業化生產。
文檔編號C07C33/00GK101165034SQ200610117230
公開日2008年4月23日 申請日期2006年10月18日 優先權日2006年10月18日
發明者成康民, 沈玉梅 申請人:中國科學院上海應用物理研究所