一種埃索美拉唑的製備方法與流程
2023-05-30 20:48:01 1
本發明涉及化學藥物製備技術領域，尤其涉及一種埃索美拉唑的製備方法。
背景技術：
奧美拉唑是第一個上市的質子泵抑制劑(ppi)，主要通過細胞色素p450同工酶系統cyf2c19和cyp3a4代謝，而(r)-奧美拉唑主要有前者代謝為非活性物質，代謝速度較快，(s)-奧美拉唑主要有後者代謝，且代謝速率較慢。(s)-奧美拉唑就是埃索美拉唑，其藥效在一般人群中要遠強於奧美拉唑。
現有技術中的埃索美拉唑成品率與其的純度都不夠理想，且埃索美拉唑的製備主要是利用鈉源跟埃索美拉唑反應生成鈉鹽，製備工藝繁瑣。為此，我們提出了一種埃索美拉唑的製備方法。
技術實現要素：
本發明提出了一種埃索美拉唑的製備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。
本發明提出了一種埃索美拉唑的製備方法，包括如下步驟：
s1：選取3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑為原料，並將其密封保存，以防止與空氣反應；
s2：將3,5-二甲基吡啶移入反應器內，在40-45攝氏度的環境下緩慢攪拌，並向其中添加氧化物，待完全混合後，再次向其中添加硝化物，反應3-5min後，再次置入甲氧基取代得到3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-n-氧化物；
s3：將上述生成的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-n-氧化物在50-60攝氏度的條件下，加入氰基，經氰基取代、酸化水解得3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸；
s4：將s3中的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸，經氫化鋁鋰還原、氯代後得到3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽；
s5：將上述中的3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽置於45-60攝氏度的條件下，並向其中添加5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑，混合攪拌5-10min後，縮合得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1h-苯並咪唑；
s6：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1h-苯並咪唑經過四異丙氧基鈦、d-酒石酸丙醯胺和異丙苯過氧化氫不對稱氧化得到(s)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基]-1h-苯並咪唑，即為埃索美拉唑。
本發明還提供了一種3,5-二甲基吡的製備方法，包括以下步驟：選取乙醛和多聚甲醛及氨氣為原料，並將乙醛和多聚甲醛置於反應器內，在45-60攝氏度的條件下通入氨氣，反應10-15min後，即得到得3,5-二甲基吡。
優選的，在s2中的氧化物為過氧化鈉、氧化鈣、二氧化錳中的一種或者多種混合物。
優選的，在s2中的硝化物為硝酸、硝酸鈉、硝酸鉀中的一種或者多種混合物。
優選的，3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑的摩爾質量比為3:1。
本發明提供的方法合成的埃索美拉唑的ee值均大於99％，使得了埃索美拉唑的成品率顯著提高，且所得的埃索美拉唑純度高，內部無雜質。
具體實施方式
下面結合具體實施例來對本發明做進一步說明。
實施例1
本發明提出了一種埃索美拉唑的製備方法，包括如下步驟：
s1：選取3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑為原料，並將其密封保存，以防止與空氣反應；
s2：將3,5-二甲基吡啶移入反應器內，在40攝氏度的環境下緩慢攪拌，並向其中添加氧化物，待完全混合後，再次向其中添加硝化物，反應3min後，再次置入甲氧基取代得到3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-n-氧化物；
s3：將上述生成的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-n-氧化物在50攝氏度的條件下，加入氰基，經氰基取代、酸化水解得3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸；
s4：將s3中的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸，經氫化鋁鋰還原、氯代後得到3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽；
s5：將上述中的3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽置於45攝氏度的條件下，並向其中添加5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑，混合攪拌5min後，縮合得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1h-苯並咪唑；
s6：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1h-苯並咪唑經過四異丙氧基鈦、d-酒石酸丙醯胺和異丙苯過氧化氫不對稱氧化得到(s)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基]-1h-苯並咪唑，即為埃索美拉唑。
本發明還提供了一種3,5-二甲基吡的製備方法，包括以下步驟：選取乙醛和多聚甲醛及氨氣為原料，並將乙醛和多聚甲醛置於反應器內，在45攝氏度的條件下通入氨氣，反應10min後，即得到得3,5-二甲基吡。
在s2中的氧化物為過氧化鈉、氧化鈣、二氧化錳中的一種或者多種混合物。
在s2中的硝化物為硝酸、硝酸鈉、硝酸鉀中的一種或者多種混合物。
3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑的摩爾質量比為3:1。
實施例2
本發明提出了一種埃索美拉唑的製備方法，包括如下步驟：
s1：選取3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑為原料，並將其密封保存，以防止與空氣反應；
s2：將3,5-二甲基吡啶移入反應器內，在41攝氏度的環境下緩慢攪拌，並向其中添加氧化物，待完全混合後，再次向其中添加硝化物，反應3.5min後，再次置入甲氧基取代得到3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-n-氧化物；
s3：將上述生成的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-n-氧化物在53攝氏度的條件下，加入氰基，經氰基取代、酸化水解得3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸；
s4：將s3中的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸，經氫化鋁鋰還原、氯代後得到3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽；
s5：將上述中的3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽置於50攝氏度的條件下，並向其中添加5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑，混合攪拌6min後，縮合得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1h-苯並咪唑；
s6：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1h-苯並咪唑經過四異丙氧基鈦、d-酒石酸丙醯胺和異丙苯過氧化氫不對稱氧化得到(s)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基]-1h-苯並咪唑，即為埃索美拉唑。
本發明還提供了一種3,5-二甲基吡的製備方法，包括以下步驟：選取乙醛和多聚甲醛及氨氣為原料，並將乙醛和多聚甲醛置於反應器內，在50攝氏度的條件下通入氨氣，反應11min後，即得到得3,5-二甲基吡。
在s2中的氧化物為過氧化鈉、氧化鈣、二氧化錳中的一種或者多種混合物。
在s2中的硝化物為硝酸、硝酸鈉、硝酸鉀中的一種或者多種混合物。
3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑的摩爾質量比為3:1。
實施例3
本發明提出了一種埃索美拉唑的製備方法，包括如下步驟：
s1：選取3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑為原料，並將其密封保存，以防止與空氣反應；
s2：將3,5-二甲基吡啶移入反應器內，在43攝氏度的環境下緩慢攪拌，並向其中添加氧化物，待完全混合後，再次向其中添加硝化物，反應4min後，再次置入甲氧基取代得到3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-n-氧化物；
s3：將上述生成的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-n-氧化物在56攝氏度的條件下，加入氰基，經氰基取代、酸化水解得3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸；
s4：將s3中的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸，經氫化鋁鋰還原、氯代後得到3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽；
s5：將上述中的3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽置於55攝氏度的條件下，並向其中添加5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑，混合攪拌8min後，縮合得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1h-苯並咪唑；
s6：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1h-苯並咪唑經過四異丙氧基鈦、d-酒石酸丙醯胺和異丙苯過氧化氫不對稱氧化得到(s)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基]-1h-苯並咪唑，即為埃索美拉唑。
本發明還提供了一種3,5-二甲基吡的製備方法，包括以下步驟：選取乙醛和多聚甲醛及氨氣為原料，並將乙醛和多聚甲醛置於反應器內，在55攝氏度的條件下通入氨氣，反應14min後，即得到得3,5-二甲基吡。
在s2中的氧化物為過氧化鈉、氧化鈣、二氧化錳中的一種或者多種混合物。
在s2中的硝化物為硝酸、硝酸鈉、硝酸鉀中的一種或者多種混合物。
3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑的摩爾質量比為3:1。
實施例4
本發明提出了一種埃索美拉唑的製備方法，包括如下步驟：
s1：選取3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑為原料，並將其密封保存，以防止與空氣反應；
s2：將3,5-二甲基吡啶移入反應器內，在45攝氏度的環境下緩慢攪拌，並向其中添加氧化物，待完全混合後，再次向其中添加硝化物，反應5min後，再次置入甲氧基取代得到3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-n-氧化物；
s3：將上述生成的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-n-氧化物在60攝氏度的條件下，加入氰基，經氰基取代、酸化水解得3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸；
s4：將s3中的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸，經氫化鋁鋰還原、氯代後得到3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽；
s5：將上述中的3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽置於60攝氏度的條件下，並向其中添加5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑，混合攪拌10min後，縮合得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1h-苯並咪唑；
s6：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1h-苯並咪唑經過四異丙氧基鈦、d-酒石酸丙醯胺和異丙苯過氧化氫不對稱氧化得到(s)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基]-1h-苯並咪唑，即為埃索美拉唑。
本發明還提供了一種3,5-二甲基吡的製備方法，包括以下步驟：選取乙醛和多聚甲醛及氨氣為原料，並將乙醛和多聚甲醛置於反應器內，在60攝氏度的條件下通入氨氣，反應15min後，即得到得3,5-二甲基吡。
在s2中的氧化物為過氧化鈉、氧化鈣、二氧化錳中的一種或者多種混合物。
在s2中的硝化物為硝酸、硝酸鈉、硝酸鉀中的一種或者多種混合物。
3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巰基-1h-苯並咪唑的摩爾質量比為3:1。
以上所述，僅為本發明較佳的具體實施方式，但本發明的保護範圍並不局限於此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術範圍內，根據本發明的技術方案及其發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護範圍之內。