氟維司群或其衍生物緩釋製劑及其製備方法
2023-06-30 15:31:11
專利名稱：氟維司群或其衍生物緩釋製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，涉及到氟維司群或其衍生物緩釋製劑及其製備方法， 特別涉及到一類乳腺癌治療藥物氟維司群或其衍生物緩釋製劑的組方與製備方法。
背景技術：
據資料統計，目前全世界每年近100萬的乳腺癌患者被確診，佔女性新增惡性腫瘤的20%，其發病率佔全身各種惡性腫瘤的7-10%，是一種嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的惡性腫瘤之一。最近幾十年以來，我國乳腺癌發病率呈明顯的逐年增高趨勢，患者主要以40-60歲之間、絕經期前後的婦女為主，並且呈現年輕化趨勢。目前的醫學研究結果證實，多數乳腺癌患者體內的癌細胞中均有較高含量雌激素受體(ER)，機體所分泌的雌激素可刺激患者此類癌細胞的快速生長，體內雌激素水平的高低與腫瘤的生長有著正相關係，因而，通過不同方法或者尋找各種藥物來抑制體內ER水平，成為該類患者主要的治療方法之一。氟維司群或其衍生物(fulvestrant)是一類新的雌激素受體拮抗劑，目前臨床上常用的是氟維司群油性緩釋製劑。氟維司群的化學名為7- a -[9- (4,4,5,5, 5_五氟戊亞磺醯基)壬烷基]雌體-I，3，5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，分子式為C32H47F5O3S,為類白色粉末，其主要生物活性有(I)可與ER競爭性結合，結合能力與雌二醇相近，(2)可激發受體發生形態改變，阻滯受體ER與雌激素的結合，降低濃度而抑制細胞生長。因此，該類藥物可下調人乳腺癌細胞中的ER蛋白表達，不改變已存在腫瘤狀態，不影響新的產生，使腫瘤的生長最小化，從而產生持續治療作用。動物實驗發現，該藥物無他莫昔芬的雌激素作用或抗雌激素作用以及對子宮內膜的部分激動活性，因而相關不良反應明顯減少，特別是在增加子宮內膜癌發病率方面的危險。氮酮(Azone)，化學名為1_十二烷基氮雜環庚烷_2_酮、N-月桂基氮雜環庚烷-2-酮、N-月桂基己內醯胺或吖酮，分子式為C18H35NO,結構式如下圖氮酮可使皮膚角質層與脂質相互作用，增加有效物質向角質層間隙中脂質的流動性，減少藥物在角質層中的擴散阻力，起到很強的促滲作用。氮酮有水性和油性之分，水性氮酮系油溶性氮酮經改性成為高效水溶性產品，二者均有明顯的透皮作用，臨床前安全性評價顯示，通過經口、腹腔注射給藥方式，氮酮大鼠、小鼠急性毒性的LD5tl均在4g/kg以上， 此外動物的亞急毒、皮膚及破損皮膚刺激性、致敏、致畸等試驗證明氮酮無毒、無副作用、無刺激性。目前資料檢索綜述結果顯示，在臨床上，氮酮主要作為促滲劑和抑菌劑用於外用製劑，還涉及到的了骨科、婦科、兒科和皮膚科等，應用十分廣泛。專利檢索結果顯示，氮酮可作為阿維菌素/伊維菌素的主要溶媒，用於動物驅蟲類注射劑的開發，實驗結果顯示，以氮酮作為阿維菌素/伊維菌素主要溶劑，植物油為分散劑的注射劑刺激性小，不形成藥物沉澱，與同類產品相比較藥效相近，但持續時間更長，達45天以上(北京農業大學新技術開發總公司王玉萬等對其進行研究並申請專利，專利名一種以苯甲酸苄酯或氮酮為助溶劑的含阿維菌素/伊維菌素的注射液，專利申請號00129846. I，已申請，未授權)。到目前為止， 氮酮在臨床使用中沒有不良反應病例報導。本發明主要是以氮酮類化合物作為氟維司群或其衍生物的助溶劑來進行緩釋製劑的開發。二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide ;DMS0)是一種含硫有機化合物，分子式為 C2H6OS,常溫下為特殊氣味的透明液體，具有高極性、高沸點、熱穩定性好、與水混、乙醇、丙醇、苯和氯仿等大多數物質，被譽為「萬能溶劑」。1953年，DMSO開始作為一種商業有機溶劑被應用於醫學界；1961年，DMSO首次做為器官移植過程中的器官保護劑；1965年，在美國學者在DMSO動物實驗中突然發現其可能對晶狀體產生影響，隨後對於DMSO臨床應用的安全性，各個國家科研人員進行了大量實驗，研究結果顯示DMSO不具有明顯的毒性，人和靈長類動物研究中並未發現晶狀體產生改變，1978年，FDA批准了 DMSO可以用於治療間質性膀胱炎，2007年，研究人員發現DMSO可以降低閉合性顱腦損傷的顱內壓，同年，FDA又批准了 DMSO可用於減輕閉合性腦損傷所致的腦組織腫脹的研究，因此，DMSO是目前臨床上較為重要的藥物之一，本發明主要是二甲基亞碸為氟維司群或其衍生物的助溶劑來進行緩釋製劑的開發。
發明內容
本發明目的在於提供可用於治療乳腺癌的氟維司群或其衍生物緩釋製劑組方群， 本發明目的在於提供氟維司群或其衍生物緩釋製劑配方群與製備方法；本發明目的在於提供氟維司群緩釋製劑的大鼠藥代動力學特徵。本發明所述的緩釋製劑包括以下成分I)活性化合物氟維司群或其衍生物(10mg/ml-500mg/ml) ,2)助溶劑 (3%-80%), 3)分散劑植物油或人工合成的油脂(酯)，4)鎮痛劑，5)抗氧化劑(可選)。具體的，每毫升本發明製劑中所包含的成分如下
權利要求
1.一種氟維司群或其衍生物的緩釋製劑，其特徵在於，每毫升製劑中包含(a)氟維司群或其衍生物10-500mg，(b)助溶劑O. 03-0. 80ml,(c)鎮痛劑3-5mg/30-50y I,(d)分散劑加至Iml；其中，所述氟維司群或其衍生物具有下述結構
2.根據權利要求I所述的製劑，其特徵在於，每毫升製劑中包含(a)氟維司群或其衍生物10-160mg(b)助溶劑O. 05-0. 80ml(c)鎮痛劑3-5mg/30-50ul(d)分散劑加至1ml。
3.根據權利要求I或2所述的製劑，其特徵在於，所述助溶劑選自二甲基亞碸、丙酮、 丁酮、N，N 二甲基甲醯胺、N，N 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、油溶性氮酮、水溶性氮酮及相應的氮酮衍生物及相似物(含有不同長度碳鏈的氮酮類似物)的一種、兩種或兩種以上的混合物。
4.根據權利要求I或2所述的製劑，其特徵在於，所述鎮痛劑選自苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因(游離鹼)、普魯卡因(游離鹼)、羅哌卡因(游離鹼)、甲哌卡因(游離鹼)、 丁卡因(游離鹼)、阿替卡因(游離鹼)、布匹卡因(游離鹼)、丙泊酚、丙泊酚衍生物、曲馬多、高烏甲素、左旋延胡索乙素、噴他佐辛、環丁甲二羥嗎喃、芬太尼及其衍生物的一種、兩種或兩種以上的混合物。
5.根據權利要求I所述製劑，其特徵在於，所述分散劑選自I)大豆油、玉米油、橄欖油、菜籽油、葵花子油、棕櫚油、芝麻油、沙棘油、魚油、海豹油、 海狗油、鯊魚油、莪朮油、薏米仁油、大蒜油、紅花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月見草油、當歸油、生薑油、荊芥油、連翹油、桉葉油、紫蘇油、陳皮油、牡荊油、玫瑰油、薄荷油、茵陳油、小茴香油、松木油、丁香油、Λ角茴香油、磨香草油、肉桂油、艾葉油、蘇子油、薑黃油、 白千層油、燻衣草油、木香油、廣藿香油、馬鞭草油、苦艾油、香紫蘇油、蒼朮油、香桃木油、檸檬油、枳實油、丁香羅勒油、紅紫蘇葉油、術(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄欖油、香茅油、香葉油、香薷草油、留蘭香油、杜杉油、廣霍香油、蘇合香油、黑加倫油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黃柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香檸檬油、白檀油、胡蘿蔔籽油、柏木葉油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蘧油、洋蔥油、檀香油、萬壽菊油、百裡香油、依蘭油、三乙酸甘油酯、單乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蘧酸異丙酯、枸櫞酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、烷基(C12-C15)苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯、季戊四醇鄰笨二甲酸酯、環己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、沒食子酸丁二酯、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、肉豆蘧酸甲酯、異戊酸異戊酯、異戊酸乙酯、異戊基棕櫚酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸異戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸-2-羥乙酯、甲酸香葉酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香葉酯、丁酸苄酯、丁酸異戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香葉酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸及油酸酯類的一種、兩種或兩種以上的混合物；2)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氫化蓖麻油、磺化蓖麻油中的一種、兩種或者多種以上以任意比進行混合的混合物；3)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氫化蓖麻油、磺化蓖麻油中的一種、兩種或者多種混合物與其它油脂(酯)類(精製後供注射用)一種、兩種或者多種以上以任意比進行混合的混合物，其它油脂(酯)類為大豆油、玉米油、橄欖油、菜籽油、葵花子油、棕櫚油、芝麻油、沙棘油、魚油、海豹油、海狗油、鯊魚油、莪朮油、薏米仁油、大蒜油、紅花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月見草油、當歸油、生薑油、荊芥油、連翹油、桉葉油、紫蘇油、陳皮油、 牡荊油、玫瑰油、薄荷油、茵陳油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾葉油、蘇子油、薑黃油、白千層油、燻衣草油、木香油、廣藿香油、馬鞭草油、苦艾油、香紫蘇油、蒼朮油、香桃木油、檸檬油、枳實油、丁香羅勒油、紅紫蘇葉油、術(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄欖油、香茅油、香葉油、香薷草油、留蘭香油、杜杉油、廣霍香油、蘇合香油、黑加倫油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黃柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香檸檬油、白檀油、 胡蘿蔔籽油、柏木葉油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蘧油、洋蔥油、檀香油、萬壽菊油、百裡香油、依蘭油、三乙酸甘油酯、單乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蘧酸異丙酯、枸櫞酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、烷基(C12-C15)苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯、季戊四醇鄰笨二甲酸酯、環己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、沒食子酸丁二酯、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、肉豆蘧酸甲酯、異戊酸異戊酯、異戊酸乙酯、異戊基棕櫚酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸異戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸-2-羥乙酯、甲酸香葉酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香葉酯、丁酸苄酯、丁酸異戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、 乙酸香葉酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸及油酸酯類。
6.根據權利要求2 5所述製劑，其特徵在於，緩釋空白製劑組合具體為助溶劑分散劑鎮痛劑油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮油溶性氮酮蓖麻油混合油三乙酸甘油酯、蓖麻油油酸乙酯、蓖麻油油酸乙酯、混合油苯甲酸苄酯、蓖麻油苯甲酸苄酯、蓖麻油苯甲酸苄酯、混合油苯甲酸苄酯、混合油蓖麻油蓖麻油混合油混合油三乙酸甘油酯、蓖麻油三乙酸甘油酯、蓖麻油三乙酸甘油酯、混合油三乙酸甘油酯、混合油油酸乙酯、蓖麻油油酸乙酯、蓖麻油油酸乙酯、混合油油酸乙酯、混合油苯甲酸苄酯、蓖麻油、 苯甲酸苄酯、蓖麻油苯甲酸苄酯、混合油苯甲酸苄酯、混合油i氯叔丁醇 i氯叔丁醇 i氯叔丁醇 i氯叔丁醇 i氯叔丁醇 i氯叔丁醇苯甲醇 i氯叔丁醇苯甲醇 i氯叔丁醇苯甲醇 i氯叔丁醇苯甲醇 i氯叔丁醇苯甲醇 i氯叔丁醇苯甲醇 i氯叔丁醇苯甲醇 i氯叔丁醇苯甲醇 i氯叔丁醇苯甲醇 i氯叔丁醇苯甲醇其中，所述混合油是指蓖麻油和大豆油、芝麻油、玉米油、橄欖油、菜籽油、葵花籽油之 的混合物。
7.根據權利要求I所述的製劑，其特徵在於，每毫升所述製劑中包含氟維司群IOmg,二甲基亞碸O. 03ml,三氯叔丁醇3mg,苯甲酸苄酯O. 37ml 蓖麻油加至1ml。
8.根據權利要求I所述的製劑，其特徵在於，每毫升所述製劑中包含氟維司群500mg，二甲基亞碸O. 70ml,苯甲醇50 μ I,蓖麻油加至1ml。
9.根據權利要求I所述的製劑，其特徵在於，每毫升所述製劑中包含(a)氟維司群70mg,(b)二甲基亞諷O. IOml,(C)苯甲醇50 μ 1，(d)油酸乙酯O.3ml(e)蓖麻油加至1ml。
10.根據權利要求I所述的製劑，其特徵在於，每毫升所述製劑中包含(a)氟維司群60mg,(b)二甲基亞諷O. IOml,(c)三氯叔丁醇50μ 1，(d)油酸乙酯O.30ml,(e)混合油加至Iml,所述混合油是指蓖麻油和大豆油的混合物。
11.根據權利要求I所述的製劑，其特徵在於，每毫升所述製劑中包含(a)氟維司群60mg,(b)二甲基亞諷O. IOml,(c)三氯叔丁醇5mg,(d)油酸乙酯O.30ml,(e)混合油加至Iml,所述混合油是指蓖麻油和芝麻油的混合物。
12.根根據權利要求I所述製劑的製備方法，其特徵在於，包含下述步驟A製劑製備將精密稱取的一定量的氟維司群或其衍生物中的一種、兩種或兩種以上的混合物溶解於一定體積的助溶劑中，超聲或渦旋至藥物完全溶解，定為藥液1，將任選抗氧劑，鎮痛劑添加到一定量分散劑(植物油或人工合成油脂(酯)一種、兩種或者兩種以上的混合物)中。超聲或渦旋至完全溶解後，加入藥液1，利用分散劑最終定容至lml，超聲或渦旋混勻製備出所需藥液；B無菌分裝將製備好的藥液在無菌條件下過O. 45um有機膜/尼龍膜除雜、O. 22um有機膜/尼龍膜除菌，分裝在西林瓶中，通入已除菌氮氣，壓塞，壓蓋，即可。
13.根據權利要求I所述製劑的製備方法，其特徵在於，包含下述步驟A無菌製劑製備將精密稱量的一定量的氟維司群或其衍生物一種、兩種或兩種以上的混合物、任選抗氧劑、鎮痛劑中的溶解於一定體積的助溶劑中，超聲或渦旋至藥物完全溶解，在無菌的條件下過O. 45um有機膜/尼龍膜除雜、O. 22um有機膜/尼龍膜除菌；分散劑 (植物油或人工合成油脂(酯)一種、兩種或者兩種以上的混合物)在180°C乾熱滅菌或 O. 22um有機膜/尼龍膜過濾除菌，將無菌含藥乳酸酯類溶液和分散劑混勻製得無菌製劑；B製劑分裝將製備好的無菌藥液分裝在西林瓶中，通入已除菌氮氣，壓塞，壓蓋，即可。
14.根據權利要求I所述製劑的製備方法，其特徵在於，包含下述步驟A製劑製備將一定量的氟維司群或其衍生物、任選抗氧劑、鎮痛劑溶解於一定體積的助溶劑中，超聲或渦旋助溶，待藥物完全溶解後，添加植物油(植物油或人工合成油脂(酯) 一種、兩種或者多種混合物)至Iml,超聲或潤旋30min混溶；B無菌分裝將製備好的藥液在無菌的條件下過O. 45um有機膜/尼龍膜除雜、O. 22um 有機膜/尼龍膜除菌，分裝在西林瓶中，通入已除菌氮氣，壓塞，壓蓋，即可。
全文摘要
本發明涉及一種長效氟維司群或其衍生物緩釋製劑及其製備方法。本申請的製劑配方為(1)活性化合物氟維司群或其衍生物，其在製劑中的含量為(10mg/ml-500mg/ml)；(2)作為助溶劑的酮類化合物或二甲基亞碸，其含量為製劑總重量的3％-80％；(3)分散劑植物油或人工合成的油脂(酯)；(4)鎮痛劑；以及(5)任選的抗氧化劑。
文檔編號A61K9/00GK102600064SQ20121009272
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月31日 優先權日2012年3月31日
發明者餘惟平, 盧伍黨, 蔡睿, 陳濤 申請人:西安力邦製藥有限公司