一種製備羥鈷胺鹽的方法
2023-06-16 17:11:06
專利名稱：一種製備羥鈷胺鹽的方法
技術領域：
本發明涉及一種化工領域，尤其是一種製備羥鈷胺鹽的方法。
背景技術：
羥鈷胺鹽包括羥鈷胺醋酸鹽、羥鈷胺鹽酸鹽、羥鈷胺硫酸鹽，它們是維生素B12系列產品，被收錄在歐洲藥典中，因其在體內存留時間長，故被稱為長效B12，它是以鈷離子為中心的八面體結構，羥鈷胺醋酸鹽的分子式為=C64H93CoN13O17P,分子量為1406 ；羥鈷胺鹽酸鹽的分子式為=C62H9tlCLCoN13O15P,分子量為1383，羥鈷胺硫酸鹽C124H18tlCo2N26O34P2S,分子量為2791。羥鈷胺鹽為暗紅色結晶或結晶性粉末，吸溼性強，屬於維生素類藥物，用於治療和預防維生素B12缺乏症，治療周圍神經病變及巨幼紅細胞貧血，大劑量注射可用於治療急性氰化鈉中毒，菸草毒弱視和Leber氏視神經萎縮。目前，羥鈷胺鹽的生產方法主要有如下幾種。(1)以氰鈷胺為前體加入化學試劑進行化學反應，之後提取方法為溶媒法，即用苯酚-氯仿及丙酮、四氯化碳抽提後，將溶液用羥鈷胺鹽相應的酸調PH使之轉化為相應的羥鈷胺鹽，後經靜態結晶、抽濾乾燥後得到羥鈷胺鹽。溶媒法製備羥鈷胺鹽的工藝，由於其採用大量有機溶媒，工藝操作複雜，環境汙染重，職業危害大，已不被採用。(2)採用的前體為氰鈷胺，反應中加入例如偏亞硫酸鹽、氨基磺酸、亞硝酸鈉、冰醋酸等化學試劑，控制一定溫度反應6 9h後得到羥鈷胺的反應液，然後經大孔樹脂柱吸附、 解析後，將溶液用羥鈷胺鹽相應的酸調PH使之轉化為相應的羥鈷胺鹽，後經靜態結晶、抽濾乾燥後得到羥鈷胺鹽。該工藝的缺點在於由於氰鈷胺為前體，其性質穩定，反應中需加入4種以上的化學物質促使反應完成，同時在反應中須嚴格控制溫度、PH,因此，反應不易控制，且產物較複雜。同時由於化學試劑的過量加入，其殘留物或同系物的產生給後序提取增加了難度，同時更為嚴重的是反應時由氰鈷胺脫離下的氰根需在反應或後續提取中完全去除，職業防護要求嚴格；另外，在提取工藝中缺乏展層工藝，大孔樹脂的作用僅是用於濃縮產品，因此，產品純度較低。同時，該工藝的缺點還在於由於反應中加入冰醋酸保證反應的PH，因此在反應時已生成部分羥鈷胺醋酸鹽，而在製備羥鈷胺鹽酸鹽、羥鈷胺硫酸鹽等其它鹽的形式時，需在結晶原液中加入相應的酸進行二次轉化，不但工藝長，而且由於轉化不徹底，羥鈷胺醋酸鹽又成為雜質，且後續除雜僅有結晶一步工藝，因此，產品雜質高，目前， 歐洲藥典規定的指標為含量> 96 102%，有關物質< 5%。另外，由於結晶採用靜態結晶，結晶時間長，在Mh以上。上述工藝的操作難度大，生產周期長，收率較低，產品雜質較高，產廢量較大，環保投入較高。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種製備羥鈷胺鹽的方法，操作簡單，穩定性高， 對環境友好，能夠極大的提高產品的收率和純度，同時降低生產成本。為解決上述技術問題，本發明所採取的技術方案如下。
一種製備羥鈷胺鹽的方法，其步驟包括A、取甲鈷胺，溶解，調PH為3. 0 5. 0，得到待反應液；B、攪拌狀態下，經強光照射，使甲鈷胺轉化為羥鈷胺鹽，得到反應液；C、反應液經大孔樹脂吸附、水洗、展層劑展層、解析劑解析後得到結晶原液；D、攪拌狀態下，向結晶原液中加入丙酮，動態結晶1 池後，靜置4 證，抽濾、洗滌、乾燥，得到羥鈷胺鹽成品。作為本發明的一種優選技術方案，步驟A中控制待反應液的濃度為1500 5000μ g/ml。作為本發明的一種優選技術方案，步驟A中調PH所用的酸為3 10%的鹽酸或 10 30 %的醋酸或3 7 %的硫酸。作為本發明的一種優選技術方案，步驟B中強光照射採用可見光光源，光照強度為 12000 40000LX。作為本發明的一種優選技術方案，步驟C中所述的展層劑為3 10%丙酮水溶液； 所述的解析劑為30 50%的丙酮水溶液。作為本發明的一種優選技術方案，步驟D中動態結晶時的機械攪拌轉速為30 70rpmo本發明中，所述羥鈷胺鹽為羥鈷胺醋酸鹽、羥鈷胺鹽酸鹽或羥鈷胺硫酸鹽。採用上述技術方案所產生的有益效果在於本發明採用甲鈷胺為反應的前體，在反應液中加入醋酸、鹽酸或硫酸，採用光反應工藝，在樹脂操作中加入展層工藝，結晶採用動、靜態相結合的方法，與原工藝相比改變了反應前體、反應類型、轉化為鹽的反應點、結晶方式，極大的提高了產品的收率和純度，同時降低了生產成本；其具體有益效果列舉如下①由於採用了以甲鈷胺為前體的光解反應工藝，反應中不加入其它化學試劑，反應液成分簡單，反應液中目標產物的含量>98%，降低了分離提純的難度；②由於採用了對光不穩定的甲鈷胺替代穩定的氰鈷胺作為前體的化學反應，反應轉化率高，產品收率高，產品收率>98% ；③由於在反應開始時即加入對應的酸生成相應的羥鈷胺鹽，將原工藝的二次反應在光解反應一步完成；④在提取工藝中增加展層操作，實現了羥鈷胺鹽與同系物的分離，產品純度高，產品的有關物質；⑤由於採用了動、靜態結晶相結合的結晶方式，結晶時間由原有的24h縮短至4 他，縮短了生產周期；⑥由於採用了甲鈷胺為前體的光解反應工藝，替代了以氰鈷胺為前體同時加入多種化學試劑的合成工藝，不僅反應產物成分簡單，便於提取，而且產廢量小，大大降低了三廢的排放，降低了環保的治理費用，降低了生產成本，實現了清潔生產。
具體實施例方式以下實施例詳細說明了本發明。本發明所使用的各種原料及各項設備均為常規市售產品，均能夠通過市場購買直接獲得。實施例1 羥鈷胺醋酸鹽的製備
將2. 4Kg甲鈷胺配製成2000 μ g/ml的甲鈷胺溶液，用20%的醋酸調節PH為3. 18， 開啟空氣攪拌，在17000LX下光照至反應液中羥鈷胺醋酸鹽的含量為98. 3 %，將反應液吸附於苯乙烯大孔吸附樹脂柱上，吸附速度為100L/h，水洗後用450L丙酮水溶液(其中丙酮水=5 95)展層，展層速度為100L/h，當出口顏色由淺紅色變至無色時，將350L 40%的丙酮水溶液以100 250L/h的速度通過樹脂柱進行解析，收集紅色的結晶原液，開啟攪拌，向結晶原液中加入600L密度為0.810g/ml的丙酮溶液，攪拌lh，靜置4h，抽濾後得到羥鈷胺醋酸鹽2. 39Kg，產品收率為99. 6%，含量為98. 22%，有關物質為1. 20%。實施例2 羥鈷胺鹽酸鹽的製備將2. 4Kg甲鈷胺配製成2000 μ g/ml的甲鈷胺溶液，用7%的鹽酸調節PH為3. 21， 開啟空氣攪拌，在17000LX下光照至反應液中羥鈷胺鹽酸鹽的含量為98. 4%，將反應液吸附於苯乙烯大孔吸附樹脂柱上，吸附速度為100L/h，水洗後用430L丙酮水溶液(其中丙酮水=6 94)展層，展層速度為100L/h，當出口顏色由淺紅色變至無色時，將370L 50%的丙酮水溶液以100 250L/h的速度通過樹脂柱，收集紅色的結晶原液，開啟攪拌，向結晶原液中加入600L密度為0. 810g/ml的丙酮溶液，攪拌lh，靜置4h，抽濾後得到羥鈷胺鹽酸鹽2. 37Kg，產品收率為98. 8%，含量為98. 60%，有關物質為1. 71%。實施例3 羥鈷胺硫酸鹽的製備將2. 4Kg甲鈷胺配製成2000 μ g/ml的甲鈷胺溶液，用20%的硫酸調節PH為3. 20， 開啟空氣攪拌，在17000LX下光照至反應液中羥鈷胺硫酸鹽的含量為98.2%，將反應液吸附於苯乙烯大孔吸附樹脂柱上，吸附速度為100L/h，水洗後用400L丙酮水溶液(其中丙酮水=5 95)展層，展層速度為100L/h，當出口顏色由淺紅色變至無色時，將340L 40%的丙酮水溶液以100 250L/h的速度通過樹脂柱，收集紅色的結晶原液，開啟攪拌，向結晶原液中加入^OL密度為0. 810g/ml的丙酮溶液，攪拌lh，靜置4h，抽濾後得到羥鈷胺硫酸鹽2. 36Kg，產品收率為98. 3%，含量為98. 51%，有關物質為1. 53%。上述描述僅作為本發明可實施的技術方案提出，不作為對其技術方案本身的單一限制條件。
權利要求
1.一種製備羥鈷胺鹽的方法，其特徵步驟包括A、取甲鈷胺，溶解，調PH為3.0 5. 0，得到待反應液；B、攪拌狀態下，經強光照射，使甲鈷胺轉化為羥鈷胺鹽，得到反應液；C、反應液經大孔樹脂吸附、水洗、展層劑展層、解析劑解析後得到結晶原液；D、攪拌狀態下，向結晶原液中加入丙酮，動態結晶1 池後，靜置4 證，抽濾、洗滌、 乾燥，得到羥鈷胺鹽成品。
2.根據權利要求1所述的製備羥鈷胺鹽的方法，其特徵在於步驟A中控制待反應液的濃度為1500 5000 μ g/mL·
3.根據權利要求1所述的製備羥鈷胺鹽的方法，其特徵在於步驟A中調PH所用的酸為3 10%的鹽酸或10 30%的醋酸或3 7%的硫酸。
4.根據權利要求1所述的製備羥鈷胺鹽的方法，其特徵在於步驟B中強光照射採用可見光光源，光照強度為12000 40000LX。
5.根據權利要求1所述的製備羥鈷胺鹽的方法，其特徵在於步驟C中所述的展層劑為3 10%丙酮水溶液；所述的解析劑為30 50%的丙酮水溶液。
6.根據權利要求1所述的製備羥鈷胺鹽的方法，其特徵在於步驟D中動態結晶時的機械攪拌轉速為30 70rpm。
7.根據權利要求1所述的製備羥鈷胺鹽的方法，其特徵在於所述羥鈷胺鹽為羥鈷胺醋酸鹽、羥鈷胺鹽酸鹽或羥鈷胺硫酸鹽。
全文摘要
本發明公開了一種製備羥鈷胺鹽的方法，其步驟包括A、取甲鈷胺，溶解，調pH為3.0～5.0，得到待反應液；B、攪拌狀態下，經強光照射，使甲鈷胺轉化為羥鈷胺鹽，得到反應液；C、反應液經大孔樹脂吸附、水洗、展層劑展層、解析劑解析後得到結晶原液；D、攪拌狀態下，向結晶原液中加入丙酮，動態結晶1～2h後，靜置4～5h，抽濾、洗滌、乾燥，得到羥鈷胺鹽成品。本發明操作簡單，穩定性高，對環境友好，能夠極大的提高產品的收率和純度，同時降低生產成本。
文檔編號C07C53/10GK102351933SQ20111020772
公開日2012年2月15日 申請日期2011年7月25日 優先權日2011年7月25日
發明者張拴兵, 王玉鋒 申請人:河北玉星生物工程有限公司