一種抗抑鬱緩釋膠囊的製作方法
2023-06-08 23:49:51
專利名稱：一種抗抑鬱緩釋膠囊的製作方法
技術領域：
本發明提供了一種使用乙基纖維素水分散體作為緩釋材料製備的緩釋膠囊，該緩釋膠囊可達到24小時持續釋放，屬於緩釋藥物製劑領域。
背景技術：
鹽酸萬拉法新適用於各種類型抑鬱症，包括伴有焦慮的抑鬱症，及廣泛性焦慮症。常見的不良反應為胃腸道不適(噁心、口乾、厭食、便秘和嘔吐)、中樞神經系統異常(眩暈、嗜睡、夢境怪異、失眠和緊張)、視覺異常、打哈欠、出汗和性功能異常(陽痿、射精異常、性慾降低)。偶見不良反應為無力、氣脹、震顫、激動、腹瀉、鼻炎。鹽酸萬拉法新(Venlaxafine Hydrochloride)是5_HT和NA雙重再 攝取抑制劑的代表藥物，它及其活性代謝物O-去甲基萬拉法新(ODV)通過有效地抑制5-HT和NA的再攝取，使它們在突觸間隙有足夠的濃度而發揮作用，對多巴胺的再攝取也有一定的抑制作用，對腎上腺素能、膽鹼能和組胺受體僅有極輕微、甚至根本不存在親和力。目前，鹽酸萬拉法新在臨床上被廣泛地用於治療各種類型抑鬱症，包括伴有焦慮的抑鬱症，及廣泛性焦慮症，同時被應用於I臨床治療強迫症、精神分裂症、社交恐懼症、創後應激障礙、經前期心境惡劣障礙等疾病。鹽酸萬拉法新是一種精神藥理學上治療抑鬱症的重要藥物，目前已上市的鹽酸萬拉法新片劑的成人用藥量是75 350mg/天，一天分2到3次分別服用。研究表明，在服用治療量的鹽酸萬拉法新普通片劑後，藥物迅速溶解，導致給藥後不久活性成分的血藥濃度迅速升高，幾小時後活性化合物被排洩或代謝掉，血藥濃度也隨之下降，給藥後約12h，血藥濃度已逐漸下降到不足以起到治療作用的水平，因此需要再次給藥。當每天多次用藥時，最常見的副作用是噁心，實驗證明，採用鹽酸萬拉法新進行治療的病人，約45%出現噁心，約17%的病人還發生嘔吐(來源Pharmacist’s Desk Reference, 62th, 2008)。因此近年來將鹽酸萬拉法新製備成一日一次的緩釋微丸，可以極大的方便患者用藥，顯著降低不良反應的發生率。鹽酸萬拉法新的製劑由美國惠氏首先研究開發，於1993年獲得美國FDA批准，1994年上市。1997年惠氏公司又開發了萬拉法新緩釋膠囊怡諾思(EfexorXR)，實現了一天只需服藥一次。目前在國際市場上銷售的鹽酸萬拉法新的製劑有惠氏的怡諾思速釋片(Efexor)、緩釋膠囊(Efexor XR)，和2006年10月獲得美國FDA批准的仿製藥——特華製藥工業公司(TEVA)生產的鹽酸萬拉法新速釋片劑，和在加拿大獲得批准的緩釋膠囊。而在國內，己有鹽酸萬拉法新日服2、3次的普通及緩釋膠囊、片劑生產，其中有成都大西南公司生產的博樂欣和成都倍特藥業有限公司生產的倍特(速釋膠囊、片劑和緩釋片劑)。目前鹽酸萬拉法新已成為全球銷售第一的抗抑鬱藥，但主要市場被進口與合資藥品所壟斷，進口產品採用有機溶劑包衣，汙染較大、易造成安全隱患。國產藥品的份額較少，且為速釋製劑或同服2次以上的緩釋膠囊，具有技術含量低、血藥濃度波動大、服藥頻繁等缺陷。為了降低鹽酸萬拉法新血藥濃度的波動而造成的不良反應，延長其作用時間，多個專利採用了不同的技術將其製備成緩釋製劑，專利EP797991A公開了一種鹽酸萬拉法新緩釋製劑，其含藥丸芯由鹽酸萬拉法新、微晶纖維素、羥丙甲纖維素組成，用乙基纖維素和羥丙甲纖維素包衣，包衣步驟所用的溶劑包括二氯甲烷和無水甲醇；專利CN101204380A公開了一種鹽酸萬拉法新的緩釋微丸，該包衣微丸通過選自聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物和增塑劑的混合物形成的膜來控制萬拉法新的釋放。專利CN101987091A公開了一種鹽酸萬拉法新的緩釋微丸膠囊，由含藥丸芯和控制藥物釋放的緩釋衣層組成，主要採用擠出滾圓法製備丸芯，優選採用聚丙烯酸樹脂NE30D水分散體包衣。所有專利的緩釋層包衣液需在配置過程中添加增塑劑、致孔劑、抗粘劑，緩釋層包衣液配置過程較為繁瑣，且在包衣過程中易產生緩釋層包衣液堵塞供液管道、噴槍等現象，本專利採用乙基纖維素水分散體作為緩釋層包衣液，無需添加增塑劑、抗粘劑，配置方法簡便，且在包衣時不使用有機溶劑，操作簡便、成本較低、安全性好、包衣微丸中不存在任何有機殘留，有效解決有機溶劑包衣所造成的汙染較大、安全性低等問題
發明內容
·本發明的目的是提供一種製造工藝簡單，成本低、汙染小、安全性高的鹽酸萬拉法新緩釋微丸膠囊製劑。製備鹽酸萬拉法新緩釋微丸再進一步製成普通膠囊，服用後體內有效血藥濃度維持時間長，不良反應減少。該緩釋微丸由鹽酸萬拉法新含藥丸芯、隔離層、緩釋層組成。本發明鹽酸萬拉法新緩釋微丸，一種可24小時持續釋放的微丸膠囊製劑，包括膠囊殼和殼內的緩釋微丸，微丸由丸芯利丸芯表面的隔離層、緩釋層構成，丸芯由鹽酸萬拉法新和輔料使用擠出滾圓機製成，丸芯直徑為O. 9-1. 25mm,丸芯和包衣液在流化床中製成微丸，輔料重量為丸芯重量的40 70%，包衣層重量為丸芯重量的5 20%，再將緩釋微丸製備成膠囊。緩釋微丸組成如下(I)含藥丸芯成分
鹽酸萬拉法新30 50%
填充劑40~70%
阻滯劑O 10%
粘合劑2 8%(2)隔離層成分隔離層材料80 100%增塑劑O 20%(3)緩釋層成分乙基纖維素水分散體80 100%致孔劑O 20%。其中乙基纖維素水分散體以固體含量計算質量百分含量本發明中所述鹽酸萬拉法新緩釋微丸丸芯的填充劑包括微晶纖維素、乳糖、蔗糖、澱粉一種或幾種；所述阻滯劑包括硬脂酸、山嵛酸甘油酯、乙基纖維素等一種或幾種；所述粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物的水溶液。本發明中所述鹽酸萬拉法新緩釋微丸隔離層材料包括羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物中的一種或幾種，隔離層的增塑劑包括檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酯的一種或幾種。本發明中所述鹽酸萬拉法新緩釋微丸緩釋層材料中乙基纖維素水分散體同時擔當骨架材料/表面活性劑/潤溼劑/粘合劑。緩釋層的致孔劑包括羥丙甲纖維素、乳糖、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物的一種或幾種。輔料重量為丸芯重量的40 70%，包衣層重量為丸芯重量的5 20%，致孔劑為緩釋包衣材料重量的0% 20%。·
將鹽酸萬拉法新和輔料混勻加入粘合劑製成溼物料，經孔徑為1. Omm的篩板擠出條狀物，在滾圓機中製成直徑為O. 9-1. 25mm的含藥丸芯，再將包衣液與丸芯一起在流化床中包衣並乾燥製成微丸；並將微丸製成規格為75mg的膠囊。本發明的鹽酸萬拉法新緩釋微丸的製備方法包括如下步驟鹽酸萬拉法新丸芯的製備，採用擠出滾圓及進行製備，將藥用輔料及鹽酸萬拉法新原料藥按處方配比等量遞加混合均勻，加入適量粘合劑製備溼物料，經擠出篩板(孔徑1.0mm)擠出後所得的條狀物料置於滾圓機內滾圓成微丸，並於滾圓筒內乾燥，篩分直徑O. 9-1. 25mm的微丸。參數設置擠出速度20 30rpm ;滾圓時間200秒 360秒；滾圓速度 800 1200rpm。對上述鹽酸萬拉法新丸芯進行隔離層包衣，將羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物、增塑劑等配製混合均勻採用流化床進行包衣並乾燥。將乙基纖維素水分散體、致孔劑等配製混合均勻採用流化床進行包衣並乾燥。本發明製備的鹽酸萬拉法新緩釋微丸，採用中國藥典2010年版釋放度測定第一法進行釋放度測定，結果表明微丸在純水溶液中可持續釋藥24小時。本工藝具有重現性好，緩釋藥物穩定可靠等特點。本發明的微丸直接製成普通膠囊，在體外釋放實驗中能有效維持24小時以上。2小時內釋放低於30 %，4小時釋放30 55 %，8小時釋放55 80 %，12小時釋放65 90%，24小時釋放80%以上。該發明製備工藝簡單，結構合理，粒度均勻，收率高。符合國家藥品標準有關釋放度的要求。
圖1是本發明實施例1 4和市售鹽酸萬拉法新緩釋膠囊(美國惠氏製藥有限公司生產，商品名怡諾思，規格75mg)採用中國藥典2010年版釋放度測定第一法測得的體外釋放度曲線圖。其中，橫坐標為時間(小時)，縱坐標為累積釋放的鹽酸萬拉法新百分數
(% )o
具體實施例方式下面的實施例詳細說明了本發明所述鹽酸萬拉法新緩釋微丸膠囊製劑的具體實施方式
。實施例1
含藥丸芯處方
原輔料名稱處方量(g)
鹽酸萬拉法新35微晶纖維素PHlOl65 5%羥丙基纖維素(HPC-SL)水溶液40含藥丸芯製法1、將鹽酸萬拉法新、微晶纖維素PHlOl混勻 2、用5%羥丙基纖維素(HPC-SL)水溶液制軟材3、置擠出機中擠出(篩網直徑1mm，擠出速率25rpm)4、擠出物料置滾圓機中滾圓(滾圓轉速1000rpm,擠出時間5min)5、置40°C烘箱中乾燥2h6、過12目篩網去除大丸，過20目篩網去除小丸隔離層處方
原輔料名稱處方量(g)羥丙基纖維素(HPC-SL)5 水 100隔離層溶液製法羥丙基纖維素(HPC-SL)加入水中完全溶解，磁力攪拌，即得。隔離層包衣操作工藝採用流化床底噴包衣噴速1 2ml/min噴霧壓力0.75bar進風量440L/min入風溫度50°C乾燥方式隔離層包衣結束後，包衣微丸於流化床中沸騰乾燥lOmin，入風溫度保持不變緩釋層處方
原輔料名稱處方量(g)乙基纖維素水分散體(Surelease)12.5 水 . 50緩釋層溶液製法將乙基纖維素水分散體(Surelease)與水混合，勻速攪拌15min,在整個噴霧過程中，應持續攪拌該混懸液。緩釋層層包衣操作工藝採用流化床底噴包衣噴速1 2ml/min噴霧壓力0.75bar進風量440L/min入風溫度；60°C
熱處理將包衣後的微丸置於40°C烘箱中熱處理24h。填裝膠囊熱處理後的微丸裝入普通0號硬膠囊中，每個膠囊含藥量以萬拉法新計為75mg。實施例2含藥丸芯處方
權利要求
1.抗抑鬱緩釋膠囊，一種可24小時持續釋放的微丸膠囊製劑，包括膠囊殼和殼內的緩釋微丸，其特徵在於微丸由丸芯和丸芯表面的隔離層、緩釋層構成，丸芯由鹽酸萬拉法新和輔料使用擠出滾圓機製成，包衣層的包衣液包括增塑劑、致孔劑，丸芯和包衣液在流化床中製成微丸，輔料重量為丸芯重量的40 70%，包衣層重量為丸芯重量的5 20%，再將微丸製備成I父囊。
2.根據權利要求1所述的鹽酸萬拉法新微丸膠囊製劑，其特徵是緩釋微丸組成如下 (1)含藥丸芯成分 鹽酸萬拉法新30 50% 填充劑40 70% 阻滯劑O 10% 粘合劑2 8% (2)隔離層成分 隔離層材料80 100% 增塑劑O 20% (3)緩釋層成分 乙基纖維素水分散體80 100% 致孔劑O 20%。
3.根據權利要求1、2所述的鹽酸萬拉法新緩釋微丸膠囊製劑，其特徵是含藥丸芯中的填充劑包括微晶纖維素、乳糖、澱粉一種或幾種；所述阻滯劑包括山嵛酸甘油酯、硬脂酸、乙基纖維素等一種或幾種；所述粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物的水溶液。
4.根據權利要求1、2所述的鹽酸萬拉法新緩釋微丸膠囊製劑，其特徵是隔離層材料包括羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物中的一種或幾種，隔離層的增塑劑包括檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酯的一種或幾種。
5.根據權利要求1、2所述的鹽酸萬拉法新緩釋微丸膠囊製劑，其特徵是緩釋層材料中乙基纖維素水分散體同時擔當骨架材料/表面活性劑/潤溼劑/粘合劑；緩釋層的致孔劑包括羥丙甲纖維素、乳糖、聚乙烯醇-聚乙二醇(3 I)接枝共聚物的一種或幾種。
6.根據權利要求1、2所述的鹽酸萬拉法新緩釋微丸膠囊製劑，其特徵在於將鹽酸萬拉法新原料藥和輔料混勻加入潤溼劑製成溼物料，經孔徑為1. Omm的篩板擠出條狀物，在滾圓機中製成直徑為O. 9-1. 25mm的含藥丸芯，再將包衣液與丸芯一起在流化床中包衣並乾燥製成微丸；並將微丸製成規格為75mg膠囊。
全文摘要
本發明的目的是提供一種製造工藝簡單，成本低、汙染小、安全性高的抗抑鬱緩釋微丸膠囊製劑。該緩釋微丸由含藥丸芯、隔離層、緩釋層組成，其製備方法為採用擠出滾圓法製備含藥丸芯，再將包衣液與丸芯一起在流化床中包衣並乾燥製成緩釋微丸。製備完成的抗抑鬱緩釋微丸再進一步製成普通膠囊，服用後體內有效血藥濃度維持時間長，不良反應減少。本發明採用乙基纖維素水分散體作為緩釋層包衣液，無需添加增塑劑、抗粘劑，配置方法簡便，且在包衣時不使用有機溶劑，操作簡便、成本較低、安全性好、包衣微丸中不存在任何有機殘留，有效解決有機溶劑包衣所造成的汙染較大、安全性低等問題。
文檔編號A61K47/38GK103006618SQ201210539320
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月14日 優先權日2012年12月14日
發明者林奮, 王貝, 高緣 申請人:中國藥科大學