用於量化生物擾動的影響的系統和方法

2023-06-05 12:15:31 3

用於量化生物擾動的影響的系統和方法
【專利摘要】提供了用於使用響應數據和基礎生物機制的計算網絡模型生成生物影響因子的系統和方法，該生物影響量化因子生物系統的擾動。生物影響因子可以表示擾動對於結果的長期影響。作為示例，該系統和方法可以基於暴露到諸如香菸煙霧的物劑來生成表示諸如肺癌的疾病的進展的生物影響因子。
【專利說明】用於量化生物擾動的影響的系統和方法
【背景技術】
[0001]人體經常受到暴露於在長期來看能夠造成嚴重的健康風險的潛在有害物劑(agent)而擾動。暴露於這些物劑下能夠危害人體內部的生物機制的正常機能。為了理解和量化這些擾動對人體的影響，研究人員研究生物系統對暴露於物劑作出響應的機制。有些團體已經在活體動物試驗方法中廣泛地使用。但是，動物試驗方法並非總是足夠的，因為關於它們的可靠性和關聯性存在著疑問。在不同動物的生理方面存在著眾多差異。因此，不同的物種對於暴露於物劑下可能會作出不同的響應。因此，關於從動物試驗中獲得的響應是否可以外推到人類生物學中是存在疑問的。其他方法包括通過對人類志願者的臨床研究來評估風險。但是這些風險評估是以後驗方式執行的，並且因為疾病可能要花費數十年來表現出，所以這些評估可能不足以闡明將有害物質與疾病聯繫起來的機制。另外一些方法包括體外實驗。儘管，基於體外細胞和組織的方法作為對它們的基於動物的相應方法的完全或部分替代方法已經獲得普遍接受，但是這些方法價值有限。因為體外方法集中於細胞和組織機制的具體方面；它們並不總是會考慮在整個生物系統中發生的複雜的相互作用。
[0002]在過去十年中，與傳統的劑量相關的療效和毒性測定結合的核酸、蛋白質及代謝物水平的高吞吐量測量結果已經作為用於闡明許多生物過程的作用機制的方法而出現。研究人員已經嘗試將來自這些全異測量結果的信息與來自科學文獻的關於生物路徑的知識結合以構建(assemble)有意義的生物模型。為了這個目的，研究人員已經開始使用能夠挖掘大量數據的數學及計算技術(例如，聚類和統計方法)來識別可能的生物作用機制。
[0003]之前的工作同樣探討了揭示由對生物過程的一種或多種擾動引起的基因表達變化的特性特徵的重要性，以及關於該特徵存在於作為對該過程的具體活動幅度的測量結果的附加數據集內的後續評分。在這方面的大部分工作已經涉及對與疾病表型關聯的特徵的識別和評分。這些表型衍生的特徵提供顯著的分類能力，但是在單個具體擾動與特徵之間缺少機理或因果關係。因此，這些特徵可以表示通過通常未知的機制導致相同的疾病表型的或由其引起的多種不同的未知擾動。
[0004]一個挑戰在於理解在生物系統中的各種個體生物實體的活動如何允許活化或抑制不同的生物機制。因為個體實體(例如，基因)會涉及多種生物過程(例如，發炎和細胞增殖)，對基因活動的測量並不足以識別觸發該活動的基礎生物過程。
[0005]當前技術都沒有被應用來執行預測風險評價並且解決短期暴露到擾動與長期疾病結果之間的關係。通常，該問題是通過傳統的縱向流行病學研究來解決的，但是這種研究可能呈現出道德挑戰並且不能滿足對於風險評價的當前急迫需求。實際上，對於新的物劑，傳統的縱向流行病學研究不能被使用。因此，需要改善的系統和方法來研究擾動對於人體的影響。

【發明內容】

[0006]這裡描述了用於與從生物系統的實體的子集測量的活動數據來量化生物系統對於一個或多個擾動的響應的系統、方法和產品。[0007]在一個方面，提供了一種用於確定擾動對於生物系統的影響的計算機化的方法，包括:在處理器處接收與生物系統對於第一處理的響應對應的第一數據集，其中，該生物系統包括多個生物實體，其中生物系統中的每個生物實體都與生物系統中的至少一個其他生物實體相互作用；在處理器處接收與生物系統對於第二處理的響應對應的第二數據集，該第二處理與第一處理不同；在處理器處提供表示生物系統的多個計算網絡模型，每個模型包括表示多個生物實體的節點以及表示模型中的節點之間的關係的邊；在處理器處基於第一數據集和所述多個模型來生成表示生物系統的擾動的第一得分集，以及基於第二數據集和所述多個計算模型來生成表示生物系統的擾動的第二得分集；以及在處理器處基於第一得分集和第二得分集中的每一個來生成表示擾動對於生物系統的生物影響的一個或多個生物影響因子。
[0008]在一個實施例中，兩個以上的數據集被接收並且相應數量的得分集被生成。在某些實施例中，接收了三個以上、四個以上、五個以上、六個以上、七個以上、八個以上、九個以上或十個以上的數據集。在某些實施例中，接收了與擾動或處理至少相同數目的數據集。
[0009]在一個實施例中，對於每個處理生成生物影響因子。
[0010]在一個實施例中，至少一個數據集包括處理數據和相應的控制數據。
[0011]在一個實施例中，多個網絡中的至少一個是因果網絡。
[0012]在一個實施例中，每個的得分集內的得分由幾何擾動指數評分技術、概率擾動指數評分技術或者預期擾動指數評分技術來獨立地計算。
[0013]在一個實施例中，第一得分集和第二得分集中的每個得分都包括得分向量，並且生成生物影響因子的步驟還包括在處理器處過濾第一得分和第二得分，以將第一得分和第二得分中的每一個分解為在基礎向量集上的多個投影。
[0014]在一個實施例中，過濾還包括從經分解的第一得分和第二得分中的至少一個移除多個投影中的至少一個。
[0015]在一個實施例中，基礎向量集包括描述至少一個模型的矩陣的本徵向量。
[0016]在一個實施例中，生成第一得分集和第二得分集包括:在處理器處基於相應的計算網絡模型和第一數據集和第二數據集中的至少一個來對第一得分集和第二得分集中的每一個分配權重；聚合第一得分集中經加權的得分；聚合第二得分集中經加權的得分；其中，一個或多個生物影響因子是第一得分集和第二得分集的經聚合的得分的函數。
[0017]在一個實施例中，一個或多個生物影響因子是第一得分集和第二得分集的經聚合的得分的線性組合、線性變換或二次函數形式。
[0018]在一個實施例中，對第一得分集和第二得分集中的每一個分配權重包括選擇對於多個計算模型中每一個的權重，以將第一得分集內的得分和第二得分集內的得分之間的差異最大化。
[0019]在一個實施例中，生成生物影響因子包括確定表示第一得分集的經聚合的得分的第一向量與表示第二得分集的經聚合的得分的第二向量之間的內積。
[0020]在一個實施例中，生成生物影響因子包括確定由表示第一得分集的經聚合的得分的第一向量限定的第一表面與由表示第二得分集的經聚合的得分的第二向量限定的第二表面之間的距離。
[0021]在一個實施例中，所述計算網絡模型是從細胞增殖網絡、炎性過程網絡、細胞應激網絡、以及DNA損傷、自吞噬、細胞死亡及衰老網絡中選擇的兩個以上。
[0022]在另一個方面，描述了一種計算機系統，該計算機系統包括處理器，該處理器被構造為:接收與生物實體集對於第一處理的響應對應的第一數據，其中，該生物系統包括多個生物實體，該多個生物實體包括生物實體集並且其中生物系統中的每個生物實體都與生物系統中的至少一個其他生物實體相互作用；接收與生物實體集對於第二處理的響應對應的第二數據，該第二處理與第一處理不同；提供表示生物系統的多個計算因果網絡模型，每個計算模型包括表示多個生物實體的節點以及表示多個生物實體中的節點之間的關係的邊；基於第一數據和所述多個計算模型來生成表示生物系統的擾動的第一得分，以及基於第二數據和所述多個計算模型來生成表示生物系統的擾動的第二得分；以及基於第一得分和第二得分來生成生物影響因子。
[0023]在一個實施例中，第一得分和第二得分中的每一個都包括得分向量，並且其中處理器被進一步配置為:過濾第一得分和第二得分，以將第一得分和第二得分中的每一個分解為在基礎向量集上的多個投影；以及從第一得分和第二得分中的至少一者移除多個投影中的至少一個。
[0024]在一個實施例中，基礎向量集包括描述至少一個計算模型的矩陣的本徵向量，或者其中，生成生物影響因子包括確定表示第一得分的第一向量與表示第二得分的第二向量之間的內積。
[0025]在一個實施例中，生成生物影響因子包括確定表不第一得分的第一表面與表不第二得分的第二表面之間的距離。
[0026]在一個實施例中，生物系統包括細胞增殖機制、細胞應激機制、細胞發炎機制和DNA修復機制中的至少一個。
[0027]在一個實施例中，第一處理包括暴露到通過加熱菸草生成的煙霧劑、暴露到通過燃燒菸草生成的煙霧劑、暴露到菸草煙霧、暴露到香菸煙霧、暴露到不存在於或不能從生物系統得到的分子或實體的混雜物質以及暴露到毒素、治療性化合物、興奮劑、鬆弛劑、天然產品、製造產品、食品物質中的至少一者、暴露到鎘、汞、鉻、尼古丁、菸草特有亞硝胺及其代謝物(4-甲基亞硝胺基-1- (3-吡啶基)-1_ 丁酮4 (NNK)、N』_亞硝基去甲基尼古丁(NNN)、N-亞硝基新菸草鹼(NAT)、N-亞硝基假木賊鹼(NAB)和4_(甲基亞硝氨基)_1_(3_吡啶基)-1_ 丁醇(NNAL))中的一個或多個。
[0028]在另一個方面，描述了一種電腦程式產品，其包括適合於執行這裡公開的方法的計算機代碼。
[0029]在另一個方面，描述了 一種計算機或計算機可讀介質，其包括電腦程式產品。
[0030]在另一個方面，提供了一種用於確定擾動對於生物系統的生物影響的方法，包括:生成表示擾動對於生物系統的生物影響的一個或多個生物影響因子，其中至少一個生物影響因子是根據這裡描述的計算機化方法來確定的；將所述一個或多個生物影響因子與在不存在擾動或存在不同擾動的狀態下已經獲得的一個或多個生物影響因子相比較；並且其中該比較表示擾動對於生物系統的生物影響。
[0031 ] 在另一個方面，提供了 一種用於確定擾動對於生物系統的生物影響的計算機化的方法，包括:生成表示擾動對於生物系統的生物影響的一個或多個生物影響因子，其中至少一個生物影響因子是根據權利要求1_15、21或22中任意一項描述的計算機化方法來確定的；將所述一個或多個生物影響因子與在不存在擾動或存在不同擾動的狀態下已經獲得的一個或多個生物影響因子相比較；並且其中該比較表示擾動對於生物系統的生物影響。
[0032]在另一個方面，提供了一種用於確定擾動對於生物系統的生物影響的方法，包括:生成表示擾動對於生物系統的生物影響的一個或多個生物影響因子，其中至少一個生物影響因子是根據這裡描述的計算機化方法來確定的；將所述一個或多個生物影響因子與在不存在擾動或存在不同擾動的狀態下已經獲得的一個或多個生物影響因子相比較；並且其中該比較表示擾動對於生物系統的生物影響。
[0033]在一個實施例中，一個或多個生物影響因子表示或者被用來估計或確定由病原體、有害物質、生產的產品、用於安全評估或風險使用比較生產的產品、治療化合物或在環境或環境活性物質中的變化弓I起的期望的或不利的生物影響的幅度。
[0034]在一個實施例中，兩個以上的不同擾動被用來比較不同擾動對於生物系統的影響。
[0035]在一個實施例中，一個或多個擾動表示至少兩個不同處理條件。
[0036]在一個實施例中，至少一個處理包括暴露到通過加熱菸草生成的煙霧劑、暴露到通過燃燒菸草生成的煙霧劑、暴露到菸草煙霧、暴露到香菸煙霧、暴露到包括不存在於或不能從生物系統得到的分子或實體的混雜物質以及暴露到毒素、治療性化合物、興奮劑、鬆弛齊IJ、天然產品、製造產品、食品物質中的至少一者。
[0037]在一個實施例中，所述擾動是由一個或多個物劑引起的。
[0038]在一個實施例中，物劑是從由以下各項構成的組中選擇的:通過加熱菸草生成的煙霧劑、通過燃燒菸草生成的煙霧劑、菸草煙霧、香菸煙霧、以及任何其氣體成分或粒子成分、鎘、汞、鉻、尼古丁、菸草特有亞硝胺及其代謝物(4-甲基亞硝胺基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮4 (NNK)、N』 -亞硝基去甲基尼古丁(NNN)、N-亞硝基新菸草鹼(NAT)、N-亞硝基假木賊鹼(NAB)和4-(甲基亞硝氨基)-1-(3-吡啶基)-1_ 丁醇(NNAL))或者以上一個或多個的組
八
口 ο
[0039]在一個實施例中，至少一個生物影響因子已經預先確定或預先計算。
[0040]在另一個方面，提供了一種用於確定擾動對於生物系統的影響的計算機化的方法，包括:在處理器處接收與生物實體集對於第一處理的響應對應的第一數據，其中，該生物系統包括包含多個生物實體集的多個生物實體，其中生物系統中的每個生物實體都與生物系統中的至少一個其他生物實體相互作用；在處理器處接收與生物實體集對於第二處理的響應對應的第二數據，該第二處理與第一處理不同；在處理器處提供表示生物系統的多個計算因果網絡模型，每個計算模型包括表示多個生物實體的節點以及表示多個生物實體中的實體之間的關係的邊；在處理器處基於第一數據和所述多個模型來生成表示生物系統的擾動的第一得分，以及基於第二數據和所述多個計算模型來生成表示生物系統的擾動的第二得分；以及在處理器處基於第一得分和第二得分來生成表示擾動對於生物系統的生物影響的生物影響因子。
[0041]在一個實施例中，第一得分和第二得分中的每個得分都包括得分向量，並且生成生物影響因子的步驟還包括在處理器處過濾第一得分和第二得分，以將第一得分和第二得分中的每一個分解為在基礎向量集上的多個投影。
[0042]在一個實施例中，過濾還包括從經分解的第一得分和第二得分中的至少一個移除多個投影中的至少一個。
[0043]在一個實施例中，基礎向量集包括描述至少一個計算模型的矩陣的本徵向量。
[0044]在一個實施例中，生成第一得分和第二得分包括:在處理器處基於相應的計算模型和第一數據和第二數據中的至少一個來對多個計算模型中的每一個分配權重；在處理器處生成與多個計算模型相對應並且基於第一數據的多個第一得分；以及在處理器處生成與多個計算模型相對應並且基於第二數據的多個第二得分；根據所分配的權重將多個第一得分結合；根據所分配的權重將多個第二得分結合；其中，生物影響因子是結合的多個第一得分和結合的多個第二得分的函數。
[0045]在一個實施例中，對多個計算模型中的每一個分配權重包括選擇對於多個計算模型中每一個的權重，以將多個第一得分和多個第二得分之間的差異最大化。
[0046]在一個實施例中，生成生物影響因子包括確定表不第一得分的第一向量與表不第二得分的第二向量之間的內積。
[0047]在一個實施例中，生成生物影響因子包括確定表不第一得分的第一表面與表不第二得分的第二表面之間的距離。
[0048]在一個實施例中，所述計算因果網絡模型是從細胞增殖網絡、炎性過程網絡、細胞應激網絡、以及DNA損傷、自吞噬、細胞死亡及衰老網絡中選擇的兩個以上。
[0049]在另一方面，提供了一種用於確定生物影響因子的計算機系統，其包括適合於實施計算機化方法的設備。
[0050]在一個實施例中，該計算機系統包括處理器，該處理器被構造為:接收與生物實體集對於第一處理的響應對應的第一數據，其中，該生物系統包括多個生物實體，該多個生物實體包括生物實體集並且其中生物系統中的每個生物實體都與生物系統中的至少一個其他生物實體相互作用；接收與生物實體集對於第二處理的響應對應的第二數據，該第二處理與第一處理不同；提供表示生物系統的多個計算因果網絡模型，每個計算模型包括表示多個生物實體的節點以及表示多個生物實體中的節點之間的關係的邊；基於第一數據和所述多個計算模型來生成表示生物系統的擾動的第一得分，以及基於第二數據和所述多個計算模型來生成表示生物系統的擾動的第二得分；以及基於第一得分和第二得分來生成生物影響因子。
[0051]在一個實施例中，第一得分和第二得分中的每一個都包括得分向量，並且其中處理器被進一步配置為:過濾第一得分和第二得分，以將第一得分和第二得分中的每一個分解為在基礎向量集上的多個投影；以及從第一得分和第二得分中的至少一者移除多個投影中的至少一個。
[0052]在一個實施例中，基礎向量集包括描述至少一個計算模型的矩陣的本徵向量。
[0053]在一個實施例中，生成生物影響因子包括確定表不第一得分的第一向量與表不第二得分的第二向量之間的內積。
[0054]在一個實施例中，生成生物影響因子包括確定表不第一得分的第一表面與表不第二得分的第二表面之間的距離。
[0055]在一個實施例中，生物系統包括細胞增殖機制、細胞應激機制、細胞發炎機制和DNA修復機制中的至少一個。在一個實施例中，第一處理包括暴露到通過加熱菸草生成的煙霧劑、暴露到通過燃燒菸草生成的煙霧劑、暴露到菸草煙霧、暴露到香菸煙霧、暴露到包括不存在於或不能從生物系統得到的分子或實體的混雜物質以及暴露到毒素、治療性化合物、興奮劑、鬆弛劑、天然產品、製造產品、食品物質中的至少一者。
[0056]在另一個方面，提供了一種電腦程式產品，其包括適合於執行本發明的計算機化方法的程序代碼。
[0057]在另一個方面，提供了一種計算機或計算機可讀介質，其包括本發明的計算機程
序廣品。
[0058]在一方面，這裡描述的系統和方法涉及用於量化擾動對於生物系統的影響(例如，響應於諸如物劑暴露的處理條件或者響應與多個處理條件)的計算機化方法(例如，計算機實施的方法)和一個或多個計算機處理器。處理器接收與生物實體集對第一處理的響應相對應的第一數據。生物實體集是包括在生物系統中的多個生物實體的一部分。生物系統中的每個生物實體與生物系統中的至少另一個生物實體彼此影響。處理器也接收與生物實體集對第二處理的響應相對應的第二數據，該第二處理與第一處理不同。處理器也提供表示生物系統的多個計算因果網絡模型。每個計算模型包括表示多個生物實體的節點以及表示多個生物實體中的實體之間的關係的邊。
[0059]處理器之後基於第一數據和多個計算模型生成生物系統的擾動的第一得分，以及基於第二數據和多個計算模型來生成表示生物系統的擾動的第二得分。處理器之後基於第一得分和第二得分生成「生物響應因子」或「BIF」。在各個實施方式中，計算機化方法將與多個處理(或物劑)相對應的多個模型得分結合，並且生成表示由處理(或物劑)引起的相對生物效果的BIF。在一些實施方式中，生成生物影響因子包括確定表不第一得分的第一向量與表示第二得分的第二向量之間的內積。在一些實施方式中，生成生物影響因子包括確定表不第一得分集的第一表面與表不第二得分的第二表面之間的距離。
[0060]在一些實施方式中，第一和第二得分中的每個都包括得分向量，並且生成生物影響因子的步驟還包括在處理器處過濾第一得分和第二得分，以將第一得分和第二得分中的每一個分解為在基礎向量集上的多個投影。過濾還可以包括從經分解的第一得分和第二得分中的至少一者移除多個投影中的至少一個。基礎向量集包括表示至少一個計算模型的矩陣(諸如拉普拉斯算子矩陣)的本徵向量。
[0061]在一些實施方式中，生成第一和第二得分包括基於響應計算模型以及第一和第二數據中的至少一個來對於多個計算模型中的每個分配權重。權重可以被分配例如以將第一得分和第二得分之間的差異最大化。處理器還可以生成與多個計算模型相對應並基於第一數據的多個第一得分以及與多個計算模型相對應並基於第二數據的多個第二得分。處理器之後可以根據所分配的權重將多個第一得分結合併且根據所分配的權重將多個第二得分結合。在一些這種實施方式中，生物影響因子是結合的多個第一得分和結合的多個第二得分的函數。
[0062]在某些實施方式中，生物系統包括但不局限於細胞增殖機制、細胞應激機制、細胞發炎機制、DNA修復機制、DNA損傷機制、自吞噬機制、細胞死亡機制和衰老機制中的至少一個。處理可以包括但不局限於暴露到多種物質，包括存在於生物系統中或從其得出的分子或實體。處理可以包括但不局限於:暴露到毒素、治療性化合物、興奮劑、鬆弛劑、天然產品、製造產品和食品物質。處理可以包括但不局限於暴露到通過加熱菸草生成的煙霧劑、通過燃燒菸草生成的煙霧劑、菸草煙霧和香菸煙霧。處理可以包括但不局限於暴露到鎘、汞、鉻、菸鹼、菸草特有的亞硝胺及它們的代謝物(4-甲基亞硝胺基-1- (3-吡啶基)-1-丁酮4 (NNK)、N』 -亞硝基去甲基尼古丁(NNN)、N-亞硝基新菸草鹼(NAT)、N-亞硝基假木賊鹼(NAB)和4-(甲基亞硝氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇(NNAL))。在某些實施方式中，物劑包括用於尼古丁替換療法的產品。
[0063]本文所描述的計算機化的方法可以在具有一個或多個計算器件的計算機化系統中實現，每個計算器件包括一個或多個處理器。一般地，本文所描述的計算機化系統可以包括一個或多個引擎，該一個或多個引擎包括被配置為具有硬體、固件和軟體以執行本文所描述的一種或多種計算機化的方法的一個或多個處理器件，例如，計算機、微處理器、邏輯器件或者其他器件或處理器。在某些實現方式中，計算機化系統包括系統響應曲線引擎、網絡建模引擎和網絡評分引擎。引擎可以時不時地互連，並且還時不時地與一個或多個資料庫連接，包括擾動資料庫、可測量資料庫、實驗數據資料庫和文獻資料庫。本文所描述的計算機化系統可以包括具有通過網絡接口通信的一個或多個處理器和引擎的分布式計算機化系統。這樣的實現方式可能適合於經由多種通信系統進行的分布式計算。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0064]本公開內容的更多特徵及其性質和各種優點在考慮了下面結合附圖進行的詳細描述的情況下將變得顯而易見，在附圖中同樣的參考符號在所有附圖中指代相同的部分，並且在附圖中:
[0065]圖1是用於量化生物擾動的影響的示例性計算機化系統的框圖。
[0066]圖2是用於生成生物影響因子(BIF)的示意性處理的流程圖。
[0067]圖3是作為系統響應曲線的基礎的數據的圖形表示，系統響應曲線包括兩個物齊U、兩個參數和N個生物實體的數據。。
[0068]圖4是具有若干生物實體以及它們的關係的生物網絡的計算模型的圖示。
[0069]圖5是用於生成BIF的示意性計算機化聚集引擎的框圖。
[0070]圖6是用於從網絡響應得分生成BIF的示例性過程的流程圖。
[0071]圖7示出了網絡響應得分向量的示例性分解。
[0072]圖8A和圖8B示出了對於網絡響應得分向量的是理性過濾運算。
[0073]圖9示出了在網絡響應得分聚集期間網絡加權的示例。
[0074]圖10描繪了可以由圖1的計算機化系統分析的兩個網絡響應得分表面。
[0075]圖11是用於量化生物擾動的影響的示例性分布式計算機化系統的框圖。
[0076]圖12是可以用來實現本文所描述的任意計算機化系統中的任意構件的示例性計算器件的框圖。
[0077]圖13描繪了根據這裡公開的系統和方法和示意性實施例生成的鼻上皮腫瘤發生BIF的實驗結果。
[0078]圖14示出了用於生物影響因子聚集的實驗設計的系統方法。一些良好挑選的生物系統被以時間和劑量相關的方式暴露到物質，以生成系統級數據，該系統級數據將會在與疾病襲擊相關的每個生物網絡的上下文中被解釋。
[0079]圖15示出了使用在與疾病襲擊相聯繫的生物網絡的上下文中分析的系統級數據，對於給定生物活化物質得出生物影響因子的計算處理。【具體實施方式】
[0080]圖1是用於量化一個或多個擾動的生物影響的計算機化系統100的框圖。特別地，系統100包括系統響應曲線引擎110、網絡建模引擎112、網絡評分引擎114和聚合引擎116。引擎110、112、114和116時不時地互連，並且還時不時地與一個或多個資料庫連接，包括擾動資料庫102、可測量資料庫104、實驗數據資料庫106和文獻資料庫108。如同本文所使用的，引擎包括一個或多個處理器件，例如，計算機、微處理器、邏輯器件或者參照圖12所描述的一個或多個其他器件，該一個或多個處裡器件以硬體、固件和軟體來配置以執行這裡描述的一個或多個計算技術。
[0081]在操作期間，對於給定擾動，系統100生成生物影響因子(BIF)，其為影響的量化測量結果，包括擾動對於包括人體的生物系統的長期影響。更具體地，系統100生成或提供一個或多個生物系統和機制相對於擾動的類型、感興趣的理想生物機制或感興趣的具體長期結果的計算機化模型(一同稱作為「生物網絡」)。例如，在細胞已經被暴露到香菸煙霧中時，系統100可以生成或提供用於細胞增殖的機制的計算模型。在這種示例中，系統100也可以生成或提供表示疾病的不同階段的一個或多個計算模型，包括但不局限於肺部疾病和心血管疾病。在特定方面中，系統100基於所施加的擾動(例如，暴露到物劑)、感興趣的可測量量、被研究的結果(例如，細胞增殖、細胞應激、發炎、DNA修復)、通過科學文獻獲得的實驗結果和知識中的至少一個來生成這些計算機化模型。系統100測量並量化處理的效果以生成BIF。預測/驗證引擎122可以接收一個或多個BIF值並且可以使用這些BIF值來進行結果預測(例如，在有毒物質被從人的環境移除之後降低癌症發生率或可能性)。預測/驗證引擎122也可以或者替換地將BIF值與已知的生物結果相比較，以校準BIF值或者炎症BIF值的預測。校準和驗證的示例由以下的圖13中示出的結果來表示。系統100的各個組件和引擎包括軟體和硬體組件中的至少一個，並且將會參照圖11和圖12進一步描述。
[0082]圖2是根據一種實現方式的用於通過計算生物影響因子(BIF)來量化擾動對於生物網絡的影響的過程200的流程圖。過程200的步驟將被描述為通過圖1的系統100的各種構件來執行，但是這些步驟中的任一個都可以通過任意適合的硬體或軟體構件(本地或遠程)來執行，並且可以按照任何適當的順序排列或者並行地執行。在步驟210，系統響應曲線(SRP)引擎110接收來自各種不同來源的生物數據，並且數據本身可以是各種不同類型的。在步驟210的一些實施方式中，SRP引擎110接收與生物實體集對於第一處理的響應相對應的第一數據並且接收與該生物實體集對於第二處理的響應相對應的第二數據，第二處理與第一處理不同。例如，在步驟210接收的數據可以包括來自於其中生物系統通過暴露到物劑或環境條件而受到擾動的實驗的數據，並且也可以包括控制數據。
[0083]在本發明的背景下的生物系統是有機體或者有機體的一部分，包括功能部分，有機體在此稱為受試者。受試者一般為哺乳動物，包括人類。受試者能夠是人類群體中的個體人。本文所使用的術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、非人靈長類、小鼠、老鼠、狗、貓、牛、羊、馬和豬。除人之外的哺乳動物能夠有利地被用作能夠用來提供人類疾病的模型的受試者。非人受試者能夠是未改性的、轉基因動物(例如基因改造的動物或者攜帶有一個或多個基因突變或沉默基因的動物)。受試者能夠是雄性或雌性。取決於操作的目的，受試者能夠是已經暴露於所感興趣的物劑的受試者。受試者能夠是已經在很長一段時間(可選地包括本研究之前的時間)內暴露於物劑的受試者。受試者能夠是已經在一段時間內暴露於物劑的、但是不再與物劑接觸的受試者。受試者能夠是已經被診斷或被識別為具有疾病的受試者。受試者能夠是已經經歷過或者正在經歷疾病或不利的健康狀況的處理的受試者。受試者還可以是已經展示出針對具體的健康狀況或疾病的一個或多個症狀或風險因素的受試者。受試者能夠是預感染的疾病，並且可以有疾病症狀或沒有疾病症狀的受試者。在某些實現方式中，所討論的疾病或健康狀況與在很長的一段時間內暴露於物劑或使用物劑關聯。根據某些實現方式，系統100 (圖1)含有或生成與所感興趣的擾動類型或結果相關的一個或多個生物系統的計算機化模型及其功能機制(共同地，「生物網絡」或「網絡模型」)。
[0084]取決於操作的環境，生物系統能夠被定義於不同的水平，因為它涉及總體中的個體有機體的功能，有機體一般為器官、組織、細胞類型、細胞器、細胞組分或具體個體的細胞。每個生物系統包括一個或多個生物機制或路徑，該一個或多個生物機制或路徑的操作顯現為系統的功能特徵。用於再現所定義的人類健康狀況的特徵且適用於暴露於所感興趣的物劑的動物系統是優選的生物系統。用於反映在疾病病因或病理中所涉及的細胞類型和組織的細胞和器官型系統同樣是優選的生物系統。能夠對儘可能地概括體內的人體生物學的原始細胞或器官培養賦予優先級。同樣重要的是將體外人類細胞培養與從動物模型中得出的最相當的體內培養匹配。這允許使用匹配的體外系統作為參照系統來生成從體內的動物模型到人類生物學的轉化連續。因此，為了用於本文所描述的系統和方法而構想出的生物系統能夠通過功能特徵(生物功能、生理功能或細胞功能)、細胞器、細胞類型、組織類型、器官、發展階段或者前述項的組合(不作限定)來定義。生物系統的示例包括，但不限於，肺、外皮、骨骼、肌肉、神經(中樞和末梢)、內分泌、心血管、免疫、循環、呼吸、泌尿、腎臟、胃腸、結直腸、肝臟和生殖系統。其他的示例生物系統包括，但不限於，在上皮細胞、神經細胞、血液細胞、連接組織細胞、平滑肌細胞、骨骼肌細胞、脂肪細胞、卵子細胞、精子細胞、幹細胞、肺細胞、腦細胞、心肌細胞、喉部細胞、咽部細胞、食管細胞、胃部細胞、腎臟細胞、肝細胞、乳腺細胞、前列腺細胞、胰腺細胞、胰島細胞、精巢細胞、膀胱細胞、宮頸細胞、子宮細胞、結腸細胞和直腸細胞中的各種細胞功能。某些細胞可以是細胞系的細胞，在適當的培養條件下體外培養或體外無限保持。也可以被認為是生物系統的功能特徵的細胞功能的示例包括但不限於，細胞增殖(例如，細胞分裂)、變性、再生、衰老、由核子對細胞活化的控制、細胞至細胞信令、細胞分化、細胞反分化、分泌、遷移、吞噬、修復、凋亡和發展規劃。能夠將其視為生物系統的細胞組分的示例包括，但不限於，細胞質、細胞骨架、隔膜、核糖體、線粒體、核子、內質網(ER)、高爾基體、溶酶體、DNA、RNA、蛋白質、肽聚糖和抗體。
[0085]在生物系統中的擾動能夠通過暴露或者與生物系統的一個或多個部分接觸而由一個或多個物劑在一段時間內導致。物劑能夠是單一物質或物質的混合物，包括其中並非全部成分都被識別或被特徵化的混合物。物劑或其成分的化學和物理性質可以是沒有完全特徵化的。物劑能夠由其結構、其成分或者在某些限定條件下會生成物劑的來源來定義。物劑的示例是非均質物質，即，不存在於生物系統內的或者不是從其中得出的分子或實體，以及在與生物系統接觸之後由其生成的任何中間物或代謝物。物劑能夠是碳水化合物、蛋白質、脂質、核酸、生物鹼、維生素、金屬、重金屬、礦物質、氧、離子、酶、激素、神經遞質、無機化合物、有機化合物、環境物劑、微生物、粒子、環境條件、環境力或體力。物劑的非限制性示例包括(但不限於)營養物、代謝廢物、毒物、毒品、毒素、治療化合物、刺激物、弛緩劑、天然產品、製造產品、食物材料、病原菌(朊蛋白、病毒、細菌、真菌、原生動物)、其尺寸在微米範圍內或以下的粒子或實體、上述項目的副產品以及上述項的混合物。物理物劑的非限制性示例包括放射物、電磁波(包括陽光)、溫度的升高或降低、剪切力、流體壓力、放電或其後果或外傷。
[0086]有些物劑不會擾動生物系統，除非它達到閾值濃度或者它與生物系統接觸達一段時間，或者兩者的結合。導致擾動的物劑暴露或接觸可以按照劑量來量化。因而，擾動能夠由長期暴露於物劑引起。暴露的時長能夠由時間的單位、由暴露的頻率或者由在受試者的實際或估計的壽命內的時間百分比來表示。擾動還能夠由從生物系統的一個或多個部分中抑制物劑(如同以上所描述的)或者限制對生物系統的一個或多個部分的物劑供給導致。例如，擾動能夠由營養物、水、碳水化合物、蛋白質、脂質、生物鹼、維生素、礦物質、氧、離子、酶、激素、神經遞質、抗體、細胞因子、光線的減少供應或缺乏，或者通過限制有機體的某些部分的移動，或者通過抑制或要求鍛鍊導致。
[0087]物劑可以導致不同的擾動，這取決於生物系統的哪個(哪些)部分被暴露以及暴露條件。物劑的非限制性示例可以包括通過加熱菸草生成的煙霧劑、通過燃燒菸草生成的煙霧劑、菸草煙霧或香菸煙霧，以及它們的氣態成分或微粒成分中的任一種。物劑的更多非限制性示例包括鎘、汞、鉻、菸鹼、菸草專有的亞硝胺及它們的代謝物(諸如4-甲基亞硝胺基-1- (3-吡啶基)-1-丁酮4 (NNK)、N』_亞硝基去甲基尼古丁(NNN)、N-亞硝基新菸草鹼(NAT),N-亞硝基假木賊鹼(NAB)和4-(甲基亞硝氨基)_1_(3-吡啶基)_1_ 丁醇(NNAL))，以及用於菸鹼替代療法的任何產品。用於物劑的暴露方案或複合刺激應當反映在日常設定中暴露的範圍和環境。標準的暴露方案的設置能夠被設計為用於系統地應用於同樣良好定義的實驗系統。每個化驗能夠被設計為用於收集時間和劑量相關的數據，以採集早期的及後期的事件並且確保覆蓋典型的劑量範圍。但是，本領域技術人員應當理解，本文所描述的系統和方法可以被調整和修改，使其適用於正在處理的應用，並且本文所設計的系統和方法可以在其他合適的應用中使用，並且其它此類添加和修改不應脫離本發明的範圍。
[0088]在各種實現方式中，對基因表達、蛋白質表達或周轉、微核糖核酸表達或周轉、翻譯後修飾(post-translational modifications)、蛋白質修飾、易位、抗體生成代謝物圖譜或者上述項的兩項或更多項的組合的高輸出的系統級測量結果在各種條件(包括各自的控制)下生成。功能性結果測量在本文所描述的方法中是所希望的，因為它們一般地能夠用作用於評估的錨定並且表示在疾病病因中的清晰步驟。
[0089]如同本文所使用的，「樣品」指的是獨立於受試者或實驗系統的任何生物樣品(例如，細胞、組織、器官或整個動物)。樣品能夠包括(不作限定)單個細胞或多個細胞、細胞組分、組織活檢、切除的組織、組織提出物、組織、組織培養提出物、組織培養介質、呼出氣體、全血、血小板、血清、血漿、紅血球、白細胞、淋巴球、中性粒細胞、巨噬細胞、B細胞或其子集、T細胞或其子集、造血細胞子集、內皮細胞、滑體、淋巴液、腹水液、間質液、骨髓、腦脊液、胸腔積液、腫瘤滲入物、唾液、黏液、痰、精液、汗液、尿液，或者任何別的體液。樣品能夠通過以下方法從受試者中獲得，包括(但不限於):靜脈穿刺、排洩、活檢、針刺、灌洗、刮切、手術切除，或者本【技術領域】已知的其他方法。
[0090]在操作期間，對於給定的生物機制、結果、擾動或者前述項的組合，系統100能夠生成響應得分值，該網絡幅度值是對在網絡中的生物實體響應於處理條件而生成的狀態變化的量化測量結果。得分集中的得分的數目可以對應於網絡的數目。
[0091]系統100 (圖1)包括與感興趣的健康狀況、疾病或生物結果相關的一個或多個計算機化的網絡模型。這些網絡模型中的一個或多個基於現有的生物知識，並且能夠由外部來源上傳並在系統100內管理。還能夠基於測量在系統100內重新生成模型。可測量元件因此通過使用現有知識被集成到生物網絡模型之內。以下所描述的是表示能夠用來生成或精煉網絡模型的感興趣的生物系統的變化的或者表示對於擾動的響應的數據類型。
[0092]返回圖2，在步驟210，系統響應曲線(SRP)引擎110接收生物數據。SRP引擎110可以接收從各種不同來源接收該數據，並且數據本身可以是各種不同類型的。由SRP引擎110使用的生物數據可以從文獻資料庫(包括來自醫藥產品或醫療裝置的臨床前的、臨床的及臨床後的試驗的數據)、基因組資料庫(基因組序列及表達數據，例如，國家生物技術信息中心的基因表達庫(Gene Expression Omnibus)或者歐洲生物信息研究所的ArrayExpress (Parkinson 等，2010, Nucl.Acids Res., do1: 10.1093/nar/gkql040.PubmedID21071405))、可購買的資料庫(例如，美國馬裡蘭州蓋瑟斯堡的Gene Logic)或實驗工作取得。數據可以包括來自一個或多個不同來源的原始數據，例如，使用為了研究特定的處理條件或暴露於特定物劑的影響而特別設計的一個或多個物種的體外實驗、間接體內或直接體內實驗。體外實驗系統可以包括表示人類疾病的關鍵方面的組織培養或器官型培養(三維培養)。在這樣的實現方式中，用於這些實驗的物劑劑量和暴露方案可以基本上反映可以針對人類在正常使用或活動條件期間或者在特殊使用或活動條件期間預料的暴露範圍和環境。實驗參數和試驗條件可以根據期望來選擇以反映物劑的性質和暴露條件、所討論的生物系統的分子和路徑、所涉及的細胞類型和組織、感興趣的結果以及疾病病因的各方面。從特定的動物模型中得到的分子、細胞或組織可以與特定的人類分子、細胞或組織培養匹配，以提高基於動物的發現的可譯性。
[0093]除了別的以外，由SRP引擎110接收到的許多都由高吞吐量的實驗技術生成的數據包括(但不限於)與核酸(例如，具體DNA或RNA種類的絕對量或相對量、DNA序列的變化、RNA序列、三級結構的變化，或者由序列化、在微陣列上的核酸特定的雜交、量化的聚合酶鏈式反應或者本【技術領域】已知的其他技術所確定的甲基化模式)、蛋白質/肽(例如，由本【技術領域】已知的方法確定的蛋白質的絕對量或相對量、蛋白質的具體片段、肽聚糖、二級或三級結構的變化或者翻譯後修飾)以及在某些條件下的機能活動(例如，酶的活動、蛋白質水解活動、轉譯調整活動、運輸活動、與某些結合配對物的結合親合力)相關的數據。包括蛋白質或肽的翻譯後修飾在內的修飾能夠包括(但不限於)甲基化、乙醯化、法呢醯化、生物素醯化、硬脂醯化、甲醯化、豆蘧醯化、蛋白質棕櫚醯化、香葉醯香葉醯化、聚乙二醇化、磷酸化、硫酸化、糖基化、糖化改變(sugar modification)、脂質化、脂質改變、泛素化、sumo I at i on >二氧化硫鍵合、半胱氨醯化、氧化、穀胱甘肽、羧化、醛糖酸化反應和脫醯胺化。另外，蛋白質還能夠通過一系列的反應來進行翻譯後修飾，例如，產生糖化蛋白質產物的Amadori反應、席夫鹼反應和美拉德反應。
[0094]數據還可以包括測得的機能結果，例如，但不限於，處於細胞層面的機能結果，包括細胞增殖、發展命運和細胞死亡，處於生理層面的機能結果，包括肺活量、血壓、鍛鍊熟練度。數據還可以包括疾病活動或嚴重性的測量值，例如，但不限於，腫瘤轉移、腫瘤好轉、功能喪失以及在疾病的某一階段的預期壽命。疾病活動能夠通過其結果為能夠在所定義的條件下根據來自一個或多個受試者的樣品(或者樣品的總體)的評價來獲得的值或一組值的臨床評估來測量。臨床評估還能夠基於由受試者提供的對訪問或調查問卷的回答。
[0095]這種數據可以為了明確地在確定系統響應曲線中使用而生成，或者可以在之前的實驗中產生或者已發表於文獻中。一般地，數據包括與分子、生物結構、生理條件、基因特徵或表型相關的信息。在某些實現方式中，數據包括關於條件、位置、數量、活動，或者分子的子結構、生物結構、生理條件、基因特徵或表型的描述。如後面將描述的，在臨床設定中，數據可以包括從對從人類受試者中獲得的樣品執行的化驗或對暴露於物劑的人類受試者的觀察中獲得的原始數據或已處理的數據。
[0096]在步驟212，系統響應曲線(SRP)引擎110基於在步驟212接收到的生物數據來生成系統響應曲線(SRP)。SRP是用於表示在生物系統內的一個或多個測量的實體(例如，分子、核酸、肽、蛋白質、細胞等)響應於施加於生物系統的擾動(例如，暴露於物劑)而單獨改變的程度的表示。該步驟可以包括背景校正、標準化、倍數變化計算、顯著性確定以及差別響應(例如，表達不同的基因)的識別中的一項或多項。在一個示例中，為了生成SRP，SRP引擎110收集用於施加於給定的實驗系統(「系統-處理」對)的一組給定參數(例如，處理或擾動條件)的一組測量值。圖3示出了兩個SRP:包括經受到具有變化的參數(例如，暴露於第一處理物劑的劑量和時間)的第一處理306的N個不同的生物實體的生物活動數據的SRP302，以及包括經受到第二處理308的N個不同的生物實體的生物活動數據的類似的SRP304。包括於SRP內的數據可以是原始實驗數據、已處理的實驗數據(例如，被過濾以去除異常值，以置信估計來標記，針對多次試驗求均值)、由計算生物模型生成的數據，或者從科學文獻中取得的數據。SRP可以以眾多方式來表示數據，例如，絕對值、絕對變化、倍數變化、對數變化、函數和表格。SRP引擎110將SRP傳遞給網絡建模引擎112。
[0097]在步驟214，網絡建模引擎112提供生物系統的多個計算模型，其包括在步驟210已經獲得其數據的生物實體。每個計算模型包括表示生物實體的節點和表示生物系統中的生物實體之間的關係的邊。網絡建模引擎112可以從包括多個網絡模型的一個或多個資料庫得出這些計算模型，每個網絡模型被選擇為與物劑或感興趣的特徵相關。選擇可以基於以系統的生物功能為基礎的機制的在先知識。在特定實施方式中，網絡建模引擎112可以使用系統響應曲線、資料庫中的網絡和在文獻中預先描述的網絡來提取系統內的實體之間的因果關係，由此產生、改良或擴展網絡模型。
[0098]在步驟214的一些實施方式中，網絡建模引擎112將來自於SRP引擎110的系統響應曲線用於網絡模型，該網絡模型基於以系統的生物功能為基礎的機制。雖然在前一步驟中得出的SRP表示將用於確定網絡擾動的大小的實驗數據，但其是作為用於計算和分析的基礎的生物網絡模型。該分析要求初始開發與生物系統的特徵相關的機制和路徑的詳細網絡模型。這樣的架構提供除已經在更典型的基因表達分析中使用的基因列表的檢查之外的機理層理解。生物系統的網絡模型是表示動態生物系統的且通過組裝有關生物系統的各種基本性質的量化信息來建立的數學構造。
[0099]這樣的網絡架構可以是迭代過程。關於網絡邊界的描繪通過研究與感興趣的特徵(例如，在肺中的細胞增殖)相關的機制和路徑的科學文獻來指導。用於描述這些路徑的因果關係從現有的知識中取得以使網絡集結。基於文獻的網絡能夠使用含有相關的表型端點的高吞吐量的數據集來驗證。SRP引擎110能夠用來分析數據集，該分析結果能夠用來證實，精煉或生成網絡模型。在一些實施方式中，網絡建模引擎112被用來識別已經基於SRP而生成的網絡。網絡建模引擎112可以包括用於接收模型的更新和改變的構件。網絡建模引擎112可以通過併入新的數據並生成附加的或精煉的網絡模型來重複網絡生成的過程。網絡建模引擎112還可以促進一個或多個數據集的合併或者一個或多個網絡的合併。從資料庫中取得的網絡集可以手動補充另加的節點、邊或者全新的網絡(例如，通過挖掘用於描述由特定的生物實體直接調節的附加基因的文獻的文字)。這些網絡含有可以允許進行過程評分的特徵。網絡拓撲結構被保持；因果關係的網絡能夠從網絡中的任意點追蹤到可測量的實體。此外，模型是動態的，並且用來構建它們的假定能夠被修改或被重申並允許適應於不同的組織環境和種類。這允許在有新的知識可用時進行反覆的測試和改進。網絡建模引擎112可以去除具有低置信度或者作為與科學文獻中的實驗結果衝突的受試者的節點或邊。網絡建模引擎112還可以包括可以使用有監管或無監管的學習方法(例如，度量學習、矩陣填充、模式識別)推斷出的附加的節點或邊。
[0100]在某些方面，生物系統被建模為由頂點(或節點)和用於連接節點的邊構成的數學圖。例如，圖4示出了具有9個節點(包括節點402和404)和邊(406和408)的簡單網絡400。節點能夠表示在生物系統中的生物實體，例如，但不限於，化合物、DNA、RNA、蛋白質、肽聚糖、抗體、細胞、組織和器官。邊能夠表示在節點之間的關係。圖中的邊能夠表示節點之間的各種關係。例如，邊可以表示「綁定至」的關係、「用以表達」的關係、「基於表達圖譜來共同調控」的關係、「抑制」的關係、「共同發生於手稿中」的關係或者「共用結構元件」的關係。一般地，這些類型的關係描述一對節點間的關係。圖中的節點還能夠表示節點間的關係。因而，可以表不關係之間的關係或者在關係與表不於圖中的另一類型的生物實體之間的關係。例如，在表示化學品的兩個節點之間的關係可以表示反應。該反應可以是處於反應與用於抑制該反應的化學品之間的關係中的節點。
[0101]圖可以是無方向性的，意指在與每個邊關聯的兩個頂點之間沒有方向。作為選擇，圖形的邊可以從一個頂點指向另一個頂點。例如，在生物的環境中，轉錄調控網絡和代謝網絡可以被建模為有向圖。在轉錄調控網絡的圖形模型中，節點將表示基因，邊表示節點之間的轉錄關係。作為另一個示例，蛋白質-蛋白質相互作用網絡描述在有機體的蛋白質組中的蛋白質之間的直接的物理相互作用，並且在此類網絡中通常沒有與相互作用關聯的方向。因而，這些網絡可以被建模為無向圖。某些網絡可以具有有向邊和無向邊。構成圖形的實體和關係(即，節點和邊)可以作為相關節點的網絡存儲於系統100中的資料庫內。
[0102]在資料庫中表示的知識可以是各種不同類型的，是從各種不同來源中取得的。例如，某些數據可以表示基因組資料庫，包括關於基因的信息以及它們之間的關係。在這樣的示例中，節點可以表示致癌基因，而與致癌基因節點連接的另一個節點可以表示用於抑制致癌基因的基因。數據可以表示蛋白質及它們之間的關係、疾病及它們的相互關係，以及各種疾病狀態。存在著能夠結合於圖形表示中的許多不同類型的數據。計算模型可以表示在表示在例如DNA數據集、RNA數據集、蛋白質數據集、抗體數據集、細胞數據集、組織數據集、器官數據集、醫療數據集、流行病學數據、化學數據集、毒理學數據集、患者數據集和人口數據集中的知識的節點之間的關係的網絡。如同本文所使用的，數據集是由在所定義的條件下對樣品(或一組樣品)的評價得出的數字值的合集。數據集能夠通過例如在實驗上測量樣品的可量化實體來獲得；或者作為選擇，從服務提供者(例如，實驗室、臨床研究組織)處獲得，或者從公共或專有資料庫中獲得。數據集可以含有數據以及由節點表示的生物實體，並且在每個數據集中的節點可以與同一數據集中的其他節點或者其他數據集中的節點相關。而且，網絡建模引擎112可以生成用於將在例如DNA、RNA、蛋白質或抗體的數據集中的遺傳信息表示為在醫療數據集中的醫療信息，表示為在患者數據集中的關於個體患者的信息，以及表示為在流行病學數據集中的關於整個人群的信息的計算模型。除了以上所描述的各種數據集之外，還可以存在許多別的數據集，或者可以在生成計算模型時包括的生物信息的類型。例如，資料庫能夠還包括醫療記錄數據、結構/活動關係數據、關於傳染病理的信息、關於臨床試驗的信息、暴露模式數據、與產品的使用歷史相關的數據，以及任何其他類型的生命科學相關的信息。
[0103]網絡建模引擎112可以生成表示例如在基因之間的調節的相互作用、在蛋白質之間的相互作用或者在細胞或組織內的複雜的生化相互作用的一個或多個網絡模型。由網絡建模引擎112生成的網絡可以包括靜態模型和動態模型。網絡建模引擎112可以採用任何可應用的數據方案來表示系統，例如，超圖和加權二分圖，在所述數學方案中使用兩種類型的節點來表示反應和化合物。網絡建模引擎112還可以使用其他推理技術來生成網絡模型，例如，基於在表達不同的基因中的功能相關的基因的過表達的分析、貝葉斯網絡分析、圖形化高斯模型技術或者基因關聯網絡技術，以基於一組實驗數據(例如，基因表達、代謝物濃度、細胞應答等)來識別相關的生物網絡。
[0104]如同以上所描述的，網絡模型基於作為生物系統的功能特徵的基礎的機制和路徑。網絡建模引擎112可以生成或含有表示有關與對物劑的長期健康風險或健康效益的研究相關的生物系統的特徵的結果的模型。因此，網絡建模引擎112可以生成或含有用於細胞功能的各種機制的網絡模型，尤其是與在生物系統中的感興趣的特徵有關的或對其有貢獻的那些機制，包括(但不限於)細胞增殖、細胞應激、細胞再生、凋亡、DNA破壞/修復或炎性反應。在其他實施例中，網絡建模引擎112可以含有或生成與急性全身毒性、致癌性、經皮滲透、心血管疾病、肺部疾病、生態毒性、眼部灌洗/腐蝕、遺傳毒性、免疫毒性、神經毒性、藥代動力學、藥物代謝、器官毒性、生殖和發育毒性、皮膚刺激/腐蝕或皮膚致敏相關的計算模型。一般地，網絡建模引擎112可以含有或生成用於核酸(DNA、RNA、SNP、siRNA、miRNA、RNAi )、蛋白質、肽聚糖、抗體、細胞、組織、器官和任何其他生物實體的狀態以及它們各自的相互作用的計算模型。在一個示例中，計算網絡模型能夠用來表示免疫系統的狀態以及各種類型的白細胞在免疫響應或炎性反應期間的機能。在其他示例中，計算網絡模型能夠用來表示心血管系統的性能以及內皮細胞的機能和代謝。
[0105]在本公開的某些實現方式中，網絡是從因果生物知識的資料庫中得出的。該資料庫可以通過對不同的生物機制執行實驗研究以提取機制之間的關係(例如，激活或抑制關係)而生成，這些關係中的一些可以是因果關係，並且可以與市場上可購得的資料庫結合，例如，由美國麻薩諸塞州劍橋市的Selventa公司管理的Genstruct技術平臺(GenstructTechnology Platform)或 Selventa 知識庫(Selventa Knowledgebase)。使用因果生物知識的資料庫，網絡建模引擎112可以識別用於連結擾動102與可測物104的網絡。在某些實現方式中，網絡建模引擎112使用來自SRP引擎110的系統響應曲線以及之前在文獻中生成的網絡來提取生物實體之間的因果關係。除了其他處理步驟之外，資料庫還可以被進一步處理以通過在不同的生物實體集之間應用同源推理來去除邏輯不一致性並生成新的生物知識。
[0106]在某些實現方式中，用從資料庫中提取出的信息構建的網絡模型基於反向因果推理(RCR)、用於處理因果關係的網絡以制定機制假設並然後針對差別測量的數據集來評價那些機制假設的自動推理技術。每個機制假設將生物實體連結至它能夠影響的可測量的量。例如，除了別的以外，可測量的量還能夠包括濃度的增大或減小、生物實體的數量或相對多度、生物實體的激活或抑制或者生物實體的結構、功能或邏輯的改變。RCR使用作為計算的基礎的在生物實體之間的在實驗上觀察到的因果相互作用的有向網絡。有向網絡可以用Biological Expression Language? (BEL?)語言(用於記錄生物實體之間的相互關係的語法)來表達。RCR計算為網絡模型生成指定某些約束，例如，但不限於，路徑長度(連接上遊節點與下遊節點的邊的最大數量)以及用於將上遊節點連接至下遊節點的可能的因果路徑。RCR的輸出是根據用於評價關聯性和精確性的統計數據來排名的一組機制假設，這組假設表示實驗測量值的差異的上遊控制者。機制假設輸出能夠被組合到因果鏈和較大的網絡中，以在較高的互連機制和路徑層面解釋數據集。
[0107]一種類型的機制假設包括存在於表示可能原因的節點(上遊節點或控制者)與表示測得量的節點(下遊節點)之間的因果關係集。這種類型的機制假設能夠用來進行預測，例如，如果由上遊節點表示的實體的多度增大，則由因果增大關係連結的下遊節點將被推斷為是增大的，而由因果減小關係連結的下遊節點將被推斷為減小的。
[0108]機制假設表示在一組測得的數據(例如，基因表達數據)與作為那些基因的已知控制者的生物實體之間的關係。另外，這些關係包括在上遊實體與下遊實體(例如，下遊基因)的差別表達之間的影響的符號(正號或負號)。下遊基因的機制假設可以從管理文獻的因果生物知識的資料庫中取出。在特定實施方式中，形式為可計算的因果網絡模型的用於將上遊實體連結至下遊實體的機制假設的因果關係是通過網絡響應評分方法來計算網絡變化的基礎。
[0109]在特定實施方式中，生物實體的可評分的複雜因果網絡模型能夠通過搜集表示模型中的生物系統的各種特徵的個體機制假設並將所有下遊實體(例如，下遊基因)與單個上遊實體或過程的連接重新分組而轉換成單個因果網絡模型，由此表示整個複雜因果網絡模型；這實際上是基礎圖結構的扁平化。在網絡模型中表示的生物系統的特徵和實體的改變因此可以通過將各個機制假設結合來得到。
[0110]在某些實現方式中，系統100可以在細胞已經暴露於香菸煙霧時含有或生成用於細胞增殖機制的計算機化模型。在這樣的示例中，系統100還可以含有或生成表示與香菸煙霧暴露相關的各種健康狀況的一個或多個網絡模型，包括(但不限於)，癌症、肺部疾病和心血管疾病。在某些方面，這些網絡模型基於所施加的擾動(例如，暴露於物劑)、在各種條件下的響應、感興趣的可測量的量、正在研究的結果(例如，細胞增殖、細胞應激、發炎、DNA修復)、實驗數據、臨床數據、流行病學數據和文獻中的至少一項。
[0111]作為說明性的示例，網絡建模引擎112可以被配置用於生成細胞應激的網絡模型。網絡建模引擎112可以接收用於描述從文獻資料庫中獲知的應激響應所涉及的相關機制的網絡。網絡建模引擎112可以基於已知的生物機制來選擇一個或多個網絡，以響應於在肺和心血管的環境下的應激而操作。在某些實現方式中，網絡建模引擎112識別出在生物系統中的一個或多個功能單元，並且通過基於它們的功能來結合較小的網絡而構建較大的網絡模型。特別地，對於細胞應激模型，網絡建模引擎112可以考慮與對氧化應激、基因毒性應激、低氧應激、滲透、外源性應激和剪切應激的響應相關的功能單元。因此，用於細胞應激模型的網絡構件可以包括外源性代謝響應、基因毒性應激、內皮剪切應激、低氧響應、滲透應激和氧化應激。網絡建模引擎112還可以接收來自對來自在特定的細胞分組中執行的應激關聯實驗的公開可用的轉錄數據的計算分析的內容。
[0112]當生成生物機制的網絡模型時，網絡建模引擎112可以包括一個或多個規則。這樣的規則可以包括用於選擇網絡內容、節點類型等的規則。網絡建模引擎112可以從實驗數據資料庫106中選出一個或多個數據集，包括體外和體內實驗結果的結合。網絡建模引擎112可以使用實驗數據來驗證在文獻中所識別的節點和邊。在對細胞應激進行建模的示例中，網絡建模引擎112可以基於實驗表示在無疾病的肺或心血管組織內的生理上相關的應激的良好程度來選擇實驗的數據集。數據集的選擇可以基於例如表型應激端點數據的可用性、基因表達圖譜實驗的統計嚴密性，以及實驗環境與正常肺或心血管無疾病的生物的關聯性。
[0113]在識別了相關網絡的合集之後，網絡建模引擎112還可以處理並精煉那些網絡。例如，在某些實現方式中，多種生物實體及它們的連接可以被分組並且由一個或多個新節點來表示(例如，使用聚類或其他技術)。
[0114]網絡建模引擎112還可以包括與所識別的網絡中的節點和邊有關的描述性信息。如上所述，節點可以通過其關聯的生物實體、關於關聯的生物實體是否是可測量的量的指示，或者生物實體的任何其他描述符來描述，而邊可以通過例如它表示的關係的類型(例如，因果關係(例如，上調或下調)、相關性、條件相關或獨立)、該關係的強度或者在該關係中的統計置信度來描述。在某些實現方式中，對於每個處理，表示可測量的實體的每個節點與響應於該處理的活動變化的預期方向(即，增大或減小)關聯。例如，當支氣管上皮細胞暴露於諸如腫瘤壞死因子(TNF)之類的物劑時，特定基因的活動可以增加。這種增加可以由於可從文獻中獲知的直接調節關係(並且以由網絡建模引擎112識別出的一個網絡來表示)而出現，或者通過經由網絡建模引擎112所識別的一個或多個網絡的邊來跟蹤眾多的調節關係(例如，自分泌信令)而出現。在某些情形中，網絡建模引擎112可以識別每個可測量實體響應於特定的擾動而改變的預期方向。當在網絡中的不同路徑指示特定實體的改變的相反的預期方向時，這兩個路徑可以被更詳細地檢查，以確定淨改變方向，或者該特定實體的測量值可以被丟棄。計算網絡模型可以由系統100產生、導入到系統100中或者在系統100內識別(例如，來自於生物知識的資料庫)。
[0115]返回圖2，在步驟216，網絡評分引擎114使用由網絡建模引擎112在步驟214識別的網絡以及由SRP引擎110在步驟212以SRP的形式生成並接收的數據來生成來為每個擾動生成網絡響應得分。網絡響應得分在生物實體之間的基礎關係(由所識別的網絡表示)的背景下對處理的生物響應(由SRP表示)進行量化。這些網絡響應得分可以數字地或圖形地呈現例如通過暴露到潛在有害的物劑來擾動生物系統的效果。通過提供對於處理的網絡響應的測量結果，這些網絡響應得分可以允許分子事件(由實驗數據所測量的)與表徵細胞、組織或器官水平的網絡的表現型相關聯。網絡評分引擎114可以包括用於生成包含於網絡建模引擎112內的或者由其識別的每個網絡的網絡響應得分的硬體和軟體構件。
[0116]網絡評分引擎114可以被配置用於實現生成表示網絡對於處理的響應的整體強度的標量值得分的上述技術，諸如強度評分技術。強度得分是對於在SRP中表示的不同實
體的活動觀察值的均值。在一些實施方式中，網絡響應的強度按照下式來計算:
[0117]
【權利要求】
1.一種用於確定擾動對於生物系統的影響的計算機化的方法，包括: 在處理器處接收與生物系統對於第一處理的響應對應的第一數據集，其中，該生物系統包括多個生物實體，其中生物系統中的每個生物實體都與生物系統中的至少一個其他生物實體相互作用； 在處理器處接收與生物系統對於第二處理的響應對應的第二數據集，該第二處理與第一處理不同； 在處理器處提供表示生物系統的多個計算網絡模型，每個模型包括表示多個生物實體的節點以及表示模型中的節點之間的關係的邊； 在處理器處基於第一數據集和所述多個模型來生成表示生物系統的擾動的第一得分集，以及基於第二數據集和所述多個計算模型來生成表示生物系統的擾動的第二得分集；以及 在處理器處基於第一得分集和第二得分集中的每一個來生成表不擾動對於生物系統的生物影響的一個或多個生物影響因子。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，數量多於兩個的數據集被接收並且相應數量的得分集被生成。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中，對於每個處理生成生物影響因子。
4.根據前述權利要 求中的任意一項所述的方法，其中，至少一個數據集包括處理數據和相應的控制數據。
5.根據前述權利要求中的任意一項所述的方法，其中，多個網絡中的至少一個是因果網絡。
6.根據前述權利要求中的任意一項所述的方法，其中，每個的得分集內的得分由幾何擾動指數評分技術、概率擾動指數評分技術或者預期擾動指數評分技術來獨立地計算。
7.根據前述權利要求中的任意一項所述的方法，其中，第一得分集和第二得分集中的每個得分都包括得分向量，並且生成生物影響因子的步驟還包括在處理器處過濾第一得分和第二得分，以將第一得分和第二得分中的每一個分解為在基礎向量集上的多個投影。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，過濾還包括從經分解的第一得分和第二得分中的至少一個移除多個投影中的至少一個。
9.根據權利要求7或8所述的方法，其中，基礎向量集包括描述至少一個模型的矩陣的本徵向量。
10.根據前述權利要求中的任意一項所述的方法，其中，生成第一得分集和第二得分集包括: 在處理器處基於相應的計算網絡模型以及第一數據集和第二數據集中的至少一個來對第一得分集和第二得分集中的每一個得分分配權重； 聚合第一得分集中經加權的得分； 聚合第二得分集中經加權的得分； 其中，一個或多個生物影響因子是第一得分集和第二得分集的經聚合的得分的函數。
11.根據前述權利要求中的任意一項所述的方法，其中，一個或多個生物影響因子是第一得分集和第二得分集的經聚合的得分的線性結合、線性變換或二次函數形式。
12.根據權利要求10或11所述的方法，其中，對第一得分集和第二得分集中的每一個分配權重包括選擇對於多個計算模型中每一個的權重，以將第一得分集內的得分和第二得分集內的得分之間的差異最大化。
13.根據前述權利要求中的任意一項所述的方法，其中，生成生物影響因子包括確定表示第一得分集的經聚合的得分的第一向量與表示第二得分集的經聚合的得分的第二向量之間的內積。
14.根據權利要求1到12中的任意一項所述的方法，其中，生成生物影響因子包括確定由表示第一得分集的經聚合的得分的第一向量限定的第一表面與由表示第二得分集的經聚合的得分的第二向量限定的第二表面之間的距離。
15.根據前述權利要求中的任意一項所述的方法，其中，所述計算網絡模型是從細胞增殖網絡、炎性過程網絡、細胞應激網絡、以及DNA損傷、自吞噬、細胞死亡及衰老網絡中選擇的兩個以上。
16.一種用於確定生物影響因子的計算機系統，該計算機系統包括處理器，該處理器被構造為: 接收與生物實體集對於第一處理的響應對應的第一數據，其中，該生物系統包括多個生物實體，該多個生物實體包括生物實體集並且其中生物系統中的每個生物實體都與生物系統中的至少一個其他生物實體相互作用； 接收與生物實體集對於第二處理的響應對應的第二數據，該第二處理與第一處理不 同； 提供表示生物系統的多個計算因果網絡模型，每個計算模型包括表示多個生物實體的節點以及表示多個生物實體中的節點之間的關係的邊； 基於第一數據和所述多個計算模型來生成表示生物系統的擾動的第一得分，以及基於第二數據和所述多個計算模型來生成表示生物系統的擾動的第二得分；以及 基於第一得分和第二得分來生成生物影響因子。
17.根據權利要求16所述的計算機系統，其中，第一得分和第二得分中的每一個都包括得分向量，並且其中處理器被進一步配置為: 過濾第一得分和第二得分，以將第一得分和第二得分中的每一個分解為在基礎向量集上的多個投影；以及 從第一得分和第二得分中的至少一者移除多個投影中的至少一個。
18.根據權利要求16或17所述的計算機系統，其中，基礎向量集包括描述至少一個計算模型的矩陣的本徵向量，或者其中，生成生物影響因子包括確定表示第一得分的第一向量與表示第二得分的第二向量之間的內積。
19.根據權利要求16到18中的任意一項所述的計算機系統，其中，生成生物影響因子包括確定表不第一得分的第一表面與表不第二得分的第二表面之間的距離。
20.根據權利要求1到15中任意一項所述的方法或者根據權利要求16到19中任意一項所述的計算機系統，其中，生物系統包括細胞增殖機制、細胞應激機制、細胞發炎機制和DNA修復機制中的至少一個。
21.根據權利要求1到15或20中任意一項所述的方法或者根據權利要求16到20中任意一項所述的計算機系統，其中，第一處理包括以下至少一個:暴露到通過加熱菸草生成的煙霧劑、暴露到通過燃燒菸草生成的煙霧劑、暴露到菸草煙霧、暴露到香菸煙霧、暴露到包括不存在於或不能從生物系統得到的分子或實體的混雜物質以及暴露到毒素、治療性化合物、興奮劑、鬆弛劑、天然產品、製造產品、食品物質中的至少一種，以及暴露到鎘、汞、鉻、尼古丁、菸草特有亞硝胺及其代謝物(4-甲基亞硝胺基-1- (3-吡啶基)-1-丁酮4 (NNK)、N』 -亞硝基去甲基尼古丁(NNN)、N-亞硝基新菸草鹼(NAT)、N-亞硝基假木賊鹼(NAB)和4-(甲基亞硝氨基)-1_(3-吡啶基)-1_ 丁醇(NNAL))中的一個或多個。
22.—種電腦程式產品，其包括適合於執行權利要求1到15、20或21中任意一項所述的方法的計算機代碼。
23.一種計算機或計算機可讀介質，其包括根據權利要求22所述的電腦程式產品。
24.—種用於確定擾動對於生物系統的生物影響的方法,包括: 生成表示擾動對於生物系統的生物影響的一個或多個生物影響因子，其中至少一個生物影響因子是根據權利要求1到15、21或22中任意一項所述的計算機化方法來確定的； 將所述一個或多個生物影響因子與在不存在擾動或存在不同擾動的狀態下已經獲得的一個或多個生物影響因子相比較；並且 其中該比較表示擾動對於生物系統的生物影響。
25.根據權利要求24所述的方法，其中，一個或多個生物影響因子表示或者被用來估計或確定由病原體、有害物質、生產的產品、用於安全評估或風險使用比較的生產的產品、治療化合物或在環境或環境活性物質中的變化引起的期望的或不利的生物影響的幅度。
26.根據權利要求24或25所述的方法，其中，兩個以上的不同擾動被用來比較不同擾動對於生物系統的影響。
27.根據權利要求24到26中任意一項所述的方法，其中，一個或多個擾動表示至少兩個不同處理條件。
28.根據權利要求27所述的方法，其中，至少一個處理包括以下的至少一個:暴露到通過加熱菸草生成的煙霧劑、暴露到通過燃燒菸草生成的煙霧劑、暴露到菸草煙霧、暴露到香菸煙霧、暴露到包括不存在於或不能從生物系統得到的分子或實體的混雜物質，以及暴露到毒素、治療性化合物、興奮劑、鬆弛劑、天然產品、製造產品、食品物質中的至少一種。
29.根據權利要求24到28中任意一項所述的方法，其中，所述擾動是由一個或多個物劑引起的。
30.根據權利要求29所述的方法，其中，物劑是從由以下各項構成的組中選擇的:通過加熱菸草生成的煙霧劑、通過燃燒菸草生成的煙霧劑、菸草煙霧、香菸煙霧、以及任何其氣體成分或粒子成分、鎘、汞、鉻、尼古丁、菸草特有亞硝胺及其代謝物(諸如4-甲基亞硝胺基-1- (3-吡啶基)-1-丁酮4 (NNK)、N』_亞硝基去甲基尼古丁(NNN)、N-亞硝基新菸草鹼(NAT)、N-亞硝基假木賊鹼(NAB)和4-(甲基亞硝氨基)_1_(3-吡啶基)_1_ 丁醇(NNAL))或者以上一個或多個的組合。
31.根據權利要求24到30中任意一項所述的方法，其中，至少一個生物影響因子已經預先確定或預先計算。
【文檔編號】G06N5/02GK103765448SQ201280028438
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年6月11日 優先權日:2011年6月10日
【發明者】J·霍恩格, F·馬丁, M·派奇, A·塞沃爾 申請人:菲利普莫裡斯生產公司