(±)α－[(取代胺基)甲基]－苯環取代基－苯甲醇類化合物的製備方法
2023-06-05 03:34:41 1
專利名稱：(±)α－[(取代胺基)甲基]－苯環取代基－苯甲醇類化合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化合物領域，具體涉及(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇類化合物的製備方法。
背景技術：
(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇及其可藥用鹽在醫藥行業作為腎上腺素應用，它臨床常用於抗休克和平喘，尤其對青黴素過敏引起的休克是首選的治療藥物。
腎上腺素對α和β受體均有直接強大的興奮作用，因而可增加心臟收縮力，加快心率，使心輸出量增加，收縮壓升高。同時，腎上腺素對心臟還有正性傳導作用。小劑量腎上腺素對血管呈雙相反應，首先興奮α受體，使血管收縮，而後呈現持久的β受體興奮作用，引起血管擴張，血管總外周阻力降低。
腎上腺素可興奮β2受體，迅速解除支氣管平滑肌痙攣，還可舒張胃腸平滑肌，使胃腸蠕動減慢，對瞳孔輻狀肌也有興奮作用，可產生散瞳效應。它還能升高血糖，可用於治療低血糖昏迷。
腎上腺素受體激動藥的化學結構和受體選擇性
由上可知，按其對不同腎上腺素受體的選擇性而分為三大類①α受體激動藥(α-adrenoceptor agonists)。②α，β受體激動藥(α，β-adrenoceptor agonists)。③β受體激動藥(β-adrenoceptor agonists)。
(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇類可藥用鹽的製備，均為市場購買該化合物的基礎上進行相應成鹽或溶劑的復配，相關合成方法未有描述。
發明內容
本發明的目的在於提供一種(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇類化合物的製備方法。
為了實現上述目的，本發明採用如下技術方案本發明的(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇類化合物的製備方法，包括如下步驟(1)對取代基苯乙酮苯環上3、4或5位的羥基進行保護反應，得到的化合物如式(I)，
PFG代表羥基的保護基，保護基為-OCH3、-OCH2OCH3、-OCH2OCH2C6H5、-OCH2OCH2CH2OCH3、-OCH2OCH2CH2Si(CH3)3、-OCH2SCH3、-OCH(CH3)2、-O-c-C6H11、-OC(CH3)、-CH2C6H5、4-CH3OC6H4CH2O-、-OSi(CH3)3、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-O2CH、-OCOCH3、-OCOC6H5或-O2CC(CH3)3；R2為甲氧基或氫；式(I)化合物的製備以取代基苯乙酮為起始原料，用一種有機溶劑溶解，攪拌條件下滴加相應的保護試劑進行官能團的保護反應。所使用溶劑可以為乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃、吡啶，保護試劑是既可以是上述保護基的滷代衍生物，也可以是羧酸衍生物，反應的溫度為-20℃至此溶劑沸點的某個溫度，該反應可在1到24小時內結束。
(2)對式(I)化合物中羰基的鄰位進行滷代反應，得到的化合物如式(II)， X代表滷素原子，可以是氯、溴或碘；對式(II)化合物的製備以式(I)化合物為起始原料，用一種有機溶劑溶解，劇烈攪拌條件下滴加相應的滷代試劑進行羰基鄰位的滷代反應。所使用溶劑可以為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸、三乙胺、N，N-二甲基甲醯胺、水，滷代試劑可以是氯氣、單質溴、單質碘、氯化銅、溴化銅、N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺、N-碘代琥珀醯亞胺、二氯亞碸、吡啶氫溴酸鹽，反應溫度為-20℃至此溶劑沸點的某個溫度，反應可在1到24小時內結束。
(3)對式(II)化合物中的滷素原子進行氨代反應，得到的化合物如式(III)， NR5代表取代胺基，取代胺基可以是氨基、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、2-甲基丙胺或叔丁胺；式(III)化合物的製備以式(II)化合物為起始原料，用一種有機溶劑溶解，攪拌條件下滴加相應的氨代試劑進行羰基鄰位上滷素的置換反應。所使用溶劑可以為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇，氨代試劑可以是液氨、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、2-甲基丙胺、叔丁胺，反應溫度為-20℃至此溶劑沸點的某個溫度，反應可在1到24小時內結束。
(4)對式(III)化合物中的羰基進行還原反應，得到的化合物如式(IV)； 式(IV)化合物的製備以式(III)化合物為起始原料，用一種有機溶劑溶解，攪拌條件下以相應的還原試劑進行羰基還原反應。所使用溶劑可以為乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸、四氫呋喃、三氟乙酸，還原試劑可以是液氨、金屬鈉、鉀、鋰、硼氫化鈉、硼烷、二異丁基氫化鋰、鋁鋰氫、氫氣，反應溫度為-78℃至此溶劑沸點的某個溫度，反應可在1到24小時內結束。
(5)對式(IV)化合物進行去保護，即可得到(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇類化合物，如式(V)所示。
其中，R1代表羥基或氫，R2代表甲氧基或氫，R3代表羥基或氫，R4代表羥基、甲氧基或氫，NR5代表取代胺基。
式(V)所示目標化合物的獲得以式(IV)化合物為起始原料，用一種有機溶劑溶解，攪拌條件下以相應的去保護試劑進行官能團的去保護反應。所使用溶劑可以為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、二甲亞碸、乙酸、三氟乙酸，去保護試劑可以是碘代三甲基矽烷、液氨、金屬鈉、鉀、鋰、氰化鈉、碘化鋰、三氯化鋁、三溴化鋁、氫氟酸、氫溴酸、鹽酸、吡啶鹽酸鹽、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氣，反應溫度為-50℃至此溶劑沸點的某個溫度，反應可在1到24小時內結束。
式(V)所示目標化合物的成鹽，在有機溶劑中以礦物酸、鹽酸或硫酸調節pH方式進行。pH調節範圍在1～5之間，回收有機溶劑後析出的固體即為(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇的可藥用鹽。
本發明的製備方法具有如下有益效果本發明的製備方法可合成出結構與其相符或接近的系列腎上腺素藥物，合成過程中保持回收，對環境汙染小。
具體實施例方式
實施例1一、官能團保護 取2-甲氧基-4-羥基苯乙酮23克(0.139摩爾)放於乾燥的250毫升三口玻璃反應瓶中，攪拌條件下40℃加入200毫升吡啶，隨後以滴液漏鬥滴加醋酐17克(0.147摩爾)，2小時後終止反應，後處理過程採用加大量水的方式進行，在洗滌去除吡啶的同時，沉澱得到保護產品4-乙醯基-3-甲氧基-乙酸苯酯粗品28克(0.125摩爾，收率96％)。
二、羰基鄰位的滷代反應
取4-乙醯基-3-甲氧基-乙酸苯酯25克(0.120摩爾)放於尾接氫氧化鈉吸收瓶的三口玻璃反應瓶中，攪拌條件下室溫加入200毫升三氯甲烷，通入氯氣反應4小時後終止反應，後處理過程為旋轉蒸發器蒸發回收三氯甲烷溶劑，即可得4-α-氯代乙醯基-3-甲氧基-乙酸苯酯粗品23.3克(0.096摩爾，收率80％)。
三、α-滷素的胺代置換 取4-α-氯代乙醯基-3-甲氧基-乙酸苯酯20克(0.082摩爾)放於三口玻璃反應瓶中，攪拌條件下室溫加入乙酸乙酯200毫升，升溫至回流狀態半小時後，滴加異丙胺反應3小時，後處理過程為旋轉蒸發器蒸發回收乙酸乙酯溶劑，得到4-α-異丙胺基-乙醯基-3-甲氧基-乙酸苯酯17.4克粗品(0.067摩爾，收率80％，)。
四、羰基的還原 取4-α-異丙胺基-乙醯基-3-甲氧基-乙酸苯酯15克(0.057摩爾)放於三口玻璃反應瓶中，攪拌條件下室溫加入四氫呋喃150毫升，加入硼氫化鈉5.39克(0.14摩爾)反應6小時，後處理過程為加少量水終止反應，隨後以乙酸乙酯提取，旋轉蒸發器蒸發回收乙酸乙酯溶劑，得到(±)4-(1-羥基-2-異丙胺基-乙基)-3-甲氧基乙酸苯酯12.8克粗品(0.048摩爾，收率84％)。
五、官能團的去保護 取4-(1-羥基-2-異丙胺基-乙基)-3-甲氧基乙酸苯酯10克(0.037摩爾)放於三口玻璃反應瓶中，攪拌條件下室溫加入乙醇100毫升，加入碳酸鉀2.01克(0.019摩爾)反應8小時，後處理過程為加少量水終止反應，隨後以乙酸乙酯提取，旋轉蒸發器蒸發回收乙酸乙酯和乙醇溶劑，得到(±)α-[(異丙胺基)甲基]-2-甲氧基-4-羥基-苯甲醇7.5克粗品(0.048摩爾，收率90％，)。
實施例2一、官能團保護 取2-甲氧基-4-羥基苯乙酮23克(0.139摩爾)放於乾燥的250毫升三口玻璃反應瓶中，攪拌條件下室溫加入200毫升N，N-二甲基甲醯胺，加入氫化鈉3.65克(0.153摩爾)反應1小時後，以滴液漏鬥滴加甲氧基甲基氯12.3克(0.153摩爾)，3小時後終止反應，後處理過程採用加大量水的方式進行，在洗滌去除N，N-二甲基甲醯胺的同時，沉澱得到保護產品2-甲氧基-4-甲氧基甲基醚-苯乙酮粗品26.3克(0.125摩爾，收率90％)。
二、羰基鄰位的滷代反應
取2-甲氧基-4-甲氧基甲基醚-苯乙酮20克(0.095摩爾)放於三口玻璃反應瓶中，攪拌條件下室溫加入150毫升乙酸，以滴液漏鬥滴加單質溴16克(0.10摩爾)，4小時後終止反應，後處理過程採用加大量水稀釋後，以乙酸乙酯提取，旋轉蒸發器蒸發回收乙酸乙酯溶劑，得到2-甲氧基-4-甲氧基甲基醚-α-溴代苯乙酮粗品19.2克(0.067摩爾，收率70％)。
三、α-滷素的胺代置換 取2-甲氧基-4-甲氧基甲基醚-苯乙酮15克(0.052摩爾)放於三口玻璃反應瓶中，攪拌條件下室溫加入丙酮200毫升，升溫至回流狀態半小時後，滴加異丙胺反應3小時，後處理過程為旋轉蒸發器蒸發回收丙酮溶劑，得到2-甲氧基-4-甲氧基甲基醚-α-異丙胺基苯乙酮11.82克粗品(0.044摩爾，收率85％，)。
四、羰基的還原 取2-甲氧基-4-甲氧基甲基醚-α-異丙胺基苯乙酮10克(0.037摩爾)放於三口玻璃反應瓶中，攪拌條件下室溫加入乙醇150毫升，加入鈉2.13克(0.093摩爾)反應4小時，後處理過程加少量水終止反應，隨後以乙酸乙酯提取，旋轉蒸發器蒸發回收乙酸乙酯溶劑，得到(±)2-甲氧基-4-甲氧基甲基醚-α-異丙胺基苯乙酮5.48克粗品(0.02摩爾，收率54％，)。
五、官能團的去保護 取2-甲氧基-4-甲氧基甲基醚-α-異丙胺基苯乙酮5克(0.019摩爾)放於三口玻璃反應瓶中，攪拌條件下室溫加入二氯甲烷100毫升，滴加溴代三甲基矽烷5.81克(0.038摩爾)反應4小時，後處理過程加少量水終止反應，隨後以二氯甲烷提取，旋轉蒸發器蒸發二氯甲烷溶劑，得到(±)α-[(異丙胺基)甲基]-2-甲氧基-4-羥基-苯甲醇3.64克粗品(0.016摩爾，收率84％，)。
實施例3(±)α-[(異丙胺基)甲基]-2-甲氧基-4-羥基-苯甲醇的成鹽取5克(±)α-[(異丙胺基)甲基]-2-甲氧基-4-羥基-苯甲醇溶於200毫升乙醇中，以濃鹽酸調節pH為1，隨後以旋轉蒸發器蒸發回收乙醇溶劑，析出的固體即為(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇鹽酸鹽。
實施例4(±)α-[(異丙胺基)甲基]-2-甲氧基-4-羥基-苯甲醇的成鹽取5克(±)α-[(異丙胺基)甲基]-2-甲氧基-4-羥基-苯甲醇溶於200毫升丙酮中，以濃硫酸調節pH為2，隨後以旋轉蒸發器蒸發回收丙酮溶劑，析出的固體即為(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇硫酸鹽。
權利要求
1.(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇類化合物的製備方法，包括如下步驟；(1)對取代基苯乙酮苯環上3、4或5位的羥基進行保護反應，得到的化合物如式(I)， PFG代表羥基的保護基，保護基為-OCH3、-OCH2OCH3、-OCH2OCH2C6H5、-OCH2OCH2CH2OCH3、-OCH2OCH2CH2Si(CH3)3、-OCH2SCH3、-OCH(CH3)2、-O-c-C6H11、-OC(CH3)、-CH2C6H5、4-CH3OC6H4CH2O-、-OSi(CH3)3、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-O2CH、-OCOCH3、-OCOC6H5或-O2CC(CH3)3；R2為甲氧基或氫；(2)對式(I)化合物中羰基的鄰位進行滷代反應，得到的化合物如式(II)， X代表滷素原子，可以是氯、溴或碘；(3)對式(II)化合物中的滷素原子進行氨代反應，得到的化合物如式(III)， NR5代表取代胺基，取代胺基可以是氨基、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、2-甲基丙胺或叔丁胺；(4)對式(III)化合物中的羰基進行還原反應，得到的化合物如式(IV)； (5)對式(IV)化合物進行去保護，即可得到(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇類化合物，如式(V)所示。 其中，R1代表羥基或氫，R2代表甲氧基或氫，R3代表羥基或氫，R4代表羥基、甲氧基或氫，NR5代表取代胺基。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟(1)所述的羥基保護反應為以取代基苯乙酮為起始原料，用有機溶劑溶解，攪拌條件下滴加相應的保護試劑進行官能團的保護反應；所述有機溶劑可以為乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃或吡啶；所述保護試劑是上述保護基的滷代衍生物或羧酸衍生物，反應的溫度為-20℃至所用溶劑沸點溫度，反應時間為1～24小時。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟(2)所述的滷代反應為以式(I)化合物為起始原料，用溶劑溶解，劇烈攪拌條件下滴加相應的滷代試劑進行羰基鄰位的滷代反應；所述溶劑可以為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸、三乙胺、N，N-二甲基甲醯胺或水；所述滷代試劑可以是氯氣、單質溴、單質碘、氯化銅、溴化銅、N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺、N-碘代琥珀醯亞胺、二氯亞碸或吡啶氫溴酸鹽；反應溫度為-20℃至所用溶劑沸點溫度，反應時間為1～24小時。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟(3)所述的氨代反應為以式(II)化合物為起始原料，用溶劑溶解，攪拌條件下滴加相應的氨代試劑進行羰基鄰位上滷素的置換反應；所述溶劑可以為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或乙醇；所述氨代試劑可以是液氨、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、2-甲基丙胺或叔丁胺；反應溫度為-20℃至所用溶劑沸點溫度，反應時間為1～24小時。
5.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟(4)所述的還原反應為以式(III)化合物為起始原料，用溶劑溶解，攪拌條件下以相應的還原試劑進行羰基還原反應；所述溶劑可以為乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸、四氫呋喃或三氟乙酸；所述還原試劑可以是液氨、金屬鈉、鉀、鋰、硼氫化鈉、硼烷、二異丁基氫化鋰、鋁鋰氫或氫氣；所述反應溫度為-78℃至所用溶劑沸點溫度，反應時間為1～24小時。
6.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟(5)所述的還原反應為以式(IV)化合物為起始原料，用溶劑溶解，攪拌條件下以相應的去保護試劑進行官能團的去保護反應；所述溶劑可以為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、二甲亞碸、乙酸或三氟乙酸；所述去保護試劑可以是碘代三甲基矽烷、液氨、金屬鈉、鉀、鋰、氰化鈉、碘化鋰、三氯化鋁、三溴化鋁、氫氟酸、氫溴酸、鹽酸、吡啶鹽酸鹽、碳酸鉀、碳酸氫鈉或氫氣；反應溫度為-50℃至所用溶劑沸點溫度，反應時間為1～24小時。
7.利用權利要求1～6所述方法製備的(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇類化合物的可藥用鹽的製備方法，其特徵在於為在有機溶劑中以礦物酸鹽酸、硫酸調節pH範圍在1～5之間，回收有機溶劑後析出的固體即為(±)α-[(取代胺基)甲基]-苯環取代基-苯甲醇的可藥用鹽。
全文摘要
本發明涉及藥物化合物領域，具體涉及(±)α－[(取代胺基)甲基]－苯環取代基－苯甲醇類化合物的製備方法。本發明對取代基苯乙酮苯環上3、4或5位的羥基進行保護反應，對得到的化合物中羰基的鄰位進行滷代反應，對得到的化合物中的滷素原子進行氨代反應，對得到的化合物中的羰基進行還原反應，對得到的化合物進行去保護，即可得到(±)α－[(取代胺基)甲基]－苯環取代基－苯甲醇類化合物。本發明的製備方法可合成出結構與其相符或接近的系列腎上腺素藥物，合成過程中保持回收，對環境汙染小。
文檔編號C07C217/00GK1830951SQ200610035098
公開日2006年9月13日 申請日期2006年4月21日 優先權日2006年4月21日
發明者周琢強, 甘繼榮, 謝建榮, 林碧悅 申請人:華南農業大學