取代的(芳烷氧基苄基)氨基丙醯胺衍生物及其製備方法

2023-06-18 15:00:21 4

專利名稱：取代的(芳烷氧基苄基)氨基丙醯胺衍生物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及取代的(苯基烷氧基苄基)氨基丙醯胺衍生物及其用作治療劑以及它們的製備方法並涉及含有該衍生物的藥用組合物。
其它N-取代的α-氨基羧醯胺衍生物以其具有藥理學特性而為人們所熟悉，如英國專利號1140748中所述。根據該現有技術文件所提供的化合物可用於治療和預防例如冠狀動脈疾病和動脈粥樣硬化疾病;此外，它們也可用於治療發炎的症狀，例如風溼性關節炎。
其它熟知的取代的胺基酸衍生物是腦菲肽酶(enkephalinase)抑制劑、止痛藥和降壓藥，如EP-A-0038758中所述。
美國專利號US-A-4049663中還公開了其它的一些取代的甘氨酸和丙氨酸衍生物。根據該資料所提供的化合物作為口服止痛藥具有治療效果。
WO-90/14334公開的N-苯基烷基取代的α-氨基羧醯胺衍生物對中樞神經系統是活性的。
已發現，如本文所述的新型取代的(芳烷氧基苄基)氨基丙醯胺衍生物具有可貴的生物特性，可特別用作鎮顛癇劑、抗帕金森氏病劑、神經保護劑、抗抑制劑、鎮痙劑或安眠劑。因此，本發明提供了一種新型的式(Ⅰ)的化合物 式中n為0或1-3的整數;
R和R1(各自相同或不同)是氫、滷素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;
R2是氫或可任意被羥基取代的C1-C4烷基;
R3和R4各自分別獨立為氫或C1-C4烷基;或其在醫藥上容許的鹽;且其中，當n為0、1或2、R2是氫或未取代的C1-C4烷基且R和R1的定義同上時，R3和R4均為氫;且其中，當R和R1是氫、n為0或1和R2是甲基時，至少R3和R4中之一不是氫。
-(CH2)n-基團可以是支鏈或直鏈的亞烷基鏈。
滷素原子優選氟、氯或溴，特別是氟或氯。
C1-C4烷氧基基團可以是支鏈或直鏈的基團，典型的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，優選甲氧基或乙氧基。
C1-C4烷基基團可以是支鏈或直鏈的基團，典型的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，優選甲基或乙基。
被羥基取代的C1-C4烷基基團典型的是羥甲基。
本發明優選的化合物是式(Ⅰ)的化合物，其中，在服從上述的條件下，n的定義同上;
R是氫和R1是氫、滷素或C1-C4烷氧基;
R2是C1-C4烷基;
R3和R4是氫;及其在醫藥上容許的鹽。
本發明優選的化合物的具體實例是2-〔4-(5-苯基戊基)氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-｛4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-｛4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-〔4-(4-苯基丁基)氧苄基〕氨基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(4-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(2-氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(3-氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(4-氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(2-溴苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(3-溴苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(2，6-二氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(3-甲氧基苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(2-甲氧基苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;
2-〔4-(3-苯基丙基)氧苄基〕氨基-3-羥基-N-甲基丙醯胺;
在此情況下，它們或是單一的(S)或(R)異構體或是其混合物;及其在醫藥上容許的鹽。
本發明還提供了一種式(ⅠA)的化合物 式中，R5是氫、滷素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;或其在醫藥上容許的鹽。式(ⅠA)的化合物是根據WO-90/14334精選的一類化合物。
優選的式(ⅠA)化合物是其中的R5是氫或滷素的化合物;及其在醫藥上容許的鹽。
優選的式(ⅠA)化合物的具體實例如下2-〔4-(3-苯基丙基)氧苄基〕氨基-3-羥基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基-3-羥基丙醯胺;
2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基-3-羥基丙醯胺;它們或是單一的(R)或(S)異構體或是其混合物;及其在醫藥上容許的鹽。
式(Ⅰ)和(ⅠA)的化合物及其鹽在下文中稱之為"活性化合物"或"本發明的化合物"。
本發明包括式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的所有可能的旋光異構體及其混合物以及其代謝物。本發明在其範圍內還包括醫藥上容許的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的生物前體和前藥，即這樣一些化合物它們的結構式雖然分別與式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的不同，但是，當其分別被引入人的機體後，可以在體內直接或間接地轉化為式(Ⅰ)或(ⅠA)的化合物。
醫藥上容許的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的鹽包括與無機酸(例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸)或與有機酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸和水楊酸)的酸加成鹽。
式(Ⅰ)化合物及其在醫藥上容許的鹽可以通過以下一種方法製得，包括a)將式(Ⅱ)的化合物
(式中，R、R1和n的定義同上)與式(Ⅲ)的化合物反應 (式中，R2、R3和R4的定義同上)或b)將式(Ⅳ)的化合物或其活性的衍生物 (式中，R、R1、n和R2的定義同上)與式(Ⅴ)的胺反應
(式中，R3和R4的定義同上)或c)將式(Ⅵ)的化合物
(式中，R、R1和n的定義同上)與式(Ⅶ)的化合物反應 (式中，R2、R3和R4的定義同上，W是滷素原子);必要時，將式(Ⅰ)的化合物轉化為另一種式(Ⅰ)的化合物，和/或必要時將本發明的化合物轉化為醫藥上容許的鹽，和/或必要時將鹽轉化為游離的化合物，和/或必要時將本發明化合物的異構體混合物轉化為單一的異構體。
上述所有的方法都是相似方法，可根據有機化學中熟知的方法實施。
式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應是還原性的胺化反應，可根據熟知的方法實施。根據本發明的一個優選的實施方案，該反應可以在這樣的條件下進行在氮氣氣氛下，在適宜的有機溶劑中例如醇，如低級鏈烷醇，特別是甲醇，或在乙腈中，在溫度約為0-40℃下，在還原劑(最適宜的是氰基硼氫鈉)存在下。有時，也可將分子篩添加到反應混合物中以促進反應的進行。
式(Ⅳ)化合物的活性衍生物可以是例如它的烷基酯，例如C1-C6烷基酯，例如C1-C4烷基酯和，特別是甲基、乙基或丙基的酯，這些酯可以是未取代的或是被苯環取代有時被硝基取代的。
優選採用式(Ⅳ)化合物的烷基酯。
通式(Ⅳ)化合物或其活性衍生物與式(Ⅴ)的胺的反應可以在過量胺的條件下進行，有時在水或在有機溶劑例如二甲基甲醯胺的存在下進行。反應溫度可以約為20-100℃。
在式(Ⅶ)化合物中，W優選的是溴或氯。通式(Ⅵ)化合物與通式(Ⅶ)化合物的反應可以在適宜的有機溶劑中例如醇，如乙醇或在二甲基甲醯胺中，在溫度約為40-140℃下，在適宜的酸受體例如無水的碳酸鉀，或三乙胺存在下進行。
如上所述，本發明的一種化合物可以通過已知的方法轉化為另一種本發明的化合物。
可以通過常規的方法將本發明的化合物任意地成鹽以及將一種鹽轉化為游離化合物和將異構體混合物分離為單一的異構體。
式(Ⅱ)-式(Ⅶ)的化合物都是熟知的化合物，或可根據已知的方法例如WO-90/14334或按隨後的實施例中所述的方法製得。
式(ⅠA)化合物及其在醫藥上容許的鹽可以通過上述製備式(Ⅰ)化合物的方法變體a)-c)中的任一種方法製得。
式(ⅠA)化合物及其在醫藥上容許的鹽優選採用下述的方法製備將式(Ⅷ)化合物
(式中，R5的定義同上)與式(Ⅸ)化合物反應 (Ⅸ)和必要時將式(ⅠA)化合物轉化為醫藥上容許的鹽，和/或必要時將一種鹽轉化為游離的化合物，和/或必要時將式(ⅠA)化合物異構體混合物分離為單一的異構體。
式(Ⅷ)化合物與式(Ⅸ)化合物的反應可以按照上述有關式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應相同的反應條件進行。
上述補充的可任選的方法以及式(ⅠA)化合物的成鹽也可以根據已知的方法進行。當本發明的化合物中及其中間產品中有一些基團(在將其引入上述說明性反應之前必須加以保護)存在時，可根據有機化學中熟知的方法在進行反應之前進行保護，然後去保護。
根據本說明書所述的製備本發明化合物的方法，該中間化合物可以呈單一的異構體形式或其混合物的形式。優選呈單一的異構體形式。
藥理學本發明的化合物對中樞神經系統(CNS)是活性的，並可作為例如鎮顛癇劑用於治療學，用於治療帕金森氏病和作為神經保護劑，例如用於與正常的老化有關的降級法(degenerativeprocess)或病理學的情況，例如腦局部缺血;它們也可以用作抗抑制劑、安眠劑和鎮痙劑。本發明化合物對CNS的活性是在藥理學方法的基礎上進行評價的，例如，驚厥的拮抗作用和通過給老鼠靜脈注射bicuculline而招致的死亡率(AntiepilepticDrugs，D.M.Woodburyetal.eds.，2ndedition，RavenPress，NewYork，1982)或最大電休克發作(electroshockseizure)的拮抗作用(MES)(Woodbury，L.A.andDavenportV.D.，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.92;97-104，1952)。
該化合物和參照的抗驚厥劑的神經毒性通過rotorod試驗評定(DunanandMiye.，J.Am.Pharm.Ass.Sci.Ed.，1957，46，208;Kinnardetal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1957，121，354;Horowitz.Nature，1963，200，369)。
例如，下列表1中概括了分別在MES試驗和rotorod試驗中以一組根據本發明的代表性化合物與現有技術的化合物(從WO-90/14334已知)2-〔4-(3-苯基丙基)氧苄基〕氨基丙醯胺甲磺酸鹽(內碼FCE27023)進行比較而得的活性和神經毒性數據表1 其中ED50表示治療動物的50%有效劑量TD50表示治療動物的50%毒性劑量TI表示治療指數(TD50/ED50)FCE28243表示2-｛4-〔4-苯基丁基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽FCE28244表示2-｛4-〔5-苯基戊基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽
FCE28238表示2-｛4-〔(3-氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽FCE28115表示2-｛4-〔(3-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽FCE28239表示2-｛4-〔(3-氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽FCE28245表示2-｛4-〔3-苯基丙基〕氧苄基｝氨基-3-羥基丙醯胺甲磺酸鹽從上述對比試驗數據可以明顯看出，本發明的化合物比現有技術的化合物具有較好的治療指數。根據本發明，採用一種包括將有效量的本發明的一種化合物給病人服用的方法對病人進行治療。這樣，本發明的化合物可用來治療中樞神經系統紊亂，例如顛癇或帕金森氏病;或作為神經保護劑、抗抑制劑、安眠劑或鎮痙劑。於是，病人的狀況可以改善。
本發明的化合物可以按不同的配料形式給藥，例如口服，以片劑、膠囊、包糖衣-或覆膜的片劑、水溶液的形式;通過直腸給藥(rectally)，以栓劑形式;胃腸外給藥，例如肌肉注射或靜脈注射或浸劑。對於不同臨床併發症的治療方式必須適合考慮到的病理類型，通常，還要考慮到給藥的途徑，引入機體的化合物的形式以及涉及對象的年齡、體重和狀況。
對於需要這種化合物的所有情況通常可採取口服方式。在緊急情況下，優選靜脈注射的給藥方式。對上述應用而言，本發明的化合物可以採取口服方式按例如約20-1500毫克/日的劑量給藥。當然，該劑量範圍可加以調節以達到最佳的治療效果。
含有本發明化合物和與醫藥上容許的載體或稀釋劑結合的藥用組合物的性質自然取決於所要求的給藥途徑。該組合物可以按常規的方式以常用的成分配方。例如，本發明的化合物可以採取水溶液或油性溶液或懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、糖漿、滴劑或栓劑的形式給藥。
例如，對於口服給藥而言，含有本發明的化合物的藥用組合物優選片劑、丸劑或膠囊，它們含有活性物質以及稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纖維素;潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇;或它們可以含粘結劑，例如澱粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯膠、黃耆膠、聚乙烯吡咯烷酮;解聚劑，例如澱粉、藻酸、藻酸鹽、羥基乙酸澱粉鈉;起泡配料;著色劑;增甜劑;溼潤劑，例如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸鹽;以及通常用於藥物配方的無毒的和藥理學上不活潑的物質。所述藥用製劑可以按已知的方法生產，例如採用混合、制粒、壓片、包糖衣或覆膜的方法。
口服的分散液可以是例如糖漿、乳劑和懸浮液。
糖漿可以含例如作為載體的蔗糖或含甘油的蔗糖和/或甘露糖醇和/或山梨醇。
懸浮液和乳劑可以含例如作為載體的天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
肌肉注射用的懸浮液或溶液可以含活性化合物以及醫藥上容許的載體，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、乙二醇類，例如丙二醇和必要時適當量的利度卡因鹽酸鹽。
靜脈注射或浸劑用的溶液可以含例如作為載體的無菌水或它們可以優選為無菌的等滲食鹽水溶液的形式。
栓劑可以含活性化合物以及醫藥上容許的載體，例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
下列實施例旨在對本發明作詳細說明，對本發明絕無限制。
實施例12-(2-氟苄基)丙二酸二乙酯小心地將5.6g(0.243g.a.)金屬鈉在氮氣氣氛下溶解於無水酒精(145ml)中。溶解完畢時，添加62ml(0.408mol)丙二酸二乙酯和26.9ml(0.205mol)2-氟苄基氯。將該混合物在50℃下保持5小時，然後冷卻至室溫，並讓其靜置過液。蒸發後，用水溶解粗殘渣，並且乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，並在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發後所得的粗油在132℃/0.8mm/Hg下蒸餾，得到49g(73%)的2-(2-氟苄基)丙二酸二乙酯。
實施例23-(2-氟苯基)丙酸將49g(0.183mol)2-(2-氟苄基)丙二酸二乙酯與183ml37%HCl和9.4ml冰醋酸混合。將該混合物在回流下加熱27小時，然後冷卻;將沉澱的固體過濾，用水溶解，用飽和NaHCO3鹼化，用乙醚洗滌，然後用20%HCl再酸化，用乙醚萃取並用鹽水洗滌。乾燥和蒸發後，用石油醚溶解該油性殘渣一當冷凍即沉澱為白色的固體(21.5g;70%)。
實施例33-(2-氟苯基)丙-1-醇將21g(0.125mol)3-(2-氟苯基)丙酸溶於THF中。在氮氣氣氛下，攪拌和於0℃冷卻的同時，添加11.8g(0.311mol)硼氫化鈉，並滴加78ml(0.636mol)BF3·Et2O。在0℃下連續攪拌1小時，然後，小心地添加200ml1∶1的水∶甲醇。將該混合物蒸發，用水溶解，用乙酸乙酯萃取;用鹽水洗滌有機相，乾燥和蒸發。所得的粗油在矽膠上進行快速(flash)色層分離(淋洗劑氯仿190-甲醇10)製成無色的液體(12.8g;67%)。
實施例4甲磺酸3-(2-氟苯基)丙基酯將12.7g 3-(2-氟苯基)丙-1-醇(0.0824mol)溶於CH2Cl2(250ml)中，將該混合物在氮氣氣氛下保持在5℃。當溫度保持在5℃時，添加11.5ml三乙胺，繼而添加6.35ml甲磺醯氯的CH2Cl2(20ml)溶液，將該混合物保持在室溫下，用鹽水洗滌;將有機相干燥和蒸發，得到一種油劑(18.5g;97%)。
實施例54-(3-(2-氟苯基)丙基)氧苯甲醛在室溫和氮氣氣氛下，將9.7g(0.08mol)4-羥基苯甲醛添加到溶於DMF(180ml)的55%氫化鈉(3.34g;0.08mol)的懸浮液中;將該混合物加熱到50℃，然後，滴加18.5g(0.08mol)溶於20mlDMF的甲磺酸3-(2-氟苯基)丙基)酯中。保持溫度在70℃下1小時。將溶劑除去，用水溶解殘渣，用乙酸乙酯萃取;用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，蒸發後，將所得的油劑通過在矽膠上進行快速色層分離進一步純化(淋洗劑環己烷8乙酸乙酯2)得到無色的油性殘渣(15g;73%)。
實施例6(S)-2-〔4-(3-(2-氟苯基)丙基)氧苄基〕氨基丙醯胺在攪拌和氮氣氣氛下，將2.0g4 的分子篩添加到溶於無水甲醇(60ml)的(S)-(+)-2-氨基丙醯胺(1.93g;0.170mol)的溶液中，然後，添加一份NaBH3CN(0.78g;0.0124mol);10分鐘後，添加4g(0.0155mol)溶於20ml無水甲醇的4-(3-(2-氟苯基)丙基)氧苯甲醛。3小時後，反應完成，將該混合物過濾，用甲醇洗滌過濾物，殘渣直接在矽膠上進行快速色層分離(淋洗劑CH2Cl2195CH3OH530%NH4OH0.5)得到白色的固體(2.7g;53%)。這樣得到的游離鹼用化學計算量的甲磺酸處理即得到(S)-(+)2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.172-177℃;〔α〕25D+10.4(C＝1.06，AcOH)。
類似地，從相同的醛和(R)-(+)-2-氨基丙醯胺開始，可得到該標題化合物的R-對映體;m.p.177-180℃;〔α〕25D-11.5(C＝1.09，AcOH)。
類似地，從適當的醛和(R)或(S)-α-氨基醯胺開始，可得到下列呈(S)-或呈(R)-對映體形式的化合物。
2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.150-152℃2-｛4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.176-180℃2-｛4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.165-168℃2-｛4-〔5-苯基戊基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.162-165.5℃2-｛4-〔4-苯基丁基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.165-168℃2-｛4-〔3-(4-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.173-176℃2-｛4-〔3-(2-氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.170℃(dec.)2-｛4-〔3-(3-氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.152.5-155℃2-｛4-〔3-(4-氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;
2-｛4-〔3-(2-溴苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.171-173℃(dec.)2-｛4-〔3-(3-溴苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.140℃(dec.)2-｛4-〔3-(2，6-二氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;
2-｛4-〔3-(3-甲氧基苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.154-156.5℃2-｛4-〔3-(2-甲氧基苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.127.5-129.5℃2-〔4-(3-苯基丙基)氧苄基〕氨基-3-羥基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.115℃(dec.)2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基-3-羥基丙醯胺甲磺酸鹽;
2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基-3-羥基丙醯胺甲磺酸鹽;和2-〔4-(3-苯基丙基)氧苄基〕氨基-3-羥基-N-甲基丙醯胺甲磺酸鹽;m.p.95-101℃實施例7每片重300mg並含100mg活性物質的片劑可按如下方法生產
組成(對5000片而言)2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸鹽500g乳糖710g玉米澱粉237.5g滑石粉37.5g硬脂酸鎂15g將2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺甲磺酸氯化物、乳糖和一半玉米澱粉混合;然後，將該混合物強制通過篩孔為0.5mm的篩。將玉米澱粉(18g)懸浮於溫水中(180ml)。
用所得的漿料將該粉末制粒。將該顆粒乾燥，在篩孔為1.4mm的篩上弄成粉末，然後，加入剩餘量的澱粉、滑石和鎂，仔細地混合，並加工成片劑。
根據PCT第19(1)條的聲明權利要求1的修改是明顯的打字錯誤的改正，改正聲明的根據是說明書第2頁倒8至7行。權利要求1的修改未在本發明中增加任何新的內容，因此它對提交的說明書沒有任何影響。
權利要求書按照條約第19條的修改1.一種式(Ⅰ)的化合物 式中n為0或1-3的整數;
R和R1(各自相同或不同)是氫、滷素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;
R2是氫或可任意被羥基取代的C1-C4烷基;
R3和R4各自分別獨立為氫或C1-C4烷基;或其在醫藥上容許的鹽;且其中，當n為0、1或2、R2是氫或未取代的C1-C4烷基且R和R1的定義同上時，R3和R4均為氫;且其中，當R和R1是氫、n為0或1和R2是甲基時，至少R3和R4中之一不是氫。
2.根據權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中n的定義同上;
R是氫和R1是氫、滷素或C1-C4烷氧基;
R2是C1-C4烷基;
權利要求
1.一種式(Ⅰ)的化合物 式中n為0或1-3的整數；R和R1(各自相同或不同)是氫、滷素、三氟甲基或C1-C4烷氧基；R2是氫或可任意被羥基取代的C1-C4烷基；R3和R4各自分別獨立為氫或C1-C4烷基；或其在醫藥上容許的鹽；且其中，當n為0、1或2、R2是氫或未取代的C1-C4烷基且R和R1的定義同上時，R3和R4均為氫；且其中，當R和R1是氫、n為0和R2是甲基時，至少R3和R4中之一不是氫。
2.根據權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中n的定義同上;R是氫和R1是氫、滷素或C1-C4烷氧基;R2是C1-C4烷基;R3和R4是氫;及其在醫藥上容許的鹽。
3.一種如下的化合物2-｛4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-｛4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-〔4-(4-苯基丁基)氧苄基〕氨基丙醯胺;2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-｛4-〔3-(4-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-｛4-〔3-(2-氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-｛4-〔3-(3-氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-｛4-〔3-(4-氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-｛4-〔3-(2-溴苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-〔4-(5-苯基戊基)氧苄基〕氨基丙醯胺;2-｛4-〔3-(3-溴苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-｛4-〔3-(2，6-二氯苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-｛4-〔3-(3-甲氧基苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-｛4-〔3-(2-甲氧基苯基)丙基〕氧苄基｝氨基丙醯胺;2-〔4-(3-苯基丙基)氧苄基〕氨基-3-羥基-N-甲基丙醯胺;它或是單一的(S)或(R)異構體或是其混合物;及其在醫藥上容許的鹽。
4.一種式(ⅠA)的化合物 式中，R5是氫、滷素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;或其在醫藥上容許的鹽。
5.一種根據權利要求4的式(ⅠA)的化合物，其中，R5是氫、滷素;或其在醫藥上容許的鹽。
6.一種如下的化合物2-〔4-(3-苯基丙基)氧苄基〕氨基-3-羥基丙醯胺;2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基-3-羥基丙醯胺;2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧苄基｝氨基-3-羥基丙醯胺;它或是單一的(R)或(S)異構體或是其混合物;及其在醫藥上容許的鹽。
7.一種製備如權利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物及其在醫藥上容許的鹽的方法，該方法包括a)將式(Ⅱ)的化合物 (式中，R、R1和n的定義如權利要求1中所述)與式(Ⅲ)的化合物反應 (式中，R2、R3和R4的定義如權利要求1中所述);或b)將式(Ⅳ)的化合物或其活性的衍生物 (式中，R、R1、n和R2的定義如權利要求1中所述)與式(Ⅴ)的胺反應HNR3R4(Ⅴ)(式中，R3和R4的定義如權利要求1中所述);或c)將式(Ⅵ)的化合物 (式中，R、R1和n的定義如權利要求1中所述)與式(Ⅶ)的化合物反應 式中，R2、R3和R4的定義如權利要求1中所述，W是滷素原子;和必要時，將式(Ⅰ)的化合物轉化為另一種式(Ⅰ)的化合物，和/或必要時將本發明的化合物轉化為醫藥上容許的鹽，和/或必要時將鹽轉化為游離的化合物，和/或必要時將本發明化合物的異構體混合物轉化為單一的異構體。
8.一種製備如權利要求4中所述的式(ⅠA)化合物及其在醫藥上容許的鹽的方法，該方法包括將式(Ⅷ)化合物 (式中，R5的定義如權利要求4中所述)與式(Ⅸ)化合物反應 和必要時將式(ⅠA)化合物轉化為醫藥上容許的鹽，和/或必要時將一種鹽轉化為游離的化合物，和/或必要時將式(ⅠA)化合物異構體混合物分離為單一的異構體。
9.一種藥用組合物，它包括醫藥上容許的載體和/或稀釋劑和如權利要求1-6中任一項中所述的作為主要活性成分的式(Ⅰ)或式(ⅠA)的化合物或其在醫藥上容許的鹽。
10.根據權利要求1或4中所述的式(Ⅰ)或式(ⅠA)的化合物或其在醫藥上容許的鹽，可用作鎮顛癇劑、抗帕金森氏病劑、神經保護劑、抗抑制劑、鎮痙劑或安眠劑。
全文摘要
本發明提供了一種新型的式(I)化合物或其在醫藥上容許的鹽。其中，n、R、R
文檔編號A61P25/20GK1104017SQ94190168
公開日1995年6月21日 申請日期1994年3月15日 優先權日1993年4月1日
發明者M·瓦拉斯, P·多斯特爾特, P·佩瓦羅拉, A·邦斯諾瑞 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責任公司