一種具有腫瘤微波熱療及ct成像功能的空心二氧化錯納米材料及其製備方法和應用的製作方法

2023-06-19 00:45:06

一種具有腫瘤微波熱療及ct成像功能的空心二氧化錯納米材料及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開一種具有腫瘤微波熱療及CT成像功能的多功能空心二氧化錯納米材料，該空心納米材料直徑為50?lOOOnm，殼層厚度為10?500mn。本發明製備的多功能空心二氧化錯納米材料粒徑分布較窄、殼層厚度以及尺寸可控、在水中與乙醇中均具有良好的分散性。本發明中首次將空心二氧化鋯納米材料同時應用於腫瘤微波熱療及CT成像【技術領域】，取得了良好的治療與成像效果，大大提高了診斷治療效率，同時可以實現診療一體化的目標，具有良好的臨床應用價值。
【專利說明】一種具有腫瘤微波熱療及CT成像功能的空心二氧化鋯納 米材料及其製備方法和應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及空心二氧化鋯納米技術及其生物應用領域。更具體地，涉及一種具有 腫瘤微波熱療及CT成像功能的多功能空心二氧化鋯納米材料及其製備方法和應用。

【背景技術】
[0002] 目前，在世界範圍內癌症發病率仍處於上升階段，癌症現狀不容樂觀（Nanoscale， 2012, 4, 330-342, Nanoscale, 2013, 5, 12409-12424)。2013 年全球新發癌症人數為 1400 多 萬，預計到2030年將上升到2000萬以上。對於我國，全國每6分鐘就有一人被確診為癌症， 每天有8550人成為癌症患者，約有22%的人患有癌症，每7?8人中就有一人死於癌症，累 計率（0?74歲）為我國居民因癌死亡的機率為12.94%。由於種種原因，未來10年，中國 的癌症發病率與死亡率將繼續攀升。預計到2020年，中國每年的癌症死亡總數將達300萬 人左右，患病總數將達660萬人。
[0003] 因此，癌症在將來的幾十年內仍然是個威脅人類健康的嚴重的問題，給社會、家 庭和個人帶來巨大的負擔和痛苦。以往的癌症治療手段主要通過化療、放療、手術等進 行，未免會給病人帶來一定痛苦以及副作用，因此，科學技術的逐步發展以及納米技術的 日益完善，為癌症診斷治療帶來新的契機。作為一種非侵襲式局部加熱，微波熱療技術 具有無創或微創、安全性較好、相關組織內部加熱溫度更高、消融體積更大，消融時間更 快和熱流分布更加均勻的優點，在腫瘤的治療中逐漸引起大家關注。微波熱療的機理是 利用微波的熱效應進行腫瘤的熱療。在微波進入生物組織時，會產生微波的傳輸和能量 的吸收，從而在組織內形成一定的溫度升高。當溫度達到43°C以上時，可以有效地殺死 腫瘤細胞，進而實現熱療目的（〇&『乜(^18(3.11^61'.1^1(1.2010,33(4)，818-827，？1^8.]^(1· Biol. 2012, 57 (8)，2309-2327, Nat. Rev. Drug. Discov. 2010, 615-27)。
[0004] 專利號為US20110034916A1的美國專利，公開了一種可用於腫瘤微波熱療的磁性 納米顆粒的製備方法及應用；專利號為US005330518A與專利號為US005861021A的美國專 利，也公開了微波熱療技術在腫瘤治療中的應用，且取得了良好的治療效果。但是將具有微 波增敏性能的離子液體應用於腫瘤微波熱療領域還未見報導。
[0005] CT成像技術作為一種成熟的醫療影像診斷手段，具有掃描速度快、圖像無組織結 構重疊、解剖關係明確、圖像清晰、密度解析度高、無創傷與痛苦等優點（J. Nucl. Med. 2013， 54(11),1938-1945, JACC-Cardiovasc. Imag. 2013, 6(12), 1229-1238, Clin. Oral Implant. Res. 2013, 24(7)，746-749)。為了增強CT影像效果，在臨床上常常需要使用造影劑。CT影 像中使用的造影劑有以下幾種類型：①靜脈或動脈血管內注射用造影劑；②膽系造影劑； ③胃腸道口服造影劑；④椎管和腦室CT造影用造影劑；⑤肝脾特異性造影劑；⑥淋巴系統 造影劑。本發明在研究中發現，二氧化鋯材料自身具有良好的CT增敏性能，可以作為良好 的CT造影劑，而且該材料較長的體內血液循環、優異的體內安全性、腫瘤組織特異性、成本 較低及高靈敏度的特點，有望成為構建新型CT造影劑的首選材料。
[0006] 傳統臨床上，疾病的診斷和治療是兩個獨立過程，診斷和治療用藥也是兩種獨立 的藥物。癌症患者為接受相應儀器診斷，通常要使用造影劑，而治療時還要使用其他藥物。 這樣兩次醫療過程間隔時間較長，容易貽誤最佳治療時機，還會增加患者的痛苦和風險。另 夕卜，由於診斷用藥物和治療用藥物通常都對患者有一定的副作用，分為兩次用藥會增大患 者不必要的痛苦和風險。因此，診斷用藥和治療用藥能否合二為一，一直是生物醫藥界的一 大難題。本發明將具有CT增強性能的空心二氧化鋯內核附載具有微波增敏性能的離子液 體，得到一種多功能納米材料，可同時應用於腫瘤微波熱療領域以及CT成像領域，從而實 現腫瘤的診療一體化。目前本發明所述的多功能納米材料還未見報導。


【發明內容】

[0007] 本發明要解決的第一個技術問題是提供一種具有腫瘤微波熱療及CT成像功能的 多功能空心二氧化鋯納米材料，該空心納米材料具有良好的生物相容性，無毒副作用，可以 直接用於動物體內，將其應用於腫瘤微波熱療以及CT成像技術，具有很好的臨床診療應用 價值。
[0008] 本發明要解決的第二個技術問題是提供用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功 能空心二氧化鋯納米材料的製備方法，本方法製備的空心納米材料形貌良好，粒徑分布窄， 殼層厚度、粒徑可控。
[0009] 本發明要解決的第三個技術問題是提供多功能空心二氧化鋯納米材料在腫瘤微 波熱療中的應用。
[0010] 本發明要解決的第四個技術問題是提供多功能空心二氧化鋯納米材料在CT成像 技術中的應用。
[0011] 為解決上述第一個技術問題，本發明採用下述技術方案：
[0012] 一種用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空心二氧化鋯納米材料，所述空 心納米材料直徑為50?lOOOnm，所述空心納米材料的殼層厚度為10?500nm ;所述空心納 米材料內核附載了具有微波增敏性能的離子液體。
[0013] 優選地，所述空心納米材料直徑為250?450nm，所述空心納米材料的殼層厚度為 50 ?120nm。
[0014] 所述空心納米材料粒徑分布較窄、殼層厚度以及尺寸可控、在水中與乙醇中均具 有良好的分散性；所述空心納米材料，其殼層材料二氧化鋯具有CT增強性能，可應用於生 物體內CT成像造影劑。
[0015] 優選地，所述離子液體選自1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、1-丁基-3-甲基咪 唑六氟磷酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽、氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑、氯化1-羧甲 基-3-甲基咪唑或氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑中的一種或幾種。
[0016] 為解決上述第二個技術問題，本發明採用下述技術方案：
[0017] 用於腫瘤微波熱療與CT成像技術的多功能空心二氧化鋯納米材料的製備方法， 包括如下步驟：
[0018] 1)將離子液體分散於無水乙醇中，體積分數為1?10%，超聲或攪拌分散均勻；
[0019] 2)向步驟1)得到的離子液體分散液中加入空心二氧化鋯納米材料，質量體積分 數為1?10mg ml/1，在真空狀態下超聲處理30?60分鐘；
[0020] 3)將步驟2)得到的附載有離子液體的空心二氧化鋯納米材料依次用無水乙醇與 去離子水洗滌，得到多功能空心二氧化鋯納米材料。
[0021] 優選地，步驟1)所述的溶劑選自去離子水、無水乙醇、乙腈、DMS0、1，4-二氧六環、 正己烷、環己烷或異丙醇中的一種或幾種。
[0022] 優選地，步驟1)所述的離子液體選自1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、1-丁 基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽、氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑、 氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑或氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑中的一種或幾種。
[0023] 本發明所要解決的第三個技術問題是提供多功能空心二氧化鋯納米材料在腫瘤 微波熱療技術中的應用，將附載有離子液體的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽 水中，配製濃度範圍為0?40mg ml/1的分散液，分別置於體外微波升溫設備中，微波照射 處理；或將附載有離子液體的空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，配製濃度為1? 10mg ml/1的分散液，通過尾靜脈注射於接種腫瘤的小鼠體內，微波照射腫瘤位置，腫瘤局部 溫度可以迅速達到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細胞。
[0024] 本發明所要解決的第四個技術問題是提供多功能空心二氧化鋯納米材料在CT成 像技術中的應用，將〇?40mg ml/1不同濃度的空心二氧化鋯納米材料進行體外CT成像，CT 值具有濃度依賴性。
[0025] 優選地，將空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，配製濃度為1?10mg ml/1 的分散液，通過尾靜脈注射於接種腫瘤的小鼠體內，不同時間段進行體內CT成像。
[0026] 本發明的有益效果如下：
[0027] 1、本發明與現有技術的顯著不同的是，本發明中將多功能化的空心二氧化鋯納米 材料同時應用於腫瘤微波熱療及CT成像【技術領域】，且取得了良好的診斷治療效果，大大提 高了診斷治療效率，具有很好的臨床應用價值。
[0028] 2、本發明所述的用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空心二氧化鋯納米材 料，其內核附載有具有微波增敏性能的離子液體，由於在室溫下離子液體由帶正電和負電 的離子構成，其中陽離子具有很好的傳導率和極化率，使它們在微波輻射下會發生離子極 化作用，微波方向的頻繁變化會導致離子液體極化方向頻繁隨之改變，離子間互相碰撞、摩 擦生熱，將微波能量直接轉化為熱能，進而以溫度升高的形式表現出來，具有優良的微波增 敏效果。
[0029] 3、本發明所述的用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空心二氧化鋯納米材 料，其殼層為二氧化鋯，具有較好的CT增強性能，可以作為良好的CT造影劑。
[0030] 4、本發明所述的用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空心二氧化鋯納米材 料，將離子液體附載於空心二氧化鋯內核之後，完好地保留了離子液體的微波增敏性質以 及二氧化鋯的CT成像性能，得到了一種用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空心二 氧化鋯納米材料。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0031] 下面結合附圖對本發明的【具體實施方式】作進一步詳細的說明。
[0032] 圖1示出本發明實施例1所得到的用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空 心二氧化鋯納米材料的透射電子顯微鏡照片；
[0033] 圖2示出本發明實施例1所得到的用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空 心二氧化鋯納米材料的殼層的透射電子顯微鏡照片；
[0034] 圖3示出本發明實施例1所得到的用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空 心二氧化鋯納米材料的掃描電子顯微鏡照片；
[0035] 圖4示出本發明實施例1所得到的用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空 心二氧化鋯納米材料的粒徑分布圖片；
[0036] 圖5示出本發明實施例1所得到的用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空 心二氧化鋯納米材料的微波升溫效果。

【具體實施方式】
[0037] 為了更清楚地說明本發明，下面結合優選實施例和附圖對本發明做進一步的說 明。附圖中相似的部件以相同的附圖標記進行表示。本領域技術人員應當理解，下面所具 體描述的內容是說明性的而非限制性的，不應以此限制本發明的保護範圍。
[0038] 實施例1
[0039] (1)將1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽分散於去離子水中，體積分數為1 %，超聲 或攪拌分散均勻；
[0040] (2)向步驟1)得到的1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽分散液中加入空心二氧化 鋯納米材料，質量體積分數為lmg mL'在真空狀態下超聲處理約30分鐘；
[0041] (3)將步驟2)得到的附載有1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的空心二氧化鋯納 米材料依次用無水乙醇與去離子水洗滌；
[0042] (4)步驟3)得到的空心二氧化鋯納米材料同時具有CT增強與微波增敏性能，是一 種多功能空心納米材料。
[0043] 從圖1-4中可以清楚觀察到，所得空心二氧化鋯納米材料均勻分布，粒徑分布較 窄，直徑為350nm，殼層厚度為50nm，而且由掃描與透射圖像明顯可以看出所得材料為空心 結構。
[0044] 將本實施例製備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用於腫瘤微波熱療技術，其 體外及體內微波升溫實驗與腫瘤熱療效果如下：
[0045] 將附載有1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散 在生理鹽水中，配置濃度為40mg ml/1的分散液，置於體外微波升溫設備中，微波照射處理， 對照組用等體積的生理鹽水，升溫結果如圖5所示，效果良好。動物體內升溫實驗如下：將 附載有1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水 中，尾靜脈注射於接種H22腫瘤的ICR小鼠體內，注射劑量為10?40mg kg' 12小時之後 微波照射處理，腫瘤位置溫度可以迅速達到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細胞；半個月 左右腫瘤位置完全康復，皮膚完全恢復正常。
[0046] 將本實施例製備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用於CT成像技術，其體外 及體內成像效果如下：
[0047] 將附載有1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散 在生理鹽水中，配製為不同梯度濃度分散液，濃度範圍為0?40mg ml/1，分別進行體外CT 成像，CT值具有濃度依賴性，具有良好的成像效果。動物體內CT成像實驗如下：將附載有 1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜 脈注射於接種H22腫瘤的ICR小鼠體內，注射劑量為10?40mg kg4,不同時間段進行體內 CT成像，腫瘤位置具有明顯CT增強效應，CT增強可以達到8?10倍，具有良好的診斷效 果。
[0048] 實施例2
[0049] (1)將1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽分散於去離子水中，體積分數為10%，超 聲或攪拌分散均勻；
[0050] (2)向步驟1)得到的1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽分散液中加入空心二氧化 鋯納米材料，質量體積分數為l〇mg mL'在真空狀態下超聲處理約60分鐘；
[0051] (3)將步驟2)得到的附載有1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽的空心二氧化鋯納 米材料依次用無水乙醇與去離子水洗滌；
[0052] (4)步驟3)得到的空心二氧化鋯納米材料同時具有CT增強與微波增敏性能，是一 種多功能空心納米材料。
[0053] 將本實施例製備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用於腫瘤微波熱療技術，其 體外及體內微波升溫實驗與腫瘤熱療效果如下：
[0054] 將附載有1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散 在生理鹽水中，配置濃度為0?40mg ml/1的分散液，置於體外微波升溫設備中，微波照射處 理，對照組用等體積的生理鹽水，升溫效果良好。動物體內升溫實驗如下：將附載有1-丁 基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注 射於接種H22腫瘤的ICR小鼠體內，注射劑量為10?40mg kg' 12小時之後微波照射處理， 腫瘤位置溫度可以迅速達到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細胞；半個月左右腫瘤位置完 全康復，皮膚完全恢復正常。
[0055] 將本實施例製備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用於CT成像技術，其體外 及體內成像效果如下：
[0056] 將附載有1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散 在生理鹽水中，配製為不同梯度濃度分散液，濃度範圍為0?40mg ml/1，分別進行體外CT 成像，CT值具有濃度依賴性，具有良好的成像效果。動物體內CT成像實驗如下：將附載有 1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜 脈注射於接種H22腫瘤的ICR小鼠體內，注射劑量為10?40mg kg4,不同時間段進行體內 CT成像，腫瘤位置具有明顯CT增強效應，CT增強可以達到8?10倍，具有良好的診斷效 果。
[0057] 實施例3
[0058] (1)將1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽分散於去離子水中，體積分數為3%，超聲或 攪拌分散均勻；
[0059] (2)向步驟1)得到的1- 丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽分散液中加入空心二氧化鋯 納米材料，質量體積分數為2mg ml/1，在真空狀態下超聲處理約40分鐘；
[0060] (3)將步驟2)得到的附載有1- 丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽的空心二氧化鋯納米 材料依次用無水乙醇與去離子水洗滌；
[0061] (4)步驟3)得到的空心二氧化鋯納米材料同時具有CT增強與微波增敏性能，是一 種多功能空心納米材料。
[0062] 將本實施例製備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用於腫瘤微波熱療技術，其 體外及體內微波升溫實驗與腫瘤熱療效果如下：
[0063] 將附載有1- 丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在 生理鹽水中，配置濃度為0?40mg ml/1的分散液，置於體外微波升溫設備中，微波照射處 理，對照組用等體積的生理鹽水，升溫效果良好。動物體內升溫實驗如下：將附載有1-丁 基-3-甲基咪唑L乳酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射 於接種H22腫瘤的ICR小鼠體內，注射劑量為10?40mg kg' 12小時之後微波照射處理， 腫瘤位置溫度可以迅速達到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細胞；半個月左右腫瘤位置完 全康復，皮膚完全恢復正常。
[0064] 將本實施例製備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用於CT成像技術，其體外 及體內成像效果如下：
[0065] 將附載有1- 丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在 生理鹽水中，配製為不同梯度濃度分散液，濃度範圍為0?40mg mr1，分別進行體外CT成 像，CT值具有濃度依賴性，具有良好的成像效果。動物體內CT成像實驗如下：將附載有 1- 丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈 注射於接種H22腫瘤的ICR小鼠體內，注射劑量為10?40mg kg'不同時間段進行體內CT 成像，腫瘤位置具有明顯CT增強效應，CT增強可以達到8?10倍，具有良好的診斷效果。
[0066] 實施例4
[0067] (1)將氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑分散於去離子水中，體積分數為6%，超聲或攪 拌分散均勻；
[0068] (2)向步驟1)得到的氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑分散液中加入空心二氧化鋯納 米材料，質量體積分數為5mg ml/1，在真空狀態下超聲處理約45分鐘；
[0069] (3)將步驟2)得到的附載有氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑的空心二氧化鋯納米材 料依次用無水乙醇與去離子水洗滌；
[0070] (4)步驟3)得到的空心二氧化鋯納米材料同時具有CT增強與微波增敏性能，是一 種多功能空心納米材料。
[0071] 將本實施例製備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用於腫瘤微波熱療技術，其 體外及體內微波升溫實驗與腫瘤熱療效果如下：
[0072] 將附載有氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生 理鹽水中，配置濃度為0?40mg ml/1的分散液，置於體外微波升溫設備中，微波照射處理， 對照組用等體積的生理鹽水，升溫效果良好。動物體內升溫實驗如下：將附載有氯化1-氰 甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射於接種 H22腫瘤的ICR小鼠體內，注射劑量為10?40mg kg_\ 12小時之後微波照射處理，腫瘤位置 溫度可以迅速達到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細胞；半個月左右腫瘤位置完全康復， 皮膚完全恢復正常。
[0073] 將本實施例製備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用於CT成像技術，其體外 及體內成像效果如下：
[0074] 將附載有氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生 理鹽水中，配製為不同梯度濃度分散液，濃度範圍為0?40mg mr1，分別進行體外CT成像， CT值具有濃度依賴性，具有良好的成像效果。動物體內CT成像實驗如下：將附載有氯化 1-氰甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射於 接種H22腫瘤的ICR小鼠體內，注射劑量為10?40mg kg4,不同時間段進行體內CT成像， 腫瘤位置具有明顯CT增強效應，CT增強可以達到8?10倍，具有良好的診斷效果。
[0075] 實施例5
[0076] (1)將氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑分散於去離子水中，體積分數為8%，超聲或攪 拌分散均勻；
[0077] (2)向步驟1)得到的氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑分散液中加入空心二氧化鋯納 米材料，質量體積分數為7mg ml/1，在真空狀態下超聲處理約30分鐘；
[0078] (3)將步驟2)得到的附載有氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑的空心二氧化鋯納米材 料依次用無水乙醇與去離子水洗滌；
[0079] (4)步驟3)得到的空心二氧化鋯納米材料同時具有CT增強與微波增敏性能，是一 種多功能空心納米材料。
[0080] 將本實施例製備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用於腫瘤微波熱療技術，其 體外及體內微波升溫實驗與腫瘤熱療效果如下：
[0081] 將附載有氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生 理鹽水中，配置濃度為0?40mg ml/1的分散液，置於體外微波升溫設備中，微波照射處理， 對照組用等體積的生理鹽水，升溫效果良好。動物體內升溫實驗如下：將附載有氯化1-羧 甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射於接種 H22腫瘤的ICR小鼠體內，注射劑量為10?40mg kg_\ 12小時之後微波照射處理，腫瘤位置 溫度可以迅速達到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細胞；半個月左右腫瘤位置完全康復， 皮膚完全恢復正常。
[0082] 將本實施例製備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用於CT成像技術，其體外 及體內成像效果如下：
[0083] 將附載有氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生 理鹽水中，配製為不同梯度濃度分散液，濃度範圍為0?40mg ml/1，分別進行體外CT成像， CT值具有濃度依賴性，具有良好的成像效果。動物體內CT成像實驗如下：將附載有氯化 1-羧甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射於 接種H22腫瘤的ICR小鼠體內，注射劑量為10?40mg kg4,不同時間段進行體內CT成像， 腫瘤位置具有明顯CT增強效應，CT增強可以達到8?10倍，具有良好的診斷效果。
[0084] 實施例6
[0085] (1)將氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑分散於去離子水中，體積分數為5%，超聲或攪 拌分散均勻；
[0086] (2)向步驟1)得到的氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑分散液中加入空心二氧化鋯納 米材料，質量體積分數為5mg mL'在真空狀態下超聲處理約60分鐘；
[0087] (3)將步驟2)得到的附載有氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑的空心二氧化鋯納米材 料依次用無水乙醇與去離子水洗滌；
[0088] (4)步驟3)得到的空心二氧化鋯納米材料同時具有CT增強與微波增敏性能，是一 種多功能空心納米材料。
[0089] 將本實施例製備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用於腫瘤微波熱療技術，其 體外及體內微波升溫實驗與腫瘤熱療效果如下：
[0090] 將附載有氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生 理鹽水中，配置濃度為0?40mg ml/1的分散液，置於體外微波升溫設備中，微波照射處理， 對照組用等體積的生理鹽水，升溫效果良好。動物體內升溫實驗如下：將附載有氯化1-胺 丙基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射於接種 H22腫瘤的ICR小鼠體內，注射劑量為10?40mg kg_\ 12小時之後微波照射處理，腫瘤位置 溫度可以迅速達到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細胞；半個月左右腫瘤位置完全康復， 皮膚完全恢復正常。
[0091] 將本實施例製備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用於CT成像技術，其體外 及體內成像效果如下：
[0092] 將附載有氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生 理鹽水中，配製為不同梯度濃度分散液，濃度範圍為0?40mg ml/1，分別進行體外CT成像， CT值具有濃度依賴性，具有良好的成像效果。動物體內CT成像實驗如下：將附載有氯化 1-胺丙基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射於 接種H22腫瘤的ICR小鼠體內，注射劑量為10?40mg kg4,不同時間段進行體內CT成像， 腫瘤位置具有明顯CT增強效應，CT增強可以達到8?10倍，具有良好的診斷效果。
[0093] 實施例7?13
[0094] 同實施例1，其不同之處僅在於，步驟（1)所用的溶劑去離子水分別用無水乙醇、 乙腈、DMS0、1，4-二氧六環、正己烷、環己烷或異丙醇代替，結果相似。
[0095] 顯然，本發明的上述實施例僅是為清楚地說明本發明所作的舉例，而並非是對本 發明的實施方式的限定，對於所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以 做出其它不同形式的變化或變動，這裡無法對所有的實施方式予以窮舉，凡是屬於本發明 的技術方案所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處於本發明的保護範圍之列。
【權利要求】
1. 一種用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空心二氧化鋯納米材料，其特徵在 於：所述空心納米材料直徑為50?lOOOnm，殼層厚度為10?500nm ;所述空心納米材料的 內核附載了具有微波增敏性能的離子液體。
2. 根據權利要求1所述的多功能空心二氧化鋯納米材料，其特徵在於：優選地，所述空 心納米材料直徑為250?450nm，所述空心納米材料的殼層厚度為50?120nm。
3. 根據權利要求1或2所述的多功能空心二氧化鋯納米材料，其特徵在於：所述離 子液體選自1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-丁 基-3-甲基咪唑L乳酸鹽、氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑、氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑或氯 化1-胺丙基-3-甲基咪唑中的一種或幾種。
4. 根據權利要求1-3任一項所述的用於腫瘤微波熱療與CT成像技術的多功能空心二 氧化鋯納米材料的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟： 1) 將離子液體分散於溶劑中，體積分數為1?10%，超聲或攪拌分散均勻； 2) 向步驟1)得到的離子液體分散液中加入空心二氧化鋯納米材料，質量體積分數為 1?10mg ml/1，在真空狀態下超聲處理30?60分鐘； 3) 將步驟2)得到的附載有離子液體的空心二氧化鋯納米材料依次用無水乙醇與去離 子水洗滌，得到多功能空心二氧化鋯納米材料。
5. 根據權利要求4所述的用於腫瘤微波熱療與CT成像技術的多功能空心二氧化鋯納 米材料的製備方法，其特徵在於：步驟1)所述的溶劑選自去離子水、無水乙醇、乙腈、DMS0、 1，4-二氧六環、正己烷、環己烷或異丙醇中的一種或幾種。
6. 根據權利要求4所述的用於腫瘤微波熱療與CT成像技術的多功能空心二氧化鋯 納米材料的製備方法，其特徵在於：步驟1)所述的離子液體選自1-丁基-3-甲基咪唑四 氟硼酸鹽、1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1- 丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽、氯化1-氰甲 基-3-甲基咪唑、氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑、氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑中的一種或幾 種。
7. 根據權利要求1?3任一項所述的用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空心 二氧化鋯納米材料的應用，其特徵在於：將附載有離子液體的多功能空心二氧化鋯納米材 料分散在生理鹽水中，配製濃度範圍為0?40mg ml/1的分散液，分別置於體外微波升溫設 備中，微波照射處理；或將附載有離子液體的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽 水中，配製濃度為1?l〇mg ml/1的分散液，通過尾靜脈注射於接種腫瘤的小鼠體內之後微 波照射處理。
8. 根據權利要求1?3任一項所述的用於腫瘤微波熱療及CT成像技術的多功能空心 二氧化鋯納米材料的應用，其特徵在於：將附載有離子液體的多功能空心二氧化鋯納米材 料分散在生理鹽水中，配製為不同梯度濃度分散液，濃度範圍為0?40mg ml/1，分別進行體 外CT成像；或將附載有離子液體的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，配製 濃度為1?l〇mg ml/1的分散液，通過尾靜脈注射於接種腫瘤的小鼠體內，不同時間段進行 體內CT成像。
【文檔編號】A61K41/00GK104208685SQ201410453049
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年9月5日 優先權日:2014年9月5日
【發明者】孟憲偉, 史海堂, 譚龍飛 申請人:中國科學院理化技術研究所