一種呋喃西林納米乳抗菌藥物及其製備方法
2023-06-19 05:16:51 2
專利名稱：一種呋喃西林納米乳抗菌藥物及其製備方法
技術領域：
本發明屬醫藥領域，涉及一種抗菌藥物的新劑型，特別涉及一種呋喃西林納米乳抗菌藥物及其製備方法。
背景技術：
呋喃西林溶液是臨床常用的局部抗菌藥，化學名稱為5-硝基-2-呋喃甲醛縮氨基尿，又名呋喃新，淡黃色結晶性粉末，略溶於水(1∶4200)，溶於鹼性溶液後色澤漸變為暗棕色。它是一種合成硝基呋喃類外用消毒藥，由於對胃腸道刺激性和毒性大，不能通過內服給藥，一般作為表面消毒劑用於敏感菌所致的皮膚和黏膜感染，用於治療創傷、燒傷、化膿性皮炎、中耳炎、淚囊炎、陰道炎、膀胱衝洗、褥瘡和奶牛乳房炎等。其抗菌譜較廣，在體外能抑制一般的細菌，高濃度時可殺菌，不易產生耐藥性，可長期應用而不減效；對多種革蘭陽性和陰性菌有抗菌作用，能干擾細菌的糖代謝過程和氧化酶系統，抑制乙醯輔A，發揮抑菌或殺菌作用；主要幹擾細菌糖代謝的早期階段，導致細菌代謝紊亂而死亡。對綠膿桿菌抗菌力弱，對假單孢菌屬及變形桿菌屬有耐藥性。
呋喃西林因對組織刺激性小，且不易產生耐藥性而廣泛應用於臨床。目前臨床應用的主要有溶液劑、栓劑、散劑和凝膠劑，外用衝洗或溼敷處理體表感染和皮膚疾病，使細菌數量大大減少，效果令人滿意。但其溶液劑型呋喃西林含量較低，且在溫度較低時宜析出，有許多文獻探討其溶液配製的改進，增加其穩定性，效果不佳。栓劑、散劑和凝膠劑生物利用度低，用藥量較大，副作用較大。
呋喃西林水溶液配製方法為取呋喃西林0.2g，加熱蒸餾水適量，攪拌溶解，加蒸餾水至1000ml即得。由於呋喃西林溶解度小，本品已近飽和(1∶4200)，配製時需將蒸餾水加熱，長時間攪拌，費工，費時，大量製備及放置過程中常易析出沉澱，影響藥物質量。
二甲基亞碸和氯化鈉配製方法取呋喃西林1g，加入二甲基亞碸5ml內，置50℃-60℃水浴加熱溶解後，在不斷攪拌下緩慢滴入4500ml蒸餾水中，加氯化鈉45g，攪拌溶解，加蒸餾水至5000ml即得。優點呋喃西林易溶於二甲基亞碸，溶解快，配製簡便。缺點需加熱，稍有異臭。
吐溫-80配製方法取呋喃西林0.2g，加入適量吐溫-80，研磨至糊狀。加入適量溫水中，攪拌溶解，濾過，自濾器上添加蒸餾水至1000ml即得。優點配製簡便，增溶效果好。缺點灌裝過程中及成品搖動後易產生泡沫，影響外觀。
苯甲酸鈉配製方法取呋喃西林3g，苯甲酸鈉10g，加入適量熱蒸餾水中攪拌溶解，加水至10000ml即得。優點助溶效果較好，成品貯存無結晶析出。缺點需加熱溶解。
以上配製方法需要加熱，呋喃西林對光和熱不穩定，易分解導致顏色變深，影響產品質量，且難以大批量生產，滿足不了臨床需求。呋喃西林溶液劑型用於治療疾病的療效是肯定的，但還存在一些不如人意的地方，如藥物濃度低，需要加大用量，溶液粘度低不宜附著於皮膚或黏膜，易析出結晶等；某些複方呋喃西林滴鼻劑為真溶液劑型，用於治療鼻炎、鼻黏膜腫脹療效肯定，但因其為真溶液型，在鼻腔內停留時間短，很快流至咽喉，使患者感覺味苦等不適。
發明內容
針對上述現有技術的缺陷與不足，本發明的目的在於提供一種呋喃西林納米乳抗菌藥物，對於人和動物皮膚、黏膜等部位的抗菌消炎具有良好的效果，且有好的穩定性，長時間避光保存無藥物析出。
實現上述發明目的技術方案是一種呋喃西林納米乳抗菌藥物，各組分用量為在下述重量百分比範圍都具有較好的效果呋喃西林0.01％～1.00％納米乳基質 69.99％～99.85％輔料0.10％～30.00％所述的納米乳基質是下述重量百分比的原料製成表面活性劑 11.43％～42.73％油相1.43％～7.27％蒸餾水 50.00％～84.17％所述的表面活性劑是非離子表面活性劑聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油，安全、無刺激。
所述的納米乳基質中的油相為橄欖油佔1.52％～5.57％，肉豆蔻酸異丙酯佔1.43％～7.27％和蓖麻油佔1.43％～7.27％，分別單獨使用。它們有好的滲透性和營養作用，能保護皮膚。
所述的納米乳基質中的表面活性劑和油的質量比例為24∶1～1.5∶1，優選9∶1～4∶1。
所述的輔料主要包括α-紅沒藥醇佔0.10％～5.00％，它是一種抗皮膚過敏的物質，可以降低藥物的副作用；還包括其它一些不影響本發明形成和穩定的水溶性成份，如水溶性氮酮佔0.00％～25.00％，它有好的促滲作用和皮膚相容性。
本發明所述的呋喃西林的含量優選0.02％～0.80％，最佳範圍為0.02％～0.05％。
本發明的另一目的是提供呋喃西林納米乳抗菌藥物的製備方法，包括以下步驟1)稱取各原料組分呋喃西林、表面活性劑、一種油、蒸餾水、α-紅沒藥醇和其它輔料，備用；2)將所述重量的表面活性劑、油和呋喃西林攪拌混勻，直至呋喃西林顆粒完全溶解，作為油相；3)將所述重量的α-紅沒藥醇和其它輔料加入蒸餾水中，作為水相；4)將水相緩慢滴加到油相中，滴加的同時不斷攪拌，直至形成均勻透明的體系，即得本發明的呋喃西林納米乳抗菌藥物。在製備過程中如果體系粘度較大，可以適當水浴20℃～30℃加熱和超聲乳化處理，有利於體系乳化和分散均勻。
本發明的呋喃西林納米乳抗菌藥物，粒徑小於100nm。它是由表面活性劑、油相和水相對呋喃西林藥物增溶的結果，呋喃西林的含量達到0.01％～1.00％。該藥物體系穩定，呈淺綠色；粘度可以根據需要調整，比表面大，表面張力低，浸潤性好，能使藥物很好的附著於發病部位和雜菌上；降低了藥物的用量，減小了副作用；增溶了藥物，增加了藥物的滲透濃度，有好的滲透能力，能滲透進入雜菌的內部幹擾其幹擾細菌的糖代謝過程和氧化酶系統而發揮抑菌或殺菌作用；本發明含有α-紅沒藥醇，具有抗皮膚過敏的功效，減小了藥物的副作用。該體系在低溫3.5℃下長期放置沒有結晶析出，在高溫的水浴80℃中加熱，某些配方會出現暫時的混濁現象，但如果將其置於室溫下很快恢復透明，可見是一種穩定的藥物劑型。本發明可以過濾滅菌；製備方法簡單、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊設備可用於大批量生產，用於臨床消毒殺菌和治療疾病。
呋喃西林納米乳抗菌藥物穩定性測定，將樣品進行離心、光照、耐寒和耐熱處理看其穩定性，是否有分層和藥物析出。
1.離心加速試驗對納米乳穩定性的影響取製得的呋喃西林納米乳抗菌藥物液適量於離心管中，密封管口，置高速離心機中，以4000r/min的轉速離心，經25min離心後納米乳液仍保持澄清透明，未見呋喃西林析出及油水分層現象。
2.光穩定性實驗將部分呋喃西林納米乳抗菌藥物液和空白納米乳裝入玻璃瓶中，密封置於日光下，室溫光照10d，於1d、3d、5d、10d取樣。結果表明，呋喃西林納米乳抗菌藥物液顏色由淡綠色變為紅棕色，但仍保持澄清透明，無分層。空白納米乳液無變化，保持原來無色狀態。呋喃西林納米乳抗菌藥物應避光保存。
3.溫度穩定性實驗取部分呋喃西林納米乳抗菌藥物液，分裝於幾個玻璃瓶中，密封之後置於在冰箱3.5℃、室溫25℃和37℃三種溫度條件下留樣考察30d，每隔5d取樣觀察。結果表明，該納米乳此三種溫度條件下均保持澄清透明的外觀，未破乳、分層和結晶析出。在低溫3.5℃被凍成冰狀，置於30℃水浴使之溶化後，很快恢復原來澄清透明的狀態，未見分層、破乳和結晶析出，抗凍性較好，低溫穩定性好。
以下通過試驗例來進一步闡述本發明所述藥物的有益效果，這些試驗例包括本發明藥物的藥效學試驗和臨床藥效觀察試驗。
試驗例1本發明藥物對感染性皮膚病的臨床觀察1.一般資料96例皮膚病患者，男50例，女46例，年齡18歲～70歲。隨機分為6組0.02％、0.20％和0.80％呋喃西林納米乳抗菌藥物液治療組各16例；0.02％呋喃西林溶液和0.20％呋喃西林軟膏對照組16例；空白納米乳液對照組16例。6組患者年齡、性別、意識狀態、活動情況、全身營養狀況和褥瘡位置面積大小無顯著性差異，具有可比性。
受試藥物呋喃西林純品(蘇州第五製藥廠又向公司，批號20060201)；0.20％呋喃西林軟膏(批號041109)；空白納米乳液；0.02％、0.20％和0.80％呋喃西林納米乳抗菌藥物液
0.02％呋喃西林溶液的配製取呋喃西林0.2g置於1000ml容量瓶中，加熱蒸餾水適量，振搖溶解，適當超聲助其溶解完全後，加蒸餾水至1000ml即得。
2.治療方法先將皮膚受損處常規消毒。6組均予常規治療，翻身1次/h，使用軟墊避免瘡面受壓，遵醫囑使用抗生素，積極治療原發病，改善全身營養狀況。藥物塗抹要超出褥瘡面周圍皮膚，2次/d，每次塗抹20分鐘。陽性對照組用0.02％呋喃西林溶液和0.20％呋喃西林軟膏消毒褥瘡周邊皮膚和褥瘡面；陰性對照組用空白納米乳液塗抹；治療組分別用0.02％、0.20％和0.80％呋喃西林納米乳抗菌藥物液。
3.療效判定標準治癒褐紅色紅斑消退或潰爛瘡口全部癒合；好轉紅斑未完全消退，或潰爛瘡面腐肉脫落，新肉生長，瘡面逐漸縮小；未愈瘡面未縮小或繼續擴大，變深，滲出增多。
4.結果表1呋喃西林納米乳抗菌藥物對皮膚褥瘡的治療作用(n＝16)
注與對照組比較*P＜0.05；治療組間比較△P＜0.05結果表明，高0.80％、中0.20％、低0.02％三種呋喃西林納米乳抗菌藥物與對照組比較，治療時間和有效率有明顯的差異。呋喃西林納米乳抗菌藥物對感染性皮膚病有明顯的治療效果，且無毒副作用。
以下通實施例來進一步闡述本發藥物的製備方法。
實施例11)稱取各原料聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油30.00g、肉豆蔻酸異丙酯7.27g、呋喃西林0.5g、α-紅沒藥醇2.50g、蒸餾水59.73g，備用；2)將聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油、肉豆蔻酸異丙酯和呋喃西林攪拌混勻，適當超聲乳化處理有助於藥物溶解，直至呋喃西林完全溶解，作為油相；3)將α-紅沒藥醇加入蒸餾水中，作為水相，在30℃水浴中迅速攪拌油相，同時緩慢滴加水相，不斷攪拌直至體系呈透明的液體，即是本發明的呋喃西林納米乳抗菌藥物。
實施例2配方如下組分含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油42.73g肉豆蔻酸異丙酯 4.35g呋喃西林0.80gα-紅沒藥醇 0.50g蒸餾水 51.62g
製備方法同實施例1實施例3配方如下組分含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油11.43g肉豆蔻酸異丙酯 1.43g呋喃西林0.02gα-紅沒藥醇 5.00g蒸餾水 82.12g製備方法同實施例1實施例4配方如下組分含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油22.14g肉豆蔻酸異丙酯 4.20g呋喃西林0.06gα-紅沒藥醇 1.00g蒸餾水 72.60g製備方法同實施例1實施例5配方如下組分含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油30.00g蓖麻油 7.27g呋喃西林0.04g
α-紅沒藥醇 5.00g蒸餾水 57.69g製備方法同實施例1實施例6配方如下組分 含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油 42.73g蓖麻油 4.35g呋喃西林 0.80gα-紅沒藥醇 0.50g蒸餾水 51.62g製備方法同實施例1實施例7配方如下組分 含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油 12.43g蓖麻油 1.50g呋喃西林 0.02gα-紅沒藥醇 2.50g蒸餾水 83.55g製備方法同實施例1實施例8配方如下組分含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油12.43g
橄欖油 1.52g呋喃西林0.04gα-紅沒藥醇 5.00g蒸餾水 81.01g製備方法同實施例1實施例9配方如下組分含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油22.14g橄欖油 3.50g呋喃西林0.08gα-紅沒藥醇 2.50g蒸餾水 71.78g製備方法同實施例1實施例10配方如下組分含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油42.00g橄欖油 5.57g呋喃西林0.80gα-紅沒藥醇 0.50g蒸餾水 51.13g製備方法同實施例1實施例11配方如下
組分 含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油 11.43g蓖麻油 1.43g呋喃西林 0.02g氮酮 25.00gα-紅沒藥醇5.00g蒸餾水 57.12g製備方法同實施例1實施例12配方如下組分 含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油 25.14g蓖麻油 4.10g呋喃西林 0.05g氮酮 10.00gα-紅沒藥醇2.50g蒸餾水 58.21g製備方法同實施例1實施例13配方如下組分 含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油 37.00g蓖麻油 6.20g呋喃西林 0.50g
氮酮 5.00gα-紅沒藥醇0.50g蒸餾水 50.80g製備方法同實施例1實施例14配方如下組分 含量聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油 27.08g蓖麻油 4.30g呋喃西林 0.80g氮酮 10.00gα-紅沒藥醇0.50g蒸餾水 57.32g製備方法同實施例1。
權利要求
1.一種呋喃西林納米乳抗菌藥物，其特徵在於，由下述重量百分比的原料製成的納米乳劑呋喃西林 0.01％～1.00％納米乳基質69.99％～99.85％輔料 0.10％～30.00％所述的納米乳基質是下述重量百分比的原料製成表面活性劑11.43％～42.73％油相 1.43％～7.27％蒸餾水50.00％～84.17％。
2.根據權利要求書1所述的納米乳抗菌藥物，其中各原料的重量百分比為呋喃西林 0.02％～0.80％納米乳基質69.98％～99.85％輔料 0.10％～30.00％所述的納米乳基質是下述重量百分比的原料製成表面活性劑11.43％～42.73％油相 1.43％～7.27％蒸餾水50.00％～84.17％。
3.根據權利要求書1所述的納米乳抗菌藥物，其中各原料的重量百分比為呋喃西林 0.02％～0.05％納米乳基質69.98％～99.85％輔料 0.10％～30.00％所述的納米乳基質是下述重量百分比的原料製成表面活性劑11.43％～42.73％油相 1.43％～7.27％蒸餾水50.00％～84.17％
4.根據權利要求書1～3所述的納米乳抗菌藥物，其特徵在於，所述的表面活性劑是非離子表面活性劑聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油。
5.根據權利要求書1～3所述的納米乳抗菌藥物，其特徵在於，所述的納米乳基質中的油相選自橄欖油、肉豆蔻酸異丙酯或蓖麻油中的任一種。
6.根據權利要求書1～3所述的納米乳抗菌藥物，其特徵在於所述的輔料是α-紅沒藥醇和其它不影響本發明形成和穩定的水溶性成份。
7.根據權利要求書6所述的納米乳抗菌藥物，其特徵在於所述的輔料是α-紅沒藥醇。
8.根據權利要求書1～3所述的納米乳抗菌藥物，其特徵在於，所述的納米乳基質中的表面活性劑和油的質量比例為24∶1～1.5∶1。
9.根據權利要求書8所述的納米乳抗菌藥物，其特徵在於，所述的納米乳基質中的表面活性劑和油的質量比例為9∶1～4∶1。
10.一種權利要求書1所述的呋喃西林納米乳抗菌藥物的製備方法，其特徵在於，包括下列步驟1)稱取各原料呋喃西林、表面活性劑、一種油、蒸餾水、α-紅沒藥醇和其它輔料備用；2)將所述重量的表面活性劑、油和呋喃西林攪拌混勻，直至呋喃西林顆粒完全溶解，作為油相；3)將所述重量的α-紅沒藥醇和其它輔料加入蒸餾水中，作為水相；4)將水相緩慢滴加到油相中，滴加的同時不斷攪拌，直至形成均勻透明的體系，即得本發明的呋喃西林納米乳抗菌藥物，在製備過程中如果體系粘度較大，可以適當水浴20℃～30℃加熱和超聲乳化處理，有利於體系乳化和分散均勻。
全文摘要
本發明公開了一種呋喃西林納米乳抗菌藥物，用於人和動物皮膚、黏膜等部位的抗菌消炎。它是以0.01％～ 1.00％呋喃西林為藥用成分、69.99％～99.85％的納米乳基質和0.10％～30.00％輔料按一定比例混合攪拌均勻，即得透明呋喃西林納米乳抗菌藥物。本發明的呋喃西林含量高達0.01％～1.00％；外觀呈淺綠色；顆粒粒徑小於100nm，滲透性好；穩定性好；表面張力低，浸潤性好，能使藥物很好的附著於發病部位和雜菌上，滲透進入雜菌的內部幹擾其糖代謝過程和氧化酶系統而發揮抑菌或殺菌作用。本發明藥物載體無毒性和刺激性，安全性高；製備簡單，能耗低，不需特殊設備即可大量生產。
文檔編號A61K47/30GK1875957SQ200610043059
公開日2006年12月13日 申請日期2006年6月29日 優先權日2006年6月29日
發明者歐陽五慶, 曹發昊 申請人:西北農林科技大學