穩定的藥物組合物的製作方法
2023-06-07 08:41:31
專利名稱：穩定的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及Y -氨基丁酸("GABA")類似物的穩定的藥物組合物及其製備方法。特別地，本發明涉及包含GABA類似物和作為穩定劑的二糖或高級多元醇(higher polyol)的穩定的藥物組合物。
背景技術：
y -氨基丁酸("GABA")是哺乳動物中樞神經系統中的主要抑制性神經遞質。GABA通過結合特異性跨膜受體(Cr-通道-偶聯GABAa受體和G-蛋白-偶聯GABAb受體)調節神經元興奮性，導致靜息膜電位穩定或超極化。衰減GABA能神經傳遞涉及人的幾種中樞神經系統障礙的病理生理學，即焦慮、癲癇發作、運動障礙、驚恐、抑鬱症、酒精中毒、疼痛和躁狂行為，由此本領域合成和描述了大量GABA類似物。在合成的GABA類似物中，加巴噴丁、普瑞巴林、氨己烯酸和巴氯芬已經在市場上銷售並且用於治療不同障礙。5-甲基-3-氨甲·基-己酸(稱作普瑞巴林)是GABA類似物，其通過結合中樞神經系統中神經元上的電壓門控的鈣通道的輔助α -2- δ亞單位降低中樞神經元興奮性。美國專利5，563，175和6，197，819中公開的在美國以名稱LYRICA 銷售的普瑞巴林用於治療外周神經性疼痛、癲癇和一般焦慮症。普瑞巴林還有效地治療障礙中的慢性痛，例如纖維肌痛和脊髓損傷。美國專利6，117，906公開了普瑞巴林在治療焦慮中的應用；美國專利6，001, 876公開了普瑞巴林在治療疼痛中的應用；美國專利6，127，418公開了普瑞巴林在治療胃腸道損害中的應用。PCT公開號W098/58641公開了普瑞巴林作為抗炎藥的應用。GABA類似物的一個顯著性問題在於形成毒性雜質，例如在合成和/或配製和/或貯存過程中相應的Y-內醯胺類。GABA類似物的氨基與其羧基官能團反應，形成內醯胺類。這種因GABA類似物分子內的氨基與羧基之間分子內縮合形成相應內醯胺導致的自動降解在配製GABA類似物的過程中呈現了嚴重的困難並且因安全原因而需要減少到最低限度。在通常的貯存條件下且還在有水的存在下的GABA類似物傾向於形成不期望的內醯胺副產物。可以用於配製GABA類似物製劑的多數賦形劑傾向於隨時間的推移通過加速GABA類似物分子內氨基與羧基之間的脫水反應與它們反應，形成相應的內醯胺。此外，在製備藥物製劑的過程中GABA類似物與製劑賦形劑之間的反應藉助於使用水或有機溶劑進一步得到加速。這種GABA類似物隨時間推移因形成內醯胺導致的降解歸因於其化學結構並且因水的影響而發展，與GABA類似物是溶液狀態還是固體無關。就加巴噴丁而言，分子內內醯胺4-環己基吡咯烷酮被視為比加巴噴丁更具有毒性。普瑞巴林(4-異丁基-吡咯烷-2-酮)的環內醯胺也是不期望的副產物。因此，在GABA類似物藥物組合物研發和貯存期限過程中控制和監測內醯胺雜質是重要的參數。此外，GABA分子中存在的伯氨基不僅能夠形成內醯胺環，而且與其他還原羰基官能團反應。還已知使用賦形劑，例如乳糖，普瑞巴林通過進行美拉德反應形成共軛物。該反應的產物是簡單的葡基胺，其為水淨耗盡後乳糖與普瑞巴林胺的組合。經測定所配製的普瑞巴林中鑑定的約7種降解物是美拉德反應得到的普瑞巴林共軛物(參考文獻)。此外，發現內醯胺形成與這些普瑞巴林共軛物一起出現。因此，期望提供不含形成共軛物的賦形劑的藥物組合物，由此基本上不含這種共軛物且確保貯存條件下的穩定性。
本領域中描述了各種嘗試以減少整批材料和最終單位劑型中GABA類似物形成相應內醯胺的趨勢，並且提供其穩定的製劑。美國專利6，054，482涉及包含小於20ppm無機酸陰離子的加巴噴丁的製備方法。所述的藥物組合物主要由以下成分組成(i)游離胺基酸結晶無水形式的加巴噴丁的活性成分，這種結晶無水形式包含小於O. 5%重量的其相應內醯胺和小於20ppm的無機酸陰離子；和(ii) 一種或多種藥學可接受的佐劑(adjuvant),在25°C和50%大氣溼度下貯存I年時，它們不會促使超過O. 2%重量的加巴噴丁轉化成其相應的內醯胺形式，這些佐劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聚維酮、伯洛沙姆407、伯洛沙姆188、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮、玉米澱粉、環糊精、乳糖、滑石粉和二甲氨基-甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯共聚物。歐洲專利1077692B1描述了 α胺基酸作為穩定劑在藥物製劑中的應用，這些藥物製劑包含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物，例如加巴噴丁或普瑞巴林，由此防止因分子內自動縮合導致的內醯胺形成。歐洲專利1077691Β1涉及4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物製劑，其中通過使用保溼劑作為穩定劑阻斷蒸發和少量殘留水進入固體組合物防止因配製和貯存過程中內醯胺形成導致的降解。PCT出版物2008/003285公開了普瑞巴林的穩定的組合物，其包含一種或幾種助劑，例如鹼土金屬磷酸鹽或戊五醇和/或己糖醇或聚丙烯酸酯並且基本上不含糖類例如乳糖且無需胺基酸用於穩定。PCT出版物2005/051384涉及碳酸鈣作為穩定劑在胺基酸例如普瑞巴林或加巴噴丁的固體藥物組合物中的應用。美國專利6，488，964涉及普瑞巴林的包衣顆粒的製備方法，其內醯胺含量小於O. 5%，其中將聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨乙酯共聚物和纖維素聚合物的單獨或作為混合物在至少一種有機溶劑中的包衣溶液噴在所述顆粒上。美國專利申請2008/0058420Α1涉及藥物組合物，其包含加巴噴丁和能夠將加巴噴丁轉化成相應的內醯胺雜質的賦形劑混合物，其包含(i)選自乳酸的鈣鹽的滑動劑；(ii)選自氫化蓖麻油和山嵛酸甘油酯的潤滑劑；和任選的(iii)稀釋劑，其選自單糖，如山梨醇、木糖醇、甘露醇、果糖、葡萄糖和赤藻糖醇；和多糖衍生物，如蔗糖、甘露醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、麥芽糖醇、半乳甘露聚糖、藻酸或其鹽之一、果膠、鹿角菜膠和麥芽糖糊精。公開了基於使用三組賦形劑的加巴噴丁組合物，但尚未討論具體組的賦形劑導致穩定或減少加巴噴丁轉化成相應的內醯胺雜質。認為在25°C與60%相對溼度和/或30°C與65%相對溼度的貯存條件下維持3個月後，在這些組合物中相應的內醯胺雜質不超過加巴噴丁重量的O. 2%。歐洲專利申請1395242A涉及液體藥物組合物，其包含GABA類似物，例如加巴噴丁或普瑞巴林和一種或多種包含2-6個碳原子的多元脂族醇，其選自甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇和甘油與木糖醇的混合物，其中該組合物具有約5. 5-約7. O的pH並且在2V -IO0C貯存18個月-2年後分別包含小於O. 5%重量的加巴噴丁內醯胺或普瑞巴林內醯胺。一種或多種多元醇類佔組合物重量/體積的約25%-約75%。歐洲專利申請1543831A涉及用於口服給藥的水性藥物組合物，其包含溶於或分散於包含適合的佐劑的水性液體的普瑞巴林，其特徵在於將藥物製劑的酸度調整至低於6. 5-高於5. 5穩定的pH-範圍，並且通過以3:1-5:1的w/v比組合對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯對液體製劑防腐。PCT出版物2007/107835涉及包含GABA類似物和含有2_6個碳原子的多元醇的穩定口服液體製劑，其中包含2-6個碳原子的選自甘油、木糖醇、甘露醇及其混合物的多元醇含量等於或小於組合物重量/體積(w/v)的20%。認為該組合物在約2V -10°C貯存18個月-2年後具有小於O. 5%重量的相應內醯胺類似物。鑑於上述描述，有必要提供基本上不含任何內醯胺雜質的GABA類似物的藥物組合物。儘管本領域中已經公開了一些穩定的藥物組合物，但是期望擁有在貯存期限內具有極佳貯存穩定性與極低內醯胺形成的GABA類似物組合物。對不僅穩定、而且在貯存過程中具有期望的體外溶出率和生物利用度的組合物也存在需求。此外，對鑑定當用於GABA類似物藥物組合物時防止GABA類似物降解成相應的內醯胺形式或將其減少至最低限度的賦形劑也存在需求。本發明令人意外地發現，可以將GABA類似物、即普瑞巴林配製成具有低水平-普瑞巴林內醯胺與除海藻糖之外的二糖或高級多元醇作為穩定劑的穩定藥物組合物。本發明提供了穩定的普瑞巴林藥物組合物，相對於普瑞巴林重量，其內醯胺含量小於約O. 2%重量，優選小於約O. 15%重量。本發明提供了普瑞巴林的穩定的藥物組合物的製備方法，相對於普瑞巴林重量的其內醯胺含量按重量計小於約O. 2%重量，優選小於約O. 15%重量。
發明內容
本發明涉及普瑞巴林的穩定的藥物組合物。本發明涉及防止普瑞巴林在藥物組合物中的降解，其中通過使用除海藻糖之外的二糖或高級多元醇來進行。此外，本發明提供了普瑞巴林組合物，相對於普瑞巴林重量，其內醯胺含量小於約O. 2%重量,優選小於約O. 15% 重量。本發明還提供了這種穩定的組合物的製備方法。發明詳述本發明提供了穩定的藥物組合物，其包含普瑞巴林和除海藻糖之外的二糖或高級多元醇，其基本上不含任何內醯胺雜質。此外，普瑞巴林可以以鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、水合物或其衍生物的形式使用，但不限於此。術語〃 二糖或高級多元醇〃是指氫化二糖、寡糖或多糖或其任意的衍生物。可以用於本發明組合物的一種或多種二糖多元醇包括、但不限於異麥芽酮糖醇、氫化麥芽酮糖、拉克替醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇或其衍生物。可以用於本發明組合物的一種或多種高級寡糖或多糖多元醇包括、但不限於麥芽三糖醇(11^11011'；[;[101)、麥芽四糖醇(1]^110丨61^3；[101)或其他通過澱粉水解、然後氫化得到的氫化寡糖類和多糖類，纖維二糖醇(cellobiitol)、纖維三糖醇(。611011'；[;[101)、木二糖醇(171013；[;[101)、木三糖醇(171011'；[;[101)、菊三糖醇(inulotriitol)或其他通過水解纖維素、木聚糖類或果聚糖類例如菊糖、然後氫化得到的氫化寡糖類和多糖類。在一個實施方案中，所用的二糖多元醇是異麥芽酮糖醇、拉克替醇、麥芽糖醇或其對映體或衍生物。在另一個實施方案中，所用的二糖多元醇是異麥芽酮糖醇。與本發明關聯，異麥芽酮糖醇應理解為指兩種立體異構體6-0-a -D-吡喃葡糖基-D-山梨醇(1，6-GPS)和1-0-a -D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(1，1-GPM)的幾乎等摩爾混合物，也稱作商品名3^1丨^丨11丨丨_@,:1異麥芽酮糖醇變體也包括在術語"異麥芽酮糖醇"含義內且包括包含1，6-GPS和1，I-GPM的混合物,其特徵在於定量比例(quantity ratios)的1，6-GPM與1，6-GPS，其不同於定量比例的異麥芽酮糖醇。例如，這種混合物公開在美國專利5，578，339中，由此有關包含1，I-GPM和1，6-GPS的糖醇混合物的定量組合物及其生產方法包括在本專利申請的公開內容中。因此，異麥芽酮糖醇變體可以是，例如10wt%-50wt%
I,6-GPS、2wt%-20wt%l, I-GPS 和 30wt%_70wt%l, I-GPM 的混合物或 5wt%_10wt%l, 6-GPS、30wt%-40wt%l, I-GPS 和 45wt%_60wt%l, I-GPM 的混合物。術語〃內醯胺雜質〃或〃相應的內醯胺〃是指因GABA類似物或其任意衍生物的Y-氨基和羧基的分子內縮合反應產生的不期望的降解產物。這種普瑞巴林的環化產物是其相應的內醯胺或內醯胺雜質。
術語〃基本上不含任何內醯胺雜質〃是指相對於普瑞巴林重量，本發明的普瑞巴林組合物包含不超過約O. 2%重量、優選不超過約O. 15%重量的內醯胺。普瑞巴林以約10%-約99%重量組合物的量存在於本發明組合物中。根據本發明，普瑞巴林以約10%-約90%重量組合物的量存在於本發明的藥物組合物中。基於組合物總重，具有至多50mg普瑞巴林的本發明穩定的藥物組合物優選包含約10%-約60%重量的普瑞巴林、更優選約20%-約50%重量的普瑞巴林，特別是25%重量的普瑞巴林。基於組合物總重，具有超過50mg普瑞巴林的本發明穩定的藥物組合物優選包含約40%-約99%重量的普瑞巴林、更優選約50%-約85重量的普瑞巴林，特別是約70%-約80%重量的普瑞巴林。存在於本發明藥物組合物中的二糖或高級多元醇穩定劑的量佔該組合物約
O.01%-約75%重量。在一個實施方案中，存在於本發明藥物組合物中的二糖或高級多元醇的量佔該組合物約O. 01%-約65%重量。在另一個實施方案中，存在於本發明藥物組合物中的二糖或高級多元醇的量佔該組合物約O. 01%-約50%重量。根據本發明，異麥芽酮糖醇以佔組合物重量約O. 01%-約75%的量存在。此外，本發明藥物組合物中普瑞巴林與穩定劑之比可以在約1:9-約9:1的範圍。在本發明的一個實施方案中，普瑞巴林與異麥芽酮糖醇之比可以在約1:9-約9:1的範圍。術語〃組合物〃或〃製劑〃在用於本發明的目的時可以互換使用並且指適合於對患者給藥的藥物組合物。本發明的穩定的藥物組合物可以是固體或液體劑型的形式。本發明包含除海藻糖之外的二糖或高級多元醇的穩定的普瑞巴林固體製劑在與市售製劑比較時是穩定的且基本上不含內醯胺雜質。在一個實施方案中，令人意外地，包含除海藻糖之外的二糖或高級多元醇的穩定的普瑞巴林固體組合物在與市售Lyriea 普瑞巴林製劑比較時是穩定的且基本上不含內醯胺雜質。不希望受到任何理論約束，認為本發明基本上不含任何內醯胺雜質的固體藥物組合物的高度期望的穩定性是基於如下事實用於本發明的具有低吸溼性和非還原(non-reducing) 二糖或高級多元醇穩定劑幾乎不可能吸收任何水份，並且針對GABA類似物或其製劑接觸環境水份或製劑內固有的平衡水份作為保護劑起作用。按照這種方式，GABA類似物在這種製劑中的降解顯著減少。任何水份-誘導的降解包括環化和甚至加熱脫水，例如因擠壓引起並且因水份促進或催化或因離子吸引導致的脫水，這種被水誘導的情況藉助於在本發明的藥物組合物中使用穩定劑例如除海藻糖之外的二糖或高級多元醇得到顯著減少。此外，不希望受到任何理論約束，穩定劑例如具有低吸溼性且加熱穩定的異麥芽酮糖醇提供了溼度穩定作用，由此不會加速導致普瑞巴林分子內自動縮合的任何降解反應。異麥芽酮糖醇實際上在25°C和至多85%相對溼度下不吸收水份且是非還原的，不會促成製劑中由於美拉德反應產生的顏色。因此，令人意外地發現異麥芽酮糖醇作為穩定劑在包含普瑞巴林的固體組合物中起作用。由於使用了異麥芽酮糖醇，所以製劑中存在的降解產物基本上得以減少且特別地，內醯胺形成減少到最低限度。異麥芽酮糖醇或除海藻糖之外的任何二糖或高級多元醇的應用還掩蔽了 GABA類似物的苦味且由此除穩定組合物外還提供了掩蔽味道的組合物。適合於穩定包含普瑞巴林的組合物的異麥芽酮糖醇或除海藻糖之外的任何二糖或高級多元醇的應用是令人意外的，因為具有類似化學結構的其他化合物例如非還原單糖類(例如木糖醇、木糖醇、甘露醇)和海藻糖隨時間的推移導致這些包含普瑞巴林的混合物的外觀和/或味道不可接受的改變。儘管已知的雜質在所需的水平以下，但是藥物組合物的顏色和氣味(smell)的改變是不可接受的。顆粒聚集可以導致組合物的崩解改變。這些問題通過使用異麥芽酮糖醇或除海藻糖之外的任何二糖或高級多元醇也得到解決。對本發明的液體組合物而言，令人意外地發現，二糖或高級多元醇類可以用作穩定劑，由此可以提供基本上不含任何內醯胺雜質的製劑，即相對於普瑞巴林重量包含不超 過約O. 2%重量、優選不超過約O. 15%重量的內醯胺雜質。二糖或高級多元醇類在本發明的液體組合物中具有穩定和防腐效果。本發明的穩定的藥物組合物還可以包含至少一種藥學可接受的賦形劑。所謂〃藥學可接受的賦形劑"是指無生物學的、或者以其它方式沒有不期望的材料，即可以將該材料與藥物和穩定劑一起在製劑中給予個體，不會導致任何不期望的生物效應或與它所包含在其中的製劑中的任何成分以有害方式發生相互作用。僅使用不含反應性醛基或酮基官能團的藥學可接受的賦形劑，因為這些官能團與活性成分反應。可以存在於本發明穩定的藥物組合物中的藥學可接受的賦形劑包括、但不限於稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、PH調節劑、粘性劑、人造和天然甜味劑等。可以任選摻入本發明組合物中的稀釋劑包括、但不限於滑石粉、蔗糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、澱粉、玉米澱粉、預膠化澱粉、部分預膠化澱粉等及其組合。可以用於本發明組合物中的粘合劑包括、但不限於微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、玉米澱粉、預膠化澱粉、部分預膠化澱粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等或其組合。可以用於本發明組合物中的崩解劑包括、但不限於羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、澱粉、預膠化澱粉、部分預膠化澱粉等或其組合。可以用於本發明組合物中的潤滑劑包括、但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯醇富馬酸鈉等或其組合。本發明穩定的普瑞巴林固體藥物組合物以膠囊、片劑、顆粒、丸劑、粉末、錠齊U、多顆粒等形式存在，但不限於此。本發明的藥物組合物以分散片、乾粉或重構(reconstitution)用顆粒的形式存在。在一個實施方案中，本發明的膠囊可以是速釋或調釋(modified release)類型,但不限於此。在另一個實施方案中，本發明的片劑可以是速釋或調釋類型或口腔崩解類型，但不限於此。在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物可以是普瑞巴林的穩定的液體製劑形式。液體形式的配製劑包括溶液、糖漿劑、懸浮液和乳劑，例如水溶性或一些二醇溶液。為了胃腸外注射，可以將液體配製劑配製成在聚乙二醇水溶液中的溶液。本發明還提供了包含普瑞巴林的穩定的藥物組合物的製備方法。這種方法包括合併普瑞巴林與作為穩定劑的二糖或高級多元醇，如果必要，合併藥學可接受的賦形劑。在一個實施方案中，二糖或高級多元醇穩定劑是異麥芽酮糖醇。此外，本發明涉及包含普瑞巴林的固體或液體形式的穩定的藥物組合物的製備方法。在一個實施方案中，可以通過摻合活性成分和穩定劑與其他藥學可接受的賦形劑、然後包囊在硬膠囊中製備本發明的穩定的固體組合物。在另一個實施方案中，可以製備普瑞巴林顆粒，例如用於填充入膠囊或通過本領域技術人員公知的任意制粒方法壓製成片劑形式，包括但不限於幹法制粒、溼法制粒、熔化制粒等，不會導致相應的普瑞巴林內醯胺形式形成，使得所提供的製劑基本上不含任何內醯胺雜質並且是穩定的。在另一個實施方案中，可以製備穩定劑或其他藥學可接受的賦形劑的顆粒、丸劑等，並且用於配製本發明的穩定的藥物組合物。可以任選給普瑞巴林的粉末、顆粒或片劑等表面包衣。表面包衣層可以是美化或功能性包衣層。可以通過眾所周知的方法、使用流化床或旋轉鍋進行表面包衣。成膜材料例如、但不限於纖維素衍生物例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)等、聚乙烯吡咯烷酮、Kollidon-VA64、Eudragits等可以用於表面包衣。在另一個實施方案中提供了本發明穩定的普瑞巴林藥物組合物在製備用於治療 癲癇、昏暈發作、運動減少、顱創傷、神經變性障礙例如阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈症或帕金森病和肌萎縮側索硬化、抑鬱症、躁狂和雙相性精神障礙、焦慮、驚恐性炎症、腎絞痛、失眠症、胃腸道損害、失禁、包括神經性疼痛、筋痛、骨痛和偏頭痛的疼痛的藥物中的應用。此外，本發明提供了癲癇、昏暈發作、運動減少、顱創傷、神經變性障礙例如阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈症或帕金森病和肌萎縮側索硬化、抑鬱症、躁狂和雙相性精神障礙、焦慮、驚恐性炎症、腎絞痛、失眠症、胃腸道損害、失禁、包括神經性疼痛、筋痛、骨痛和偏頭痛的疼痛的治療方法，包括對有此需要的受試者給予本發明的穩定的藥物組合物。儘管在其具體的實施方案方面描述了本發明，但是一些變型和等效方案對本領域技術人員而言顯而易見，且預以包括在本發明範圍內。本發明進一步通過下列實施例示例，這些實施例用於示例目的，而不應被視為以任何方式限制本發明的範圍。
實施例實施例I/A使用不同賦形劑的普瑞巴林穩定性對比評價進行預製劑研究以評價不同物理方式混合的賦形劑對普瑞巴林穩定性的影響。通過HPLC測定預製劑(preformulation)混合物中的內醯胺含量百分比。
權利要求
1.穩定的藥物組合物，包含普瑞巴林和作為穩定劑的除海藻糖之外的二糖或高級多元醇和任選的常用藥學可接受的載體。
2.權利要求I的穩定的藥物組合物，包含麥芽三糖醇、麥芽四糖醇或其他通過水解澱粉、然後氫化得到的氫化寡糖類和多糖類，纖維二糖醇、纖維三糖醇、木二糖醇、木三糖醇、菊三糖醇或其他通過水解纖維素、木聚糖類或果聚糖類、優選菊糖、然後氫化得到的氫化寡糖類和多糖類作為穩定劑。
3.權利要求I或2的穩定的藥物組合物，包含異麥芽酮糖醇、拉克替醇、麥芽糖醇或其對映體或衍生物作為穩定劑。
4.權利要求1-3任一項的穩定的藥物組合物，包含佔該組合物總重10%-約60%重量的至多50mg的普瑞巴林/劑量單元。
5.權利要求4的穩定的藥物組合物，包含佔該組合物總重20%-50%重量、優選25%重量的普瑞巴林。
6.權利要求1-3任一項的穩定的藥物組合物，包含佔該組合物總重40-99%重量的超過50mg的普瑞巴林/劑量單元。
7.權利要求6的穩定的藥物組合物，包含佔該組合物總重50%-85%、優選70-80%的普瑞巴林。
8.權利要求1-7任一項的穩定的藥物組合物，包含佔該組合物總重O.01%-75%重量的二糖或高級多元醇。
9.權利要求8的穩定的藥物組合物，包含佔該組合物總重O.01%-65%重量、優選O.01%-50%重量的二糖或高級多元醇。
10.權利要求1-8任一項的穩定的藥物組合物，包含佔該組合物總重O.01%-75%重量的異麥芽酮糖醇作為穩定劑。
11.權利要求1-10任一項的穩定的藥物組合物，包含1:9-9:1之比的GABA-類似物和穩定劑。
12.權利要求11任一項的穩定的藥物組合物，包含1:9-9:1之比的普瑞巴林與異麥芽酮糖醇。
13.權利要求1-12任一項的穩定的藥物組合物，其適合於口服或胃腸外給藥。
14.權利要求13的穩定的藥物組合物，其為分散片、包衣片、乾粉、重構用顆粒、活性成分速釋膠囊或活性成分調釋膠囊、活性成分速釋片或活性成分調釋片或口服崩解片、溶液、糖漿劑、懸浮液和乳劑形式或水溶液或聚乙二醇溶液形式的胃腸外注射劑。
15.權利要求1-14任一項的穩定的藥物組合物的製備方法，該方法包括混合普瑞巴林和作為穩定劑的除海藻糖之外的二糖或高級多元醇和任選的常用藥學可接受的賦形劑，並且將混合物製成為直接醫療應用的備用形式。
16.權利要求1-14任一項的穩定的藥物組合物在治療或預防癲癇、昏暈發作、運動減少、顱創傷、神經變性障礙例如阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈症或帕金森病和肌萎縮側索硬化、抑鬱症、躁狂和雙相性精神障礙、焦慮、驚恐性炎症、腎絞痛、失眠症、胃腸道損害、失禁、包括神經性疼痛、筋痛、骨痛或偏頭痛的疼痛中的應用。
17.醫學治療或預防癲癇、昏暈發作、運動減少、顱創傷、神經變性障礙例如阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈症或帕金森病和肌萎縮側索硬化、抑鬱症、躁狂和雙相性精神障礙、焦慮、驚恐性炎症、腎絞痛、失眠症、胃腸道損害、失禁、包括神經性疼痛、筋痛、骨痛或偏頭痛的疼痛的方法，該方法包括對有這種治療需要的患者給予有效量的權利要求1-14任一項的組合物。·
全文摘要
本發明涉及穩定的藥物組合物，其包含普瑞巴林和作為穩定劑的二糖或高級多元醇和任選的常用藥學可接受的載體。本發明穩定的藥物組合物用於治療許多疾病，例如癲癇、阿爾茨海默病或帕金森病。
文檔編號A61K31/195GK102869350SQ201180019593
公開日2013年1月9日 申請日期2011年3月1日 優先權日2010年3月1日
發明者K·S·亞達夫, A·P·蘇拉娜, S·A·庫卡尼, R·R·普拉薩德 申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司