減少mcp－1蛋白產生的活性藥性組合物的製作方法

2023-06-04 19:01:26 1

專利名稱：減少mcp－1蛋白產生的活性藥性組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及吲唑氧基鏈烷酸在製備治療以MCP-1蛋白產生為特徵的疾病的活性藥物組合物中的用途。
美國專利3470194描述了具有抗炎活性並稱為苄達酸(bendazac)的下式(1-苄基-1-吲唑-3-基)氧基乙酸。
另外，已知苄達酸和其與藥物可接受鹼的鹽被用於治療一些異常脂血症(US4352813)、色素性視網膜炎(EP-B-131317)和白內障(US4451477)。
苄達酸和其鹽被批露用於預防接觸透鏡的渾濁化(EP255967)。
現已發現具有式(I)結構的化合物還在減少MCP-1蛋白產生中具有活性。
如所知，MCP-1蛋白(單核細胞趨化性蛋白-1)為屬於趨化因子β亞家族的趨化因子。它對單核細胞具有強的趨化活性並作用於T淋巴細胞、肥大細胞和嗜鹼性細胞。
屬於β亞家族的其它趨化因子為例如MCP-2(單核細胞趨化蛋白-2)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、RANTES和蛋白1309。
β亞家族在結構上不同於α亞家族；事實上，α亞家族的趨化因子的前面兩個半胱氨酸被插入的胺基酸隔開，而β亞家族趨化因子的前面兩個半胱氨酸卻是彼此相鄰的。MCP-1由數種類型的細胞(白細胞、血小板、成纖維細胞和內皮細胞)產生。
在所有已知的趨化因子中，MCP-1對於單核細胞和巨噬細胞顯示最高的特異性，它對於它們不僅是一個吸引因子，而且是激活刺激劑，因此誘導產生過氧化物和花生四烯酸的過程，以及刺激吞噬細胞活性的放大。
通常趨化因子尤其是MCP-1的分泌常常由許多因子誘導，如白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、TNFα(腫瘤壞死因子α)、γ-幹擾素和細菌脂多糖(LPS)。
在人體中，MCP-1在許多被傳統醫學分在不同類別中的急性或慢性疾病中發現例如間質性肺疾病(ILD)、脈管炎和動脈粥樣硬化，和腎病，例如腎炎、腎炎綜合症、特徵為進行性增生的膜性或膜增生性腎小球腎炎的腎病。
在間質性肺疾病中，由肺內皮細胞釋放的MCP-1吸引和激活感受態細胞，結果釋放損傷肺的肺泡結構的介質。
在脈管炎中，在有害刺激後，MCP-1由脈管的內皮細胞釋放，並且吸引和激活導致管壁損傷的單核細胞和其它細胞類型。
在動脈粥樣硬化中，在血管平滑肌細胞損傷後，MCP-1由血管內皮細胞產生。MCP-1吸引單核細胞，使其起初粘附於動脈壁、接著遷移穿過血管壁，通過刺激平滑肌細胞的增殖導致動脈粥樣化的形成。
在腎病中，致病機理特徵是激素和細胞因子的活化，這些因子導致對腎小球和腎小管損傷的開始。尤其是，起始事件幾乎總是以白細胞對腸的侵潤為特徵。這種現象被可溶性因子引發並控制，其中由於對單核細胞和巨噬細胞具有高特異性的趨化蛋白特徵，MCP-1在該疾病中發揮重要的作用。
由於它們在病理學現象的上遊起作用，目前用於這些疾病的療法是非特異性，並且經常具有許多有時是非常嚴重的副作用。
而且上述療法僅能獲得暫時對病理現象的緩和，另一方面它們的高毒性阻礙了它們用於在慢性疾病中所必需的長期治療。
尤其對於動脈粥樣硬化，目前使用的藥物僅對一些與形成動脈粥樣化有關的因素起作用，如高膽固醇血症或高血壓，而對病理過程的靶子即血管壁不起作用。
總的來說趨化因子尤其是MCP-1在手術介入後發生併發症的情況中也非常重要，例如血管成形術、動脈粥樣硬化切除術、循環修復術、移植、器官置換、組織置換和假體植入。這些併發症的發生通常使得病人必需進行進一步深入的治療或甚至是新的手術。
US5571713公開了體外抑制人單核細胞和平滑肌產生MCP-1的包含MCP-1反義寡核苷酸的組合物。
因此，仍強烈需要一種藥物組合物，用於有效治療以MCP-1產生為特徵的疾病，例如動脈粥樣硬化、脈管炎、間質性肺病、腎病、及心血管手術、移植或器官或組織置換和假體植入中的術後併發症。
因此，本發明的一個目的是提供下式的(1-苄基-1H-吲唑-3-基)氧基乙酸(苄達酸)和其與藥物可接受有機或無機鹼的鹽
在製備治療以MCP-1蛋白產生為特徵的疾病的活性藥物組合物中的用途。
以MCP-1蛋白產生為特徵的疾病的典型實例為動脈粥樣硬化、脈管炎、間質性肺病、腎病、和心血管手術、移植或器官組織置換和假體植入的術後併發症。
優選地，本發明的藥物組合物被製備成適宜的劑型，其中包含有效劑量的至少一種式(I)化合物或其與藥物可接受有機或無機鹼的鹽和至少一種藥物可接受的惰性成分。
適宜劑型的實例為用於口服給藥的片劑、膠囊、包衣片劑、顆粒劑、溶液劑和糖漿；用於透皮給藥的膏藥貼片；用於直腸給藥的栓劑和通過注射、氣霧劑或眼途徑給藥的溶液劑。
其它適宜的劑型為用於口服或注射途徑的緩釋和脂質體形式。
製劑中還可包含其它常規成分，例如穩定保存劑、表面活性劑、緩衝劑、調節滲透壓的鹽、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑等。
如果特定的治療需要，本發明的藥物組合物可包含共同給藥時對治療有用的其它藥理活性成分。
本發明的藥物組合物中的式(I)化合物或其與藥物可接受鹼的鹽的量可在寬範圍內變化，其取決於已知的因素，例如所治療疾病的類型、疾病的嚴重性、病人的體重、劑型、選擇的給藥途徑、每天給藥的次數和選擇的式(I)化合物的功效。然而，本領域技術人員可容易地並常規性地確定其最佳量。
通常，本發明的藥物組合物中的式(I)化合物或其與藥物可接受鹼的鹽的量為確保給藥水平為1-100mg/kg/天的量。優選給藥水平為5-50mg/kg/天或更優選2-20mg/kg天。
本發明藥物組合物的劑型可根據藥劑師已知的技術製備，包括混合、成粒、壓制、溶解、滅菌等。
本發明組合物的活性可通過下面的試驗評價。
試驗I藥物對MCP-1產生的影響評價了藥物降低LPS刺激的白細胞(PBMC)產生MCP-1的能力。通過在Ficoll梯度中離心分離白細胞，接著在存在或不存在標量濃度的待評價藥物下用LPS刺激。最後收集上清液並通過特異性免疫酶試驗測定MCP-1的水平。
試驗II藥物對小鼠「氣囊」中的細胞吸引的影響在小鼠實驗模型中研究了藥物的作用，所述模型特徵在於產生MCP-1、細胞浸潤和滲出物的形成。用齧齒動物標準食物或用加入了待評價藥物的相同食物以隨意食水方式餵養小鼠。醚麻醉下，將無菌空氣注射至小鼠的背側皮膚以形成一個囊。將無菌的生理溶液或刺激劑注射至如此形成的囊中。所述刺激劑可為角叉菜或IL-1。用CO2窒息殺死小鼠。收集產生的滲出液並用於白細胞計數以及所產生介質的測定。
權利要求
1.式(I)化合物和其與藥物可接受的有機或無機鹼的鹽
在製備治療以MCP-1蛋白產生為特徵的疾病的活性藥物組合物中的用途。
2.根據權利要求1的式(I)化合物的用途，其特徵在於以MCP-1蛋白產生為特徵的疾病選自動脈粥樣硬化、脈管炎、間質性肺病、腎病、和心血管手術、移植或器官或組織置換和假體植如的術後併發症。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物和其與藥物可接受的有機或無機鹼的鹽在製備治療以MCP－1蛋白產生為特徵的疾病的活性藥物組合物中的用途。
文檔編號C07D231/56GK1265592SQ98807694
公開日2000年9月6日 申請日期1998年7月22日 優先權日1997年7月28日
發明者A·古格裡爾蒙提, C·米蘭尼斯 申請人:方濟各安吉利克化學聯合股份有限公司