創傷護理裝置的製作方法

2023-06-04 03:23:11

專利名稱：創傷護理裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及創傷護理裝置，它包括在開放性創傷中減輕局部疼痛的活性止痛劑和治療這種創傷疼痛的方法。
背景技術：
眾所周知，創傷疼痛是一種與創傷或潰瘍相關的主要難題。創傷明確分為兩類急性創傷和慢性創傷。急性創傷例如可為燒傷和外科創傷，而慢性創傷的形式可為褥瘡、下肢潰瘍和糖尿病潰瘍。疼痛既可與慢性創傷相關，也與急性創傷相關，儘管創傷是慢性時對患者的健康狀況影響將會更加明顯。
疼痛可被分為三類急性疼痛、非惡性疼痛和癌性疼痛。創傷疼痛經常既可為急性的，也可為非惡性的，此依賴於急性創傷的特徵，以及是否創傷正被處理或沒有，例如在更換敷料期間。另外，疼痛通常將具有感受傷害的或神經原的起因。
急性種類的創傷疼痛可分為三類-非周期性急性創傷疼痛，它例如可在創傷中壞死組織清創期間發生，或者在引流清除期間發生。
-周期性急性創傷疼痛，它例如可在換藥過程中發生，或者在某些病例中的清創術中發生。
-慢性創傷疼痛，它是持續性疼痛，甚至在沒有處理受累皮膚或組織時就發生，即在兩次換藥之間就疼痛。
下面我們主要針對於緩解兩次換藥之間與創傷相關的持續性疼痛或慢性疼痛。而且，如下所述，適用於此目的的治療也可緩解換藥和清創術過程中的疼痛。
對於患者而言，疼痛本身當然是很不舒服的，因此將會影響患者的生活質量。另外，疼痛刺激兒茶酚胺釋放，結果造成局部血管收縮，引起皮膚創傷的供氧減少。這可能影響創傷癒合和對創傷感染的抵抗力。而且，由於疼痛對患者常有的影響，諸如食慾下降、活動受限、整體狀況較差和情緒低落等，也可使創傷癒合延遲。但是，文獻中還沒有證實疼痛對創傷癒合存在可能的作用，因此這種作用是推測性的。相反，已充分認識到，疼痛對患者健康相關的生存質量(HRQoL)存在影響。
已證實現代溼創傷癒合原則可減少創傷疼痛。溼性創傷癒合敷料可使敷料下環境保持溼潤，而且同時可吸收大量創傷滲出物，以保護潰瘍周圍的皮膚，並避免漏出。在使用溼性創傷癒合敷料期間，組織和神經末端保持溼潤。這種敷料，例如水膠體敷料，將是緩和的，而且在應用和位於患處時疼痛比常規乾燥紗布敷料輕。清創術中當創口被保持在溼潤條件下，因而沒有任何引起疼痛的乾燥時疼痛也較輕。
儘管已證實溼性創傷癒合可提高癒合率，緩解創傷原位的疼痛，防止創面乾燥，減少清創術所致的不適，並全面提高患者的生活質量，但是仍需要能帶來更多益處的針對換藥之間創傷局部疼痛更直接的處理方法。
相關現有技術的描述眾所周知，在現有技術中將止痛劑或麻醉劑加在局部產品中治療疼痛，或者在完整的皮膚表面產生麻醉或者產生系統性麻醉。這些產品的形式可為經皮敷料或貼劑、乳膏、凝膠或軟膏。為了提高藥物，例如從經皮貼劑中，或者從獲得的在完整皮膚表面適宜的製劑中通過皮膚到達體循環的速率，經常想要甚或需要加入其他成分。因為可能在開放性創傷或在此開放性創傷周圍通常很脆弱的創周皮膚中產生刺激、過敏甚或毒性作用，這些成分將會妨礙開放性創傷。
國際專利申請WO 94/23713中公開了一種經皮抗炎組合物。該組合物可用於局部和經皮應用，諸如軟膏和敷料，而且這種抗炎組合物優選為NSAID(非甾類抗炎藥物)。
但是，將藥物傳送至完整健康皮膚和體循環與藥物局部傳送至開放創傷或受損皮膚有很大的不同。在經皮傳送中，皮膚在藥物與下面的組織和血循環之間提供一種有效的屏障，因此所製備的藥物必須可以克服這種屏障。另外經皮製劑中的藥物濃度必須較高，以便克服皮膚屏障，併到達體循環，以獲得具有系統作用的足夠高的血漿濃度。創傷的屏障很小，或者沒有屏障，因此創傷經常會有滲出物，並可被汙染。此滲出物包含複雜的創傷成分，諸如酶、蛋白或其他血漿成分。對於開放創傷中局部應用藥物的釋放來說，其屏障不是完整的皮膚，而是醫療裝置。
經皮貼劑或局部乳膏或軟膏不是開放創傷處理方法的一部分，而且不論是貼劑的粘合劑，還是其他成分都不是設計用於敷在開放性創傷上或者與很脆的皮膚周圍組織接觸。另外經皮系統或局部軟膏、凝膠或乳膏中的藥物濃度可能太高，而不能用於沒有任何吸收屏障的開放性創傷。而且，乳膏、凝膠或軟膏中或者經皮貼劑中所含的添加劑，諸如滲透增強劑，將使它們不能適用於開放性創傷，因為這些添加劑直接進入開放性創傷中時，其刺激性太強，甚或具有毒性。
大多數創傷保護產品製備時不含這些添加劑，因為這些添加劑可妨礙創傷癒合，並影響患者的健康。
不論是經皮傳送還是開放創傷治療，經常都需要藥物的控釋。但是在這兩種系統中，釋放機制具有很大的不同。在諸如貼劑、乳膏、軟膏或凝膠等經皮裝置中，皮膚屏障可能起到控釋層的作用。添加劑可進一步控制其釋放。在創傷護理裝置中，可用其他方式控制釋放，例如通過創傷滲出物的量或者通過使用控釋基質。
廣義上來說，止痛劑可緩解開放性創傷的疼痛，而且不會對知覺產生嚴重影響。相反，麻醉劑局部應用時妨礙知覺，而且在中樞應用時可導致意識喪失。創傷及其周圍的知覺喪失被認為是不合理和不方便的，因為這樣使患者喪失了感覺創傷中可能存在的損害和變化的能力。因此在更長的時期中應用止痛劑緩解創傷疼痛可能是優選的。
美國專利No.6,312,713中公開了一種用於表面創傷的薄層敷料，它可逐漸釋放藥物，諸如止痛劑。此藥物被加入一種親水性基質，並可在局部應用。該參考文獻未提及加入其中的活性劑的量。
美國專利No.6,048,850中公開了一種選擇性抑制人宿主中PGHS-2的方法。該參考文獻未提及局部創傷治療。
美國專利No.6,190,689公開了一種經皮裝置，它包括加入一種物質的熱熔粘合劑。它提到在創傷治療中應用止痛劑，但該參考文獻未提及此主題的任何細節或實例。
國際專利申請WO 00/07574中公開了具有延遲藥理學活性的藥用產品。這些產品主要是用於導管中，儘管提到了在創傷護理裝置中的應用。
在EP 808 158 B1中描述了一種單劑量藥用形式，它用於將活性物質傳送至創傷。其形式為薄膜樣軟基質。該參考文獻未提及疼痛緩解物質的應用。
因此，仍需要一種醫療裝置，它藉助止痛化合物的添加，不但具有優良的創傷處理性能，而且還可緩解局部疼痛。本發明通過將止痛劑的藥理學作用與靈活應用相結合而獲得這種創傷護理裝置，這樣它可在創傷局部及其周圍緩解疼痛，而不是在整個機體中獲得系統性作用。
發明總結本發明的一個目的是提供單一創傷護理裝置，它可將止痛劑釋放至創傷處。
本發明的另一個目的是提供一種疼痛緩解創傷護理裝置，它具有局部作用，而不具有系統性作用。
本發明的再一個目的是提供一種疼痛緩解創傷護理裝置，其副作用得到減小，或者消除了副作用。
本發明的再一個目的是提供一種創傷護理裝置，它基本上不依賴於滲出物的量就可將止痛劑釋放至創傷處。
本發明的再一個目的是提供一種創傷護理裝置，它甚至在低水平滲出物的情況下就可將止痛劑釋放至創傷處。
本發明的再一個目的是提供一種創傷護理裝置，它可在應用的第一個24小時內釋放該裝置中存在的大部分止痛劑。
本發明涉及一種用於創傷疼痛治療的創傷護理裝置，它包含一種活性疼痛緩解組合物。
附圖簡述還根據附圖對本發明進行了描述，其中附

圖1顯示本發明裝置與泡沫敷料比較的釋放曲線；附圖2顯示接觸層和泡沫敷料中布洛芬的釋放；附圖3顯示PEG基的接觸層中布洛芬的釋放；以及附圖4顯示凡士林基的接觸層中布洛芬的釋放。
本發明詳細描述眾所周知，止痛劑，諸如抗炎劑，例如NSAIDS不適於在開放性創傷中應用。這些藥劑主要用於系統性疾病的治療，而不是局部治療。大家還相信，這些組合物可引起局部刺激，而且已建議在開放性創傷中避免使用這些組合物。
驚喜的發現，可將止痛劑加入創傷護理裝置中，從而在開放性創傷中獲得局部疼痛緩解作用。即使止痛劑與創傷直接接觸，仍未發現任何局部副作用，而且該製劑的血漿濃度即使有也低於系統作用的濃度。
本發明的裝置主要是要用於緩解局部疼痛。當需要止痛劑的系統性作用時，例如當要緩解風溼性關節炎的疼痛、肌肉疼痛或頭痛時，可優選口服止痛劑。本發明裝置的疼痛緩解組合物可局部地用於受損皮膚局部，也可直接用於開放性創傷上，而且還不妨礙創傷的癒合。
本發明涉及用於創傷疼痛局部治療的創傷護理裝置，該裝置包括活性疼痛緩解組合物，該裝置的構造方式是將止痛劑釋放至創傷處，這種釋放方式將使血漿中基本上不能發現止痛劑任何有效的系統血漿濃度，而且其中大部分止痛劑直接與創傷接觸。
本發明還涉及用於創傷疼痛局部治療的創傷護理裝置，該裝置包括活性疼痛緩解組合物，該組合物是一種止痛劑，其中該裝置中止痛劑的量低於系統治療的每日單位劑量，而且其中大部分止痛劑直接與創傷接觸。
此止痛劑可為一種抗炎止痛劑。
通過提供低於系統治療每日單位劑量和/或基本上不引起有效系統血漿濃度的止痛劑，可降低甚或消除副作用的危險。
已驚奇的發現，通過使大部分止痛劑與創傷直接接觸，獲得了很多益處。可減小止痛劑的量，而且使大部分加入的止痛劑確實到達創傷的可能性提高。另外，與創傷直接接觸可便於其釋放。
通過在此裝置創傷側表面上提供止痛劑或者將此藥物加入相對薄的創傷接觸層，這樣可獲得直接接觸。
本發明裝置的厚度可優選小於1.5mm，更優選小於1.0mm，甚至更優選小於0.7mm，而且最優選小於0.6mm。
在本發明一種特別優選的實施方式中，該裝置的厚度為0.5mm。
此裝置對創傷可表現非粘性特性。通過選擇具有這種固有特性的材料或者用非粘性劑塗在可替代的選定材料上，可獲得這些特性。
本發明裝置優選為片狀層的形式。可用任何適宜的材料，諸如棉網、網眼織物、針織物、紡布或無紡布、可透性或有孔薄膜、泡沫、或者水凝膠製備這種層，條件是所選材料對於創傷滲出物具有適宜的通透性。
本發明裝置最優選是組織稀鬆的織物形式。可用含有止痛劑的組合物塗敷或浸滲該織物。在本發明優選實施方式中，此組合物還含有非粘性劑，諸如凡士林。當用這種組合物浸滲諸如組織稀鬆織物等片狀層時，由於此層的稀鬆結構，所以大多數止痛劑將與創傷直接接觸，或者可立即用於創傷。
詞組「大多數」的意思是這種止痛劑的大部分與創傷接觸。直接接觸的意思是活性劑貼著創傷。這種情況下止痛劑不需要為了到達創傷而通過大量的敷料材料。在其中加入了止痛劑的包括有例如相當厚泡沫層的裝置中，只有小部分藥物可立即用於創傷。與此相比，本發明將止痛劑置於貼著創傷的相對薄的層中，這樣可使大多數止痛劑與創傷立即接觸。
根據創傷滲出物的量，可單獨使用此片狀裝置，或者可與具有創傷滲出物處理特性的第二種敷料聯合使用。由於具有可將此片狀裝置與任何類型的第二種敷料聯合使用的能力，因此可在創傷治療中獲得更高的靈活性。
本發明的裝置可包括任何材料或這些材料的組合，它們與水或水基溶液一旦接觸，則可溶解、膨脹或使水擴散。此裝置可包括一種或多種成分，它們選自PVP、PVA、聚乳酸、多糖，諸如羧甲基纖維素(CMC)、羥甲基纖維素、殼聚糖、藻酸鹽或聚丙烯酸等、異丁烯酸鹽、矽氧烷、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯混合物、凡士林、諸如PEG或PEG/PPG混合物的二醇或者聚氨酯。這些材料可為疏水性或親水性，或者兩者的組合。
本發明裝置的最大吸收率優選為0.2g/cm2，更優選為0.1g/cm2，再優選為0.075g/cm2，而且最優選為0.05g/cm2或更小。優選可將該裝置看作是低或基本上不吸收的裝置，因為吸收力不是本發明的主要問題。事實上，為了促進溼的創傷癒合，需要該裝置的低吸收力，但此不是主要目的。另外，吸收性材料可用於控制和分配水份，而且還使該裝置具有非粘性特徵。此吸收性材料可選自吸收性泡沫、水凝膠或糊劑、或水單(hydrosheet)，或者其形式可為水膠體、多糖，諸如CMC和/或藻酸鹽。
在本發明一種實施方式中，該裝置基本上是非吸收體。典型的是，現有技術中已知創傷護理裝置中活性劑的釋放依賴於創傷滲出物的量。但是，較少依賴於創傷滲出物的量而控制釋放是理想的。
在不同的癒合期，根據創傷類型，創傷會產生不同量的滲出物。較少滲出物的創傷也會疼痛，因此需要針對這種情況設計的創傷護理裝置。如果釋放依賴於滲出物的量，簡單的辦法就是增加該裝置中疼痛緩解物質的量。但是，如果創傷是高滲出的，則需要正好相反。另外，在選擇特異性局部疼痛緩解創傷護理裝置時，在臨床上評價滲出物的實際水平是困難的。因此需要基本上不依賴於創傷滲出物的量的釋放系統。
在本發明優選實施方式中，止痛劑的釋放基本上不依賴於創傷滲出物的量。
驚喜的看到，本發明裝置中止痛劑的釋放基本上不依賴於創傷滲出物的量。詞組「基本上不依賴」的意思是，為了獲得溼性創傷癒合和啟動釋放過程，必須存在一定初始量的水份，但是超過此初始量的水份量對止痛劑釋放度的影響非常小或者沒有影響。當一定初始量的水份加入此裝置，止痛劑即開始釋放。如果水份/創傷滲出物的量增加，則這種量將較少影響止痛劑的釋放。水份初始量是該裝置需要被浸溼或者在某些情況下被飽和的量。如果是乾燥創傷，可在應用本發明裝置前，將部分鹽水加至創傷處。
在本發明的一種實施方式中，止痛劑的量小於應用此藥物進行系統治療所需每日系統單位劑量的75％。
在本發明另一種實施方式中，止痛劑的量小於應用此藥物進行系統治療所需每日系統單位劑量的50％。
止痛劑的量可優選小於應用此藥物進行系統治療所需每日系統單位劑量的25％。
止痛劑的量更優選小於應用此藥物進行系統治療所需每日系統單位劑量的10％。
在本發明的一種實施方式中，止痛劑的量小於應用此藥物進行系統治療所需每日系統單位劑量的5％。
句子「應用止痛劑進行系統治療所需每日系統單位劑量」的意思是獲得系統性疼痛緩解作用的每日劑量，即獲得所需血漿濃度的每日劑量。
人Fabs不競爭E2c表位，但是它們可結合VEEV上的其他中和表位。為檢測這個現象，將每一種純化的VEEV Fab的等份試樣送到CDC的合作者用於基於細胞的VEEV中和測定。兩個獨立實驗的結果顯示與用陽性對照3B4C-4所見到的類似，P3F5具有非常好的中和能力。P3G1也表現顯著的中和，而P3F2Fab在中和測試中不具有明顯的效果。
表4

表4報告了VEEV的體外中和測定法的結果。報告了Vero細胞中VEE病毒斑減小70％所需的Ab或Fab的滴度。鼠Ab 3B4C-4(作為完整IgG)用作陽性對照。以前表明二價抗體更有效地中和病毒，因此在一些孔中加入抗Fab交聯的Ab(未優化濃度)。未結合的陰性對照Fab在任何檢測的濃度下都不表現中和作用。樣品P3F5在鼠3B4C-4的濃度附近表現活性。
這些初步結果證明完全人中和抗VEEV抗體得到分離。圖23A和23B展示了根據本公開產生的中和VEEV的完全人Fabs的序列。這些現有的對於不同的止痛劑，獲得系統性作用的最小血漿濃度報告如下，例如阿司匹林270μg/ml；酮洛芬3μg/ml；布洛芬10μg/ml；吡羅昔康1μg/ml。因此，通過將止痛劑釋放至創傷局部而治療創傷疼痛的創傷護理裝置的設計方式可使血漿濃度低於機體系統性作用的最低值。
這對於適於加入醫療裝置用於開放創傷疼痛的局部治療的其他抗炎疼痛緩解組合物來說也是正確的。
前列腺素、白三烯和血栓烷是花生四烯酸產生的主要炎性介質。最常見抗炎藥物NSAID的目標就是抑制這些介質合成。炎性介質會刺激疼痛傷害感受器，從而產生疼痛。
皮膚組織中的疼痛衝動是由皮膚和更深結構的疼痛受體產生的。當激活的受體數目和衝動頻率增加時，疼痛的強度增加。例如皮膚等外周組織中疼痛知覺開始於神經纖維的刺激，該神經纖維稱為傷害感受器。在稱為轉導的過程中，感受傷害的刺激使傷害感受器膜對鈉離子具有可透過性。在稱為傳導的第二過程中，鈉離子的流入將信號傳送至脊髓的后角。在第三個過程中，即調製中，抑制和促進疼痛的系統對所產生的信號起作用。最後，在知覺過程中，一種稱為可塑性的因素決定感受的疼痛強度如何，這種可塑性部分基於以前所經受的疼痛。因此，疼痛也是主觀的。它既有心理性成分，也有生理性成分。急性、社會、文化和心理因素影響它。在一些環境中疼痛感覺是具有保護性的，在這些環境中疼痛提醒機體注意實際和潛在性的損害。在這些環境外，其功能不甚清楚。
相信炎性疼痛對於慢性或持續性創傷疼痛的實際感覺是重要的。據信組織損傷，例如在慢性創傷中所見，可引起多種炎性介質釋放，而這些介質可改變傷害感受器的功能。因此炎症水平升高，而且通過在創傷局部加入抗炎藥物可降低此炎症水平，這樣將會使疼痛緩解。
疼痛緩解組合物優選包括抗炎止痛劑，它們可阻斷花生四烯酸所產生的炎性介質的產生。
止痛劑更優選為NSAID(非甾類抗炎藥物)。NSAID除了抗炎作用外，通常還具有止痛和解熱特性。抗炎止痛劑與酶靶相互作用，此酶靶諸如為抑制環加氧酶性NSAID。酶PGHS(前列腺素H合成酶)，通常稱為COX(環加氧酶)負責將花生四烯酸處理為炎性介質。COX來自兩種異構體COX1和COX2。COX1產生水平一直或多或少保持不變，並參與形成前列腺素，前列腺素具有幾種重要的功能，包括保護胃黏膜和維持腎功能。所以，COX1的抑制劑可妨礙胃黏膜和腎功能。COX2是可誘導的，它在組織損傷後表達，並促進炎症發展。因此，口服給藥時，期望選擇性抑制COX2，制約COX1活性，應會阻斷炎症，而不會有胃或腎副作用。但是，在開放性創傷處局部使用COX1，它不會產生任何系統性副作用。典型的NSAID可作用於COX1和COX2兩者，而新藥只選擇性作用於COX2。
因此，在本發明的一種實施方式中，疼痛緩解組合物可抑制負責將花生四烯酸轉變為炎性介質的介質。
在本發明優選實施方式中，疼痛緩解組合物可抑制COX1和COX2。
在本發明的一種實施方式中，疼痛緩解組合物可特異性抑制COX2。該疼痛緩解組合物可包括一種或多種化合物，它們選自抗炎組合物，諸如苯基丙酸、苯乙酸(Phenelacetic acids)、吲哚乙酸、吡咯乙酸、N-苯乙酸、水楊酸鹽、烯醇酸、酚、非酸或Coxib。
用於疼痛緩解組合物的這些化合物的實例可為丙酸衍生物，諸如萘普生、布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、右布洛芬或噻洛芬酸；乙酸衍生物，諸如雙氯芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、依託度酸、醋氯芬酸、舒林酸或消炎痛；吡咯乙酸，諸如酮洛酸或託爾美丁；N-苯乙酸，諸如甲芬那酸；水楊酸鹽，諸如乙醯水楊酸(阿司匹林)、水楊酸或Diffunisal；吡唑酮衍生物，諸如保泰松；昔康類衍生物，諸如吡羅昔康、替諾昔康、美洛昔康或氯諾昔康；烯醇酸衍生物，氨基芘或antipyrene；酚，諸如對乙醯氨基酚或非那西汀；非酸衍生物萘丁美酮；Coxib衍生物，諸如塞來考昔或羅非考昔。
特異性抑制COX2的化合物可為Coxib衍生物，諸如塞來考昔或羅非考昔。
在本發明一種實施方式中，疼痛緩解組合物為布洛芬。
在本發明另一實施方式中，疼痛緩解組合物為酮洛芬。
加入的疼痛緩解組合物可為顆粒、包衣顆粒或稀釋在該醫療裝置的成分相中，或者分散在其中的輔助劑中。在本發明的一種實施方式中止痛劑的形式為塗敷層。
此顆粒可與該創傷護理裝置的一種或多種成分混合，諸如可將這些顆粒加入粘合劑、吸收層中，或者可將它們加入薄膜中。
可將疼痛緩解組合物溶解或懸浮於該創傷護理裝置的一種或多種成分中，或者溶解或懸浮於一種或多種充當該成分前體原料的成分中。
在本發明的一種實施方式中，可將這些顆粒溶解在輔助賦形劑中，其形式為流體或固體，並且可顯示為本裝置一種或多種成分中的分散相，例如可將水不溶組合物加入疏水賦形劑中，或者反之亦然。
因為可與創傷直接接觸，所以此裝置中止痛劑的量可被最小化。如果止痛劑是昂貴的，或者如果止痛劑高劑量時可能存在毒性時，這樣可能是重要的。將止痛劑加入現有技術的創傷護理裝置中，例如泡沫敷料，可能某些止痛劑被吸附在泡沫中，因此不會被釋放出來。另一種情況是可能將全部止痛劑釋放出來，但實際上期望某些止痛劑保留在敷料中，因此止痛劑過量是不理想的結果。通過本發明裝置，由於直接與創傷接觸，所以更容易控制止痛劑的釋放。
在本發明的裝置中，在應用後的最初24小時內，更優選是12小時，最優選是6小時，至少可釋放50％w/w止痛劑，和/或在應用後的最初24小時內，更優選是12小時，最優選是6小時，至少可釋放75％w/w止痛劑，和/或在應用後的最初24小時內，更優選是12小時，最優選是6小時，至少可釋放90％w/w止痛劑。
該裝置應用於創傷不久後即釋放大部分或基本上全部止痛劑，這樣可立即緩解疼痛。而且，該裝置可用作具有猝發釋放作用的創傷接觸層。這種猝發釋放層與輔助敷料，諸如也加入了止痛劑，而且可緩慢釋放的吸收性敷料結合，則該接觸層可在短時間內提供有效的藥物劑量，同時輔助敷料可提供延續釋放，以延長穿戴時間。
本發明裝置的疼痛緩解作用隨著止痛劑釋放至創傷而呈現。當對已敷在開放性創傷上一段時間的敷料進行研究時，由於釋放至該創傷處，所以止痛劑在直接接觸創傷的區域內減少或消失，同時可忽略不計的量將釋放至潰瘍周圍皮膚上的區域。
在本發明的一種實施方式中，疼痛緩解成分的形式可為具有控釋特性的塗敷顆粒。塗層可為釋放系統現有技術中已知的任何適宜的塗層，這些系統可使顆粒具有所需的釋放特性。
本發明裝置優選的形式為創傷敷料，或者是創傷敷料的一部分，諸如創傷接觸層。該裝置或該裝置的部分優選為柔軟的、對創傷床無粘性和易於除去的。
此敷料的形式可以是單個單元或者多層產品，而且可作為主要敷料與輔助敷料一起使用。主要敷料是與創面直接接觸的部分。
輔助敷料可包括吸收成分。它本身可顯示粘合特性，或者它不顯示粘合特性，然後可用常規方法將它典型地固定在所需位點，此常規方法諸如為覆蓋敷料。
本發明的裝置可包括粘合劑。
本發明的裝置可包括接觸皮膚的表面，該表面包含顯示為皮膚無害粘合劑的區域。
這種創傷護理裝置可為敷料，它包括基本上不透水的層或薄膜以及皮膚無害的粘合劑，其中加入了吸收成分或單元。
此皮膚無害的粘合劑可為已知的任何皮膚無害粘合劑，例如含有水膠體或其他水份吸收成分的粘合劑，諸如美國專利No.4,231,369和No.4,367,732中公開的粘合劑，它們包括水膠體。含有獨立吸收成分的敷料例如可為美國專利No.5,051,259或5,714,225中公開的類型。
不透水的層或薄膜可為任何已知適宜的可用於創傷敷料製備的材料，例如泡沫、無紡層或聚氨酯、聚乙烯、聚酯或聚醯胺薄膜。可用作不透水薄膜的適宜材料為聚氨酯，諸如美國專利No.5,643,187中公開的低摩擦薄膜材料。
本發明的另一種實施方式中，該裝置可為創傷腔填料。該腔填料的形式例如可為纖維、薄片、凝膠或水凝膠、薄泡沫或粉末。
除止痛劑外，本發明的裝置還可包括一種或多種活性組分。
除止痛劑外，本發明的創傷護理裝置可包括一種或多種活性組分，例如藥用藥物。這些藥用藥物的實例諸如為抑菌或殺菌化合物，例如碘、碘聚維酮複合物(iodopovidone complexes)、氯胺、氯己定(chlorohexidine)、諸如磺胺嘧啶、硝酸銀、乙酸銀、乳酸銀、硫酸銀、硫代硫酸銀鈉或氯化銀等的銀鹽、鋅或其鹽、甲硝唑、磺胺類藥物和青黴素類藥物；組織癒合增強劑，例如RGD三肽等、蛋白、諸如牛磺酸等的胺基酸、諸如維生素C等的維生素；清潔創傷的酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶等；蛋白酶抑制劑或金屬蛋白酶抑制劑，諸如Illostat或四乙酸乙二胺；用於例如將該產品外科植入癌組織的細胞毒藥物和增生抑制劑和/或可任選用於局部應用的其他治療藥物，潤膚劑、維生素A類或者具有冷卻作用的藥物，該作用也被認為是本發明的一個方面。
活性組分也可包括氣味控制或氣味減小材料，諸如木炭。
本發明還涉及在創傷處治療疼痛的方法，包括將創傷護理裝置應用於創傷，該創傷護理裝置包括活性疼痛緩解組合物，該組合物為抗炎止痛劑，其中該裝置中止痛劑的量低於系統治療所用的每日單位劑量，而且其中大部分止痛劑直接與創傷接觸。
疼痛緩解組合物優選可為抗炎疼痛緩解組合物，該組合物為抗炎止痛劑，其中該裝置中止痛劑的量低於系統治療所用每日單位劑量，而且其中止痛劑直接與創傷接觸。
當將本發明創傷護理裝置應用於創傷時，疼痛緩解組合物則直接與創傷接觸，然後將以快速而有效的方式將其釋放至創面，結果獲得疼痛的緩解。
具體實施例方式
具料和方法實施例1按照下面所述製備兩種樣品並進行檢驗。
樣品A創傷接觸層的製備一種混合物，由下列組成布洛芬2.5％w/w羧甲基纖維素 15％w/w凡士林82.5％w/w將混合物加熱至60℃，用Ultra TurraxTM設備在16000rpm下將其混合10分鐘。然後將該混合物塗敷並浸滲在形式可為聚酯紗布的單個網狀物上。所得接觸層的平均布洛芬濃度約為0.5mg/cm2。
樣品B泡沫敷料的製備按照下列方法製備聚氨酯泡沫100份w/w Hypol2002(Dow Chemical Company)1份w/w Pluronic 62(BASF)100份w/w水1份w/w布洛芬將這些原料成分混合約15秒。將此液體倒入模具中，使其反應10分鐘。在烤箱中70℃下將所得泡沫片乾燥30分鐘，然後將其切成20×20cm敷料，厚度為4.4mm。將上層薄膜層壓在此泡沫敷料的一面。此泡沫敷料中布洛芬平均濃度約為0.5mg/cm2。還可使用β或γ-射線將此裝置滅菌。
方法建立Franz滲濾池上的擴散試驗，在體外模擬高度或中度滲出性潰瘍。條件1代表高度滲出性潰瘍，條件2代表中度滲出性潰瘍。
Franz滲濾池包括供體室和受體室，它們由釋放單元隔開。供體室空著，受體室充滿USP磷酸鹽緩衝溶液(pH 7.4)。將釋放單元放在受體室的上面，將不透水的橡膠外層放在上面，它保持供體室乾燥。
條件1應用Franz滲濾池進行流通池的測定。將直徑20mm的圓形樣品貼在上述每個池上。該池的內部容積為14ml。流速為13.1微升/分鐘。在不同適當的時間點進行自動採樣。
條件2將直徑20mm圓形樣品貼在瓊脂中層上，覆蓋孔徑0.02μm的薄膜。這將減少水傳遞給樣品。然後將此瓊脂薄膜層塗敷在受體室的上面，並將樣品放置在上述受體池上。結果見附圖1。
結果清楚地表明，釋放測定中的差異，即條件類型，對樣品B影響很大。在樣品B中，滲出物量對止痛劑的釋放影響很大，而滲出物對樣品A中敷料的釋放影響很輕。
附圖2顯示樣品A的凡士林接觸層和樣品B的泡沫敷料中布洛芬的釋放，它用不同液體量進行試驗。兩種樣品均含有約8mg布洛芬，濃度為0.5mg/cm2。進行釋放至下列容積8ml、11.9ml、15.9ml、31.8ml和79.5ml。由圖中可見，接觸層的釋放基本上不依賴所用液體量，而液體量升高時，泡沫敷料的釋放增加。另外可見，試驗中接觸層基本上釋放了所有布洛芬，而泡沫敷料甚至是在暴露於大量液體時，它也不釋放全部的布洛芬。
實施例2應用創傷接觸層進行研究，該創傷接觸層包括一種網狀物，它浸滲了在凡士林或PEG基中的活性物質。每個接觸層中藥物含量分別為0.05、0.5mg或1mg/cm2。按照下面所述製備接觸層。
凡士林接觸層將85g凡士林與15g CMC混合，製備此接觸層。以不同量加入布洛芬。然後將此混合物塗敷在聚酯網狀物上，其量為0.02-0.03g/cm2。
PEG接觸層將60g低粘度PEG與40g高粘度PEG，以及不同量的布洛芬混合，而製備PEG接觸層。所加入的布洛芬量不同。然後將混合物貼在聚酯網狀物上，量約為0.02-0.03g/cm2。
方法將這些敷料切為直徑4.5cm的環狀，並置于振動臺上直徑為5.5cm的測量杯中。加入不同量的釋放介質量(USP磷酸鹽緩衝液pH7.4)。24小時後，分析釋放介質中布洛芬的量，並計算已釋放布洛芬的量。
附圖3和附圖4分別顯示凡士林接觸層和PEG接觸層中布洛芬的釋放。對接觸層不同釋放液體量所釋放布洛芬的三種濃度進行測定。所用布洛芬的濃度約為0.07mg/cm2、0.7mg/cm2和1.4mg/cm2。由附圖可見，止痛劑的釋放基本上不依賴於液體量。
權利要求
1.一種局部治療創傷疼痛的創傷護理裝置，該裝置包括活性止痛劑，該裝置的構造方式使止痛劑釋放至創傷處，通過此方法基本上不會發現該止痛劑的系統有效血漿濃度，其中大部分止痛劑與創傷直接接觸。
2.一種用於創傷疼痛局部治療的創傷護理裝置，該裝置包括活性疼痛緩解組合物，該組合物為止痛劑，其中該裝置中止痛劑的量低於系統治療時的每日單位劑量，其中大部分止痛劑直接與創傷接觸。
3.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中止痛劑為抗炎止痛劑。
4.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中該裝置的最大吸收度為0.2g/cm2。
5.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中該裝置基本上為不吸收的。
6.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中止痛劑的釋放基本上不依賴創傷滲出物的量。
7.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中在應用後的最初24小時中至少釋放50％w/w止痛劑。
8.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中在應用後的最初12小時中至少釋放50％w/w止痛劑。
9.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中在應用後的最初6小時中至少釋放50％w/w止痛劑。
10.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中在應用後的最初24小時中至少釋放75％w/w止痛劑。
11.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中在應用後的最初12小時中至少釋放75％w/w止痛劑。
12.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中在應用後的最初6小時中至少釋放75％w/w止痛劑。
13.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中在應用後的最初24小時中至少釋放90％w/w止痛劑。
14.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中在應用後的最初12小時中至少釋放90％w/w止痛劑。
15.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中在應用後的最初6小時中至少釋放90％w/w止痛劑。
16.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中該裝置包括一種或多種成分，此成分選自PVP、PVA、聚乳酸、多糖，諸如羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、殼聚糖、藻酸鹽或者聚丙烯酸、異丁烯酸鹽、矽氧烷、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯混合物、凡士林、二醇類，諸如PEG或PEG/PPG混合物或聚氨酯。
17.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中止痛劑的量小於應用此藥物系統治療每日單位劑量的75％。
18.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中止痛劑的量小於應用此藥物系統治療每日單位劑量的50％。
19.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中止痛劑為NSAID。
20.一種按照上述任意權利要求的裝置，其中止痛劑為布洛芬。
21.一種在創傷處治療疼痛的方法，它包括將一種創傷護理裝置應用於創傷，該裝置中包括活性疼痛緩解組合物，所述組合物為抗炎止痛劑，其中裝置中止痛劑的量低於系統治療每日單位劑量，而且其中大部分止痛劑直接與創傷接觸。
全文摘要
一種局部治療創傷疼痛的創傷護理裝置，該裝置包括一種活性疼痛緩解組合物，該裝置的構造方式使止痛劑釋放至創傷處，通過此方法基本上不會發現該止痛劑的系統有效血漿濃度，其中大部分止痛劑與創傷直接接觸。
文檔編號A61L26/00GK1829542SQ200480017091
公開日2006年9月6日 申請日期2004年6月18日 優先權日2003年6月19日
發明者G·J·弗裡斯, T·S·拉森 申請人:科洛普拉斯特公司