一種利用微反應裝置生產纈沙坦的方法
2023-06-04 13:17:01
一種利用微反應裝置生產纈沙坦的方法
【專利摘要】本發明公開了一種利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，它包括以下步驟：（1）將氫氧化鈉溶於蒸餾水中，得到均相溶液；（2）將四氮唑甲酯溶於氫氧化鈉水溶液，得到均相溶液；（3）將步驟（1）得到的均相溶液和步驟（2）得到的均相溶液同時用泵通入微反應裝置中，收集流出液體，鹽酸中和即為纈沙坦粗品。本發明提供的纈沙坦生產方法工藝簡單、可連續生產，具有較高的操作安全性以及較高的選擇性，反應體積小、時間短，催化劑可重複利用，對設備腐蝕較小；同時，利用微通道反應器的高效熱傳質能力以及易於直接放大的特徵，轉化化率高為90%以上，產品質量好、能耗低，是一種綠色環保高效的合成纈沙坦的方法。
【專利說明】一種利用微反應裝置生產纈沙坦的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種利用微反應裝置製備抗高血壓藥物的生產工藝，快速安全生成高質量、低成本、綠色環保高效的合成纈沙坦的方法。
【背景技術】
[0002]糹顏沙坦(valsartan)化學名為(S)-N-戍醯基-N-[4_(2_四唑基)苯基]苯甲基纈氨酸，是一種血管緊張素II (angiotensin II ) ATI受體拮抗劑，它是繼鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE I )之後又一新型抗高血壓藥。由於其副作用小，作用機制獨特，耐受性好，服用方便，大有可能取代前兩類藥物而成為本世紀抗高血壓藥方面的首選藥物。
[0003]纈沙坦的合成國內外報導文獻很多，主要以L-纈氨酸為起始原料先將其改造成L-纈氨酸甲酯，再與4-溴甲基-2'-氰基聯苯直接進行烴化、正戊醯化得，最後用三丁基疊氮化錫在二甲苯中進行環合後再水解即可得到纈沙坦。工藝反應條件溫和，產品的熔點，比旋光度，紅外光譜與對照品(進口品中提取)完全一致。具體製備過程如下:1，L-纈氨酸甲酯的製備:100gL-纈氨酸，500ml無水甲醇投入IL三頸瓶中，在室溫攪拌下通入乾燥的HCl氣體至飽和，放置過夜，次日小心加熱回流5h，反應畢，減壓濃縮至幹，得白色結晶狀固體，轉入2L三頸瓶中，加1500ml 二氯甲烷溶解，降溫至O°C~5°C，加粒狀Na0H80g，攪拌反應18h，過濾，濾液濃縮至幹，得油狀物95g，收率85%。2, N-(2/ -氰基聯苯_4_亞甲基)糹顏氨酸甲酯的製備:117.9g,4-溴甲基-2'-氰基聯苯122.4g,無水乙醇1000ml投2L三口瓶中，加熱回流5h，冷至室溫，減壓濃縮至幹，加CH2Cl2400ml，水洗(200ml X 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹，得(2) 116g，收率80%。3,N-(2/ -氰基聯苯_4_亞甲基)-N-正戍醯基糹顏氨酸甲酯的製備:116g溶於1000mlCH2Cl2中，降溫到O~5°C。攪拌下加入50.5g三乙胺，滴加正戊醯氯60.7g，內溫控制在10°C以下，加畢，攪拌反應2h，水洗(800ml X 2)，飽和碳酸氫鈉溶液洗(400ml X 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹，得淡黃色油狀產物
(3)135g，收率:98%。4，纈沙坦的製備:將238g三丁基疊氮化錫，135g加到2L圓底燒瓶中，加600ml 二甲苯，溶解，加熱回流28h，反應液冷至室溫，用2mol/LNa0H1200ml分二次萃取反應液，棄去有機層，萃取液在35~40°C反應2h，反應畢，用6mol/L HCl調pH=3，乙酸乙酯萃取(700ml X 3)，飽和NaCl洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至幹得粗品，加乙酸乙酯550ml,加熱溶解,加活性炭適量，回流30min,趁熱過濾,析晶，得粗品75g, mp: 108~112°C (毛細管法測定，文獻值105~115°C )，[a] 2D=-64°，收率:48.8%。
[0004]微反應器是一種藉助於特殊微加工技術以固體基質製造的可用於進行化學反應的三維結構元件。微反應器通常含有小的通道尺寸(當量直徑小於500 μ m)和通道多樣性，流體在這些通道中流動，並要求在這些通道中發生所要求的反應。這樣就導致了在微構造的化學設備中具有非常大的表面積/體積比率。G.WieBmeier等人在微反應技術國際會議上描述了用於多相催化反應的微通道反應器。
【發明內容】
[0005]本發明所要解決的技術問題是提供一種利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，利用微反應裝置以四氮唑甲酯為原料快速安全合成纈沙坦，大大提高產率，減少了副反應，具有很好的應用前景，大幅減低生產成本。
[0006]為解決上述技術問題，本發明採用的技術方案如下:
[0007]一種利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，它包括以下步驟:
[0008]( I)將氫氧化鈉溶於蒸餾水中，得到均相溶液；
[0009](2)將四氮唑甲酯溶於氫氧化鈉水溶液，得到均相溶液；
[0010](3)將步驟(1)得到的均相溶液和步驟(2)得到的均相溶液同時用泵通入微反應裝置中，收集流出液體，鹽酸中和即為纈沙坦粗品。
[0011]步驟(1)中，得到均相溶液中，氫氧化鈉的濃度為0.003~0.02g/mlo
[0012]步驟(2)中，得到均相溶液中，四氮唑甲酯的濃度為0.01~0.lg/ml，氫氧化鈉的濃度為 0.003 ~0.0 lg/ml O
[0013]步驟(3)中，所述的微反應器由通過連接管順序連接的料液進口、T型混合閥門、微通道反應器和料液出口組成。所述的連接管的直徑為0.1~20_。進口與微通道反應器之間的連接管長度為10~50cm，微通道反應器與出口之間的連接管長度為10~70cm。所述微通道反應器體積為I~10ml。
[0014]步驟(3)中，步驟(1)得到的均相溶液中的氫氧化鈉和步驟(2)得到的均相溶液中的四氮唑甲酯的反應摩爾比為I~5:1。
[0015]步驟(3)中，兩種均相溶液流速均為0.1~1.0ml/min。
[0016]步驟(3)中，反應溫度為30~80°C，反應停留時間為2~IOmin。
[0017]有益效果:本發明提供的纈沙坦生產方法工藝簡單、可連續生產，具有較高的操作安全性以及較高的選擇性，反應體積小、時間短，催化劑可重複利用，對設備腐蝕較小；同時，利用微通道反應器的高效熱傳質能力以及易於直接放大的特徵，轉化化率高為90%以上，產品質量好、能耗低，是一種綠色環保高效的合成纈沙坦的方法。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0018]圖1為本發明微反應裝置的結構示意圖。
[0019]圖2為發明的反應式。
【具體實施方式】
[0020]根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用於說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發明。
[0021]以下微反應裝置由通過連接管順序連接的料液進口、T型混合閥門、微通道反應器和料液出口，具體組裝見圖1，其中兩個反應原料儲罐通過連接管連接各自的料液進口再分別與T型混合閥門連接，該連接管上分別設有泵，T型混合閥門通過連接管與微通道反應器連接，微通道反應器通過連接管與料液出口連接，所述原料罐為250ml的錐形瓶，微通道反應器型號為vapourtac R系列，購於德祥國際科技公司。實驗中用到的試劑都為AR，均購自上海凌風化學試劑有限公司。
[0022]實施例1
[0023]微反應裝置中，連接管直徑均為2.1mm，進液管長度為15cm，T型閥門與微通道反應器之間的連接管長度為25cm，微反應器與出口之間的連接管長度為20cm ;微通道反應器容積為5ml。
[0024]取四氮唑甲酯1.8g，加入到含有160mg氫氧化鈉水溶液攪拌稀釋得20ml均相溶液；2.燒杯中用分析天平稱取320mg氫氧化鈉，水稀釋至20ml。將兩種物料通過T型閥門混合泵入微通道反應器中。兩種反應液流體以0.5mL/min流經微反應器，氫氧化鈉與四氮唑甲酯物料比為3:1，反應時間為5min，反應器溫度為40°C，出口收集粗產品；以HPLC的方法計算轉化率，得轉化率為90.8%。
[0025]實施例2
[0026]微反應裝置，與實施例1基本相同，不同之處僅在於:此微通道反應器的管路直徑均為2.1mm，進液管長度為10cm，進口與微反應器之間的連接管長度為20cm，微反應器與出口之間的連接管長度為30cm ;微通道反應器容積為5ml。
[0027]1.取四氮唑甲酯1.8g，加入到含有160mg氫氧化鈉水溶液攪拌稀釋得30ml均相溶液；2.燒杯中用分析天平稱取320mg氫氧化鈉，水稀釋至30ml。將兩種物料通過T型閥門混合泵入微通道反應器中。兩種反應液流體以0.4mL/min流經微反應器，氫氧化鈉與四氮唑甲酯的物料比為3:1，反應時間為6.25min,反應器溫度為50°C，出口收集粗產品；以HPLC的方法計算轉化率，得轉化率為91.2%。
[0028]實施例3
[0029]微反應裝置，與實施例1基本相同，不同之處僅在於:此微通道反應器的管路直徑均為1.6mm，進液管長度為8cm，進口與微反應器之間的連接管長度為16cm，微反應器與出口之間的連接管長度為25cm ;催化劑柱容積為8mL。
[0030]1.取四氮唑甲酯1.8g，加入到含有320mg氫氧化鈉水溶液攪拌稀釋得40ml均相溶液；2.燒杯中用分析天平稱取320mg氫氧化鈉，水稀釋至40ml。將兩種物料通過T型閥門混合泵入微通道反應器中。兩種反應液流體以0.4mL/min流經微反應器，氫氧化鈉與四氮唑甲酯物料比為4:1，反應時間為lOmin，反應器溫度為80°C，出口收集粗產品；以HPLC的方法計算轉化率，得轉化率為92.6%。
[0031]實施例4
[0032]微反應裝置，與實施例1基本相同，不同之處僅在於:此微通道反應器的管路直徑均為1.2mm，進液管長度為6cm，進口與微反應器之間的連接管長度為12cm，微反應器與出口之間的連接管長度為20cm ;微反應器容積為10mL。
[0033]1.取四氮唑甲酯1.8g，加入到含有320mg氫氧化鈉水溶液攪拌稀釋得50ml均相溶液；2.燒杯中用分析天平稱取480mg氫氧化鈉，水稀釋至50ml。將兩種物料通過T型閥門混合泵入微通道反應器中。兩種反應液流體以0.6mL/min流經微反應器，氫氧化鈉與四氮唑甲酯物料比為5: 1，反應時間為8.33min,反應器溫度為60°C，出口收集粗產品；以HPLC的方法計算轉化率，得轉化率為93.8%。
[0034]實施例5
[0035]微反應裝置，與實施例1基本相同，不同之處僅在於:此微通道反應器的管路直徑均為1.0mm，進液管長度為8cm，進口與微反應器之間的連接管長度為10cm，微反應器與出口之間的連接管長度為22cm ;催化劑柱容積為6mL。
[0036]1.取四氮唑甲酯1.8g，加入到含有160mg氫氧化鈉水溶液攪拌稀釋得60ml均相溶液；2.燒杯中用分析天平稱取320mg氫氧化鈉，水稀釋至60ml。將兩種物料通過T型閥門混合泵入微通道反應器中。兩種反應液流體以0.3mL/min流經微反應器，氫氧化鈉與四氮唑甲酯物料比為3:1，反應時間為lOmin，反應器溫度為30°C，出口收集粗產品；以HPLC的方法計算轉化率，得轉化率為90.2%。
【權利要求】
1.一種利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，其特徵在於，它包括以下步驟: (1)將氫氧化鈉溶於蒸餾水中，得到均相溶液； (2)將四氮唑甲酯溶於氫氧化鈉水溶液，得到均相溶液； (3)將步驟(1)得到的均相溶液和步驟(2)得到的均相溶液同時用泵通入微反應裝置中，收集流出液體，鹽酸中和即為纈沙坦粗品。
2.根據權利要求1所述的利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，其特徵在於，步驟(1)中，得到均相溶液中，氫氧化鈉的濃度為0.003~0.02g/ml。
3.根據權利要求1所述的利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，其特徵在於，步驟(2)中，得到均相溶液中，四氮唑甲酯的濃度為0.1~1.0g/ml，氫氧化鈉的濃度為0.003~0.016g/mlο
4.根據權利要求1所述的利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，其特徵在於，步驟(3)中，所述的微反應裝置由通過連接管順序連接的料液進口、T型混合閥門、微通道反應器和料液出口組成。
5.根據權利要求4所述的利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，其特徵在於，所述的連接管的直徑為I~20mm。
6.根據權利要求4或5所述的利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，其特徵在於，進口與微通道反應器之間的連接管長度為10~50cm，微通道反應器與出口之間的連接管長度為10 ~70cm。
7.根據權利要求4所述`的利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，其特徵在於，所述微通道反應器體積為4~10ml。
8.根據權利要求1所述的利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，其特徵在於，步驟(3)中，步驟(1)得到的均相溶液中的氫氧化鈉和步驟(2)得到的均相溶液中的四氮唑甲酯的反應摩爾比為I~5:1。
9.根據權利要求1所述的利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，其特徵在於，步驟(3)中，兩種均相溶液流速均為0.1~1.0ml/min。
10.根據權利要求1所述的利用微反應裝置生產纈沙坦的方法，其特徵在於，步驟(3)中，反應溫度為O~60°C，反應停留時間為I~IOmin。
【文檔編號】C07D257/04GK103601694SQ201310671790
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年12月10日 優先權日:2013年12月10日
【發明者】郭凱, 李昕, 陳安邦, 張凱 申請人:南京工業大學