一種簡便催化製備螺環衍生物的方法與流程

2023-06-04 06:52:42

本發明屬於離子液體催化技術領域，具體涉及一種簡便催化製備螺環衍生物的方法。

背景技術：

螺環衍生物作為一類結構特殊的雜環，具有許多重要的藥理活性和生物活性，如抗感染、殺菌、抗焦慮、抗腫瘤和抗愛滋病等活性，因此，對此類化合物的製備和應用研究引起人們廣泛的關注。最近，有相關文獻報導以靛紅或茚三酮、丙二腈以及各種類型的酮為原料一鍋三組分製備了大量的螺環衍生物，用於該類型反應的催化劑主要有脯氨酸、PEG-400、氯化銨、乙二胺二乙酸、苄基三乙基氯化銨、硝酸鈰銨、硬脂酸鈉等。但上述方法普遍存在反應時間長、催化劑有毒有害、使用量大且不能循環使用等缺點。因此，開發製備螺環衍生物的高效、綠色催化劑成為許多有機合成工作者普遍關注的問題。

功能化離子液體，特別是對水和空氣比較穩定的布朗斯特酸性離子液體和鹼性離子液體，由於其具有種類多、活性位密度高、強度分布均勻、活性位不易流失等特點而被應用到螺環衍生物的製備反應中。比如對於布朗斯特鹼性離子液體，國內的郭紅雲等在鹼性離子液體[H3N+CH2CH2OH][CH3COO-]催化作用下，由靛紅、β-二酮與丙二腈或氰基乙酸乙酯三組分「一鍋法」製備出了一系列螺羥吲哚衍生物。該方法具有反應條件溫和、操作簡單、後處理方便、反應時間短、對環境友好且催化劑廉價易得等優點(鹼性離子液體催化下一鍋三組分合成螺環吲哚衍生物，有機化學，2011，31(5)：752-756)。另外，該課題組成功地在鹼性離子液體[Bmim]OH作為催化劑，乙醇作為反應溶劑的條件下將茚三酮、丙二腈和β-二酮製備成一系列的螺環1，3-二氧代茚滿吡喃類化合物，此方法條件溫和，催化劑可以回收使用4次其催化活性並沒有明顯降低（鹼性離子液體催化下一鍋三組分合成螺環1，3-二氧代茚滿吡喃衍生物[J]，有機化學，2011，31（12）：2151～2155）。國外的H.R.Shaterian等使用催化量的乙醇胺甲酸鹽鹼性離子液體[H3N+CH2CH2OH][HCOO-]作為催化劑，無溶劑、室溫條件下可以催化靛紅、丙二腈與5，5-二甲基-1，3-環己二酮或4-羥基香豆素製備螺環吲哚衍生物。但由於[H3N+CH2CH2OH][HCOO-]鹼性較弱，導致其產率較低，最高產率只有66%(Domino Knoevenagel condensation,Michael addition,and cyclization using ionic liquid,2-hydroxyethylammonium formate,as a recoverable catalyst,Journal of Molecular Liquids,2011,158:145-150)。對於布朗斯特酸性離子液體，Frahad Shirini等以含有雙磺酸根的離子液體C4(DABCO-SO3H)2·4Cl作為催化劑，水作為催化劑對靛紅、丙二腈和C-H活潑性酸反應製備螺環吲哚衍生物進行了研究，結果發現：該方法具有反應條件溫和、反應時間短、產率高等優點（An efficient and practical synthesis of specially 2-amino-4H-pyrans catalyzed by C4(DABCO-SO3H)2·4Cl[J]，Dyes and Pigments，2016，133：292～303）。

上述在鹼性離子液體或酸性離子液體作催化劑，水、乙醇作溶劑或無溶劑的反應條件下製備螺環衍生物的過程中都有催化劑可循環使用次數少、產物提純過程複雜、原料應用範圍窄和利用率低等缺點，在離子液體催化劑製備價格較貴的情況下，不利於在工業化生產中被大規模使用。

技術實現要素：

本發明的目的在於克服現有技術中利用離子液體催化製備螺環吲哚衍生物過程中存在的由於離子液體循環使用中流失量較大而導致的可循環使用次數較少，由於反應溶劑選擇不當而導致的產物提純過程複雜、反應原料利用率低以及由於離子液體催化劑催化能力低而導致的反應原料選擇範圍窄等缺點，而提供一種以催化活性較高的含有三個磺酸根的酸性離子液體作催化劑，以乙醇水溶液為溶劑條件下催化製備螺環吲哚衍生物的方法。

本發明所使用的酸性離子液體催化劑的結構式為：

本發明所提供的一種簡便催化製備螺羥吲哚衍生物的方法，其化學反應式為：

其中：上述反應中靛紅(I)或茚三酮(II)、丙二腈(III)和β-二酮(IV)的摩爾比為1：1：1，酸性離子液體催化劑的摩爾量是所用靛紅的2～4%，以毫升計的反應溶劑92%乙醇水溶液的體積量是以毫摩爾計的靛紅摩爾量的4～6倍，反應壓力為一個大氣壓，回流反應時間為5～30min。反應結束後冷卻至室溫，碾碎析出的固體，靜置，抽濾，濾渣經92%vol乙醇水溶液洗滌、真空乾燥後得到螺羥吲哚衍生物(V)或螺環1，3-二氧代茚滿吡喃衍生物(VI)。濾液中含有的酸性離子液體及少量未反應完的原料，可不經處理重複使用。

本發明所用的β-二酮選自

中的任一種。

本發明所使用的酸性離子液體催化劑的製備方法，參考相關材料(Novel multiple-acidic ionic liquids:green and efficient catalysts for the synthesis of bis-indolylmethanes under solvent-free conditions[J],Journal of Industrial&Engineering Chemistry，2015，24：127～131)。

本發明與其它離子液體作催化劑的製備方法相比，具有以下優點：

1、催化劑在循環使用中損失量較少，可循環使用次數較多；

2、反應原料利用率高，產物損失量少；

3、產物提純過程簡單，節能減排；

4、反應條件溫和，可操作性強，適用範圍廣；

5、整個反應過程綠色經濟，便於工業化大規模生產。

附圖說明

圖1為本發明酸性離子液體催化劑在製備2-氨基-5-氧代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氫苯並吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈中循環使用時的產物收率圖。

圖2為本發明酸性離子液體催化劑在製備2-氨基-5-氧代-7，7-二甲基-螺[(4H)-5，6，7，8-四氫苯並吡喃-4，3』-(3』)-吲哚]-(1』H)-2』酮-3-腈中循環使用時的產物收率圖。

圖3為本發明酸性離子液體催化劑在製備2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-5′，6′，7′，8′-四氫螺環茚滿吡喃並苯中循環使用時的產物收率圖。

圖4為本發明酸性離子液體催化劑在製備2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-7′，7′-二甲基-5′，6′，7′，8′-四氫螺環茚滿吡喃並苯中循環使用時的產物收率圖。

具體實施方式

本發明的實質特點和顯著效果可以從下述的實施例中得以體現，但它們並不對本發明作任何限制，本領域的技術人員根據本發明的內容做出一些非本質的改進和調整，均屬於本發明的保護範圍。下面通過具體實施方式對本發明作進一步的說明，其中實施例中反應產物的測試表徵使用的是德國Bruker公司，型號為AVANCE-II 500MHz和300MHz的核磁共振儀；反應產物的熔點採用毛細管法測定。

實施例1

將1mmol靛紅、1mmol丙二腈、1mmol 1，3-環己二酮和0.02mmol酸性離子液體加入到盛有4ml 92%乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的25ml單口瓶中。劇烈攪拌下回流反應12min，TLC(薄板層析)檢測，原料點消失，冷卻至室溫，碾碎析出的固體，靜置，抽濾，濾渣經92%乙醇水溶液（體積比）洗滌、真空乾燥後得到2-氨基-5-氧代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氫苯並吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈，收率為92%。濾液中直接加入靛紅、丙二腈和1，3-環己二酮進行重複使用。

2-氨基-5-氧代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氫苯並吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈：m.p.296～298℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ=1.90～1.93(m，2H，CH2)，2.26～2.32(m，2H，CH2)，2.64～2.67(m，2H，CH2)，6.78～7.10(m，4H，ArH)，7.22(br s，2H，NH2)，10.43(s，1H，NH)

實施例2

將1mmol靛紅、1mmol丙二腈、1mmol 5，5-二甲基-1，3-環己二酮和0.02mmol酸性離子液體加入到盛有5ml 92%乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的25ml單口瓶中。劇烈攪拌下回流反應8min，TLC(薄板層析)檢測，原料點消失，冷卻至室溫，碾碎析出的固體，靜置，抽濾，濾渣經92%乙醇水溶液（體積比）洗滌、真空乾燥後得到2-氨基-5-氧代-7，7-二甲基-螺[(4H)-5，6，7，8-四氫苯並吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈，收率為98%。濾液中直接加入靛紅、丙二腈和5，5-二甲基-1，3-環己二酮進行重複使用。

2-氨基-5-氧代-7，7-二甲基-螺[(4H)-5，6，7，8-四氫苯並吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈：m.p.287～289℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ=0.98(s，3H，CH3)，1.02(s，3H，CH3)，2.13(d，J=15.8Hz，2H，CH2)，2.58(d，J=3.0Hz，2H，CH2)，6.78～7.10(m，4H，ArH)，7.17(br s，2H，NH2)，10.35(s，1H，NH)

實施例3

將1mmol靛紅、1mmol丙二腈、1mmol 4-羥基香豆素和0.03mmol酸性離子液體加入到盛有5ml 92%乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的25ml單口瓶中。劇烈攪拌下回流反應14min，TLC(薄板層析)檢測，原料點消失，冷卻至室溫，碾碎析出的固體，靜置，抽濾，濾渣經92%乙醇水溶液（體積比）洗滌、真空乾燥後得到2-氨基-5-氧代-螺[(3′H)-吲哚-3′，4-4(H)-吡喃酮並(3，2-c)色滿]-(1′)-(1′H)-2′酮-3-腈，收率為94%。濾液中直接加入靛紅、丙二腈和5-羥基香豆素進行重複使用。

2-氨基-5-氧代-螺[(3′H)-吲哚-3′，4-4(H)-吡喃酮並(3，2-c)色滿]-(1′)-(1′H)-2′酮-3-腈：m.p.288～290℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ=6.82～8.03(m，8H，ArH)，7.53(br s，2H，NH2)，10.61(s，1H，NH)

實施例4

將1mmol靛紅、1mmol丙二腈、1mmol巴比妥酸和0.04mmol酸性離子液體加入到盛有5ml 92%乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的25ml單口瓶中。劇烈攪拌下回流反應26min，TLC(薄板層析)檢測，原料點消失，冷卻至室溫，碾碎析出的固體，靜置，抽濾，濾渣經92%乙醇水溶液（體積比）洗滌、真空乾燥後得到2-氨基-5，7-二氧代-螺[(3′H)-吲哚-3′，4，4(H)-5，6，7，8-四氫吡啶並(2，3-d)嘧啶]-(1′H)-2′酮-3-腈，收率為94%。濾液中直接加入靛紅、丙二腈和巴比妥酸進行重複使用。

2-氨基-5，7-二氧代-螺[(3′H)-吲哚-3′，4，4(H)-5，6，7，8-四氫吡啶並(2，3-d)嘧啶]-(1′H)-2′酮-3-腈：m.p.266～268℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ=6.71～7.10(m，4H，ArH)，7.44(br s，2H，NH2)，10.55(br s，1H，NH)，12.02(brs，1H，NH)，12.41(br s，1H，NH)

實施例5

將1mmol靛紅、1mmol丙二腈、1mmol 2-硫代巴比妥酸和0.04mmol酸性離子液體加入到盛有6ml 92%乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的25ml單口瓶中。劇烈攪拌下回流反應28min，TLC(薄板層析)檢測，原料點消失，冷卻至室溫，碾碎析出的固體，靜置，抽濾，濾渣經92%乙醇水溶液（體積比）洗滌、真空乾燥後得到2-氨基-5-氧代-7-硫代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氫苯並吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈，收率為91%。濾液中直接加入靛紅、丙二腈和2-硫代巴比妥酸進行重複使用。

2-氨基-5-氧代-7-硫代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氫苯並吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈：m.p.240～242℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ=6.74(t，J=7.0Hz，1H，ArH)，6.83(t，J=7.0Hz，1H，ArH)，7.12(t，J=8.0Hz，2H，ArH)，7.36(s，2H，NH2)，10.49(s，1H，NH)，12.45(s，1H，NH)

實施例6

將1mmol茚三酮、1mmol丙二腈、1mmol 1，3-環己二酮和0.02mmol酸性離子液體加入到盛有4ml 92%乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的25ml單口瓶中。劇烈攪拌下回流反應12min，TLC(薄板層析)檢測，原料點消失，冷卻至室溫，碾碎析出的固體，靜置，抽濾，濾渣經92%乙醇水溶液（體積比）洗滌、真空乾燥後得到2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-5′，6′，7′，8′-四氫螺環茚滿吡喃並苯，收率為92%。濾液中直接加入茚三酮、丙二腈和1，3-環己二酮進行重複使用。

2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-5′，6′，7′，8′-四氫螺環茚滿吡喃並苯：m.p.>300℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ=1.91～1.96(m，2H，CH2)，2.24～2.28(m，2H，CH2)，2.71～2.75(m，2H，CH2)，7.60(s，2H，NH2)，7.97～8.06(m，4H，ArH)

實施例7

將1mmol茚三酮、1mmol丙二腈、1mmol 5，5-二甲基-1，3-環己二酮和0.02mmol酸性離子液體加入到盛有5ml 92%乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的25ml單口瓶中。劇烈攪拌下回流反應10min，TLC(薄板層析)檢測，原料點消失，冷卻至室溫，碾碎析出的固體，靜置，抽濾，濾渣經92%乙醇水溶液（體積比）洗滌、真空乾燥後得到2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-7′，7′-二甲基-5′，6′，7′，8′-四氫螺環茚滿吡喃並苯，收率為94%。濾液中直接加入茚三酮、丙二腈和5，5-二甲基-1，3-環己二酮進行重複使用。

2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-7′，7′-二甲基-5′，6′，7′，8′-四氫螺環茚滿吡喃並苯：m.p.>300℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ=1.01(s，6H，CH3)，2.16(s，2H，CH2)，2.58(s，2H，CH2)，7.61(s，2H，NH2)，7.98～8.03(m，4H，ArH)

實施例8

將1mmol茚三酮、1mmol丙二腈、1mmol 4-羥基香豆素和0.03mmol酸性離子液體加入到盛有6ml 92%乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的25ml單口瓶中。劇烈攪拌下回流反應18min，TLC(薄板層析)檢測，原料點消失，冷卻至室溫，碾碎析出的固體，靜置，抽濾，濾渣經92%乙醇水溶液（體積比）洗滌、真空乾燥後得到2′-胺基-3′-氰基-1，3，6′-三氧代螺環茚滿吡喃並[3，2-c]色烯，收率為84%。濾液中直接加入茚三酮、丙二腈和4-羥基香豆素進行重複使用。

2′-胺基-3′-氰基-1，3，6′-三氧代螺環茚滿吡喃並[3，2-c]色烯：m.p.>300℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ=2.98(s，3H，CH3)，3.35(s，3H，CH3)，7.96(s，2H，NH2)，7.99～8.04(m，4H，ArH)

實施例9

將1mmol茚三酮、1mmol丙二腈、1mmol巴比妥酸和0.04mmol酸性離子液體加入到盛有6ml 92%乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的25ml單口瓶中。劇烈攪拌下回流反應14min，TLC(薄板層析)檢測，原料點消失，冷卻至室溫，碾碎析出的固體，靜置，抽濾，濾渣經92%乙醇水溶液（體積比）洗滌、真空乾燥後得到2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′，7′-四氧代螺環茚滿吡喃並[2，3-d]嘧啶，收率為89%。濾液中直接加入茚三酮、丙二腈和巴比妥酸進行重複使用。

2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′，7′-四氧代螺環茚滿吡喃並[2，3-d]嘧啶：m.p.>300℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ=7.52～8.09(m，10H，ArH，NH2)

實施例10

以實施例1為探針反應，作反應催化劑酸性離子液體的活性重複性試驗，離子液體使用8次。產物2-氨基-5-氧代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氫苯並吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈的收率變化見圖1。

實施例11

以實施例2為探針反應，作反應催化劑酸性離子液體的活性重複性試驗，離子液體使用8次。產物2-氨基-5-氧代-7，7-二甲基-螺[(4H)-5，6，7，8-四氫苯並吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈的收率見圖2。

實施例12

以實施例6為探針反應，作反應催化劑酸性離子液體的活性重複性試驗，離子液體使用8次。產物2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-5′，6′，7′，8′-四氫螺環茚滿吡喃並苯的收率見圖3。

實施例13

以實施例7為探針反應，作反應催化劑酸性離子液體的活性重複性試驗，離子液體使用8次。產物2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-7′，7′-二甲基-5′，6′，7′，8′-四氫螺環茚滿吡喃並苯的收率見圖4。

由圖1、2、3和4可以看出：酸性離子液體在循環使用製備2-氨基-5-氧代-螺[(4H)-5，6，7，8-四氫苯並吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈、2-氨基-5-氧代-7，7-二甲基-螺[(4H)-5，6，7，8-四氫苯並吡喃-4，3′-(3′)-吲哚]-(1′H)-2′酮-3-腈、2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-5′，6′，7′，8′-四氫螺環茚滿吡喃並苯和2′-胺基-3′-氰基-1，3，5′-三氧代-7′，7′-二甲基-5′，6′，7′，8′-四氫螺環茚滿吡喃並苯的過程中的收率稍有降低，但降低幅度均比較小。由以上可以表明，該酸性離子液體可以在催化製備螺環衍生物中被循環使用。