無糖、貯藏穩定性抗組胺藥糖漿劑的製作方法

2023-06-19 11:15:51 3

專利名稱：：無糖、貯藏穩定性抗組胺藥糖漿劑的製作方法無糖、貯藏穩定性抗組胺藥糖漿劑
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：本申請的本節或任一節中引用或參考的任何申請或公開並不承認是此類文件可作為本發明的先有技術獲得。本發明屬於液體藥劑的領域，更詳細地講為含抗組胺藥的糖漿製劑。糖漿製劑通常用於藥物的釋放，尤其是將藥物釋放給兒科患者。傳統的糖漿劑為糖(通常為蔗糖)的純化水濃縮溶液，如依照2000年美國馬裡蘭州洛克維爾市美國藥典委員會編寫的國家藥品集NF19第1990頁的官方專論中所給出的方法用850克蔗糖和足夠的水製備1000mL的法定(NF)糖漿劑。然而，對於本發明的目的，術語"糖漿劑"將也包括為避免牙齒和醫療問題而全部或部分用人造甜味劑提供甜味的那些液體製劑，高熱量的甜味劑可能會加重上述問題。在本領域很好理解，通常為了掩蓋由於溶解或懸浮的藥學活性物質的存在引起的令人不愉快氣味，糖漿劑經常如用水果或薄荷的香料矯味。當製劑將用於兒童攝入時令人愉快的味道尤其重要。通常用於加糖藥物、食品、糖果、飲料等中的一般矯味劑也可用於本發明中；這些材料賦予香味如葡萄、櫻桃、橘、桃、草莓、泡泡糖、薄荷等。目前銷售的糖漿劑實例包含1mg/mL的抗組胺藥氯雷他定與檸檬酸、人造香料、甘油、丙二醇、苯曱酸鈉、蔗糖和水；這種製劑通常的pH值在約2-4之間。然而，在涉及與空氣接觸的某些貯藏條件下，會發生氯雷他定含量的損失並隨之產生雜質。含其他化學上有關的抗組胺藥如地氯雷他定的製劑也可能發生相似的問題。同樣地，美國專利第6,514,520號公開一種抗組胺藥糖漿劑，該製劑含地氯雷他定和約0.05至約5mg/mL的氨基多羧酸或其鹽。然而，當在暗處條件下貯藏時，隨時間的過去製劑中觀察到濃粉紅色。因此，銷售的製劑中使用了染料。所以，為了釋放抗組胺藥如氯雷他定或地氯雷他定，仍需要新的、貯藏穩定的糖漿製劑。發明概述因此，需要提供一種新的、貯藏穩定的氯雷他定、地氯雷他定或其藥學上可接受的鹽、或它們中兩種或多種的組合的糖漿製劑，該製劑僅包含被認為人體攝入安全的成分，該製劑無糖、顏色澄明且貯藏穩定。因此，在一個實施方案中，公開一種貯藏穩定性抗組胺藥糖漿製劑，其中成分包含氯雷他定、地氯雷他定或其藥學上可接受的鹽、或其兩種或多種的組合、丙二醇、山梨醇、檸檬酸鈉二水合物、無水檸檬酸、聚維酮、三氯半乳蔗糖、任選的苯曱酸鈉和任選的氨基多羧酸或其鹽，其中抗組胺藥糖漿製劑的pH大於約4.5。此外，在另一個實施方案中，^Hf—種貯藏穩定性抗組胺藥糖漿製劑，其中成分包含氯雷他定、地氯雷他定或其藥學上可接受的鹽、或其兩種或多種的組合、丙二醇、山梨醇、檸檬酸鈉二水合物、無水檸檬酸、甘草酸一銨、任選的苯曱酸鈉和任選的氨基多羧酸或其鹽，其中抗組胺藥糖漿製劑的pH大於約4.5。在一個優選的實施方案中，本發明也提供一種新的、貯藏穩定的氯雷他定、地氯雷他定或其藥學上可接受的鹽、或其中兩種或多種的組合的糖漿製劑，該製劑僅包含被認為人體攝入安全的成分，該製劑無糖、顏色澄明、貯藏穩定且無醇，其中所有的賦形劑按WHO推薦的濃度存在。在一個優選的實施方案中，製劑符合世界衛生組織對丙二醇可接受日攝入量的推薦，也就是25mg或更少的丙二醇/千克體重。在優選的實施方案中，製劑包含小於35%的丙二醇。在某些實施方案中，抗組胺藥為地氯雷他定或其藥學上可接受的鹽。在其他實施方案中，至少一種抗組胺藥為氯雷他定或其藥學上可接受的鹽。在還其他的實施方案中，本文中下面列出的一種或多種其他治療藥物包含在抗組胺藥糖漿劑中。本發明也提供在有需要的人中治療和/或預防皮膚或氣道變應性和炎性病症的方法，該方法包括給予有效量的本文中公開的抗組胺藥糖漿製劑。在一個實施方案中，有效量的抗組胺藥糖漿製劑釋放25mg或更少的丙二醇/千克體重/天。附圖詳述和強度(L"。具體來講，圖1A和1B分別顯示於25°C/60%RH和30°C/65%RH下的色度坐標(a);圖1C和ID分別顯示於25°C/60%RH和30°C/65%RH下的色度坐標(b);圖IE和1F分別顯示於25°C/60%RH和30°C/65%RH下的強度(L"。圖2舉例說明於25°C/60%RH或30°C/65%RH下地氯雷他定的RH下地氯雷他定的穩定性。圖3舉例說明於25°C/60%RH或30°C/65%RH下總降解產物的穩定性。具體來講，圖3A和3B分別顯示於25°C/60%RH和30°C/65%RH下總降解產物的穩定性。發明詳述本發明提供貯藏穩定性抗組胺藥糖漿製劑，其中成分包含氯雷他定、地氯雷他定抗組胺藥中的至少一種或其藥學上可接受的鹽、或其兩種或多種的組合、丙二醇、山梨醇、檸檬酸鈉二水合物、無水檸檬酸、聚維酮、三氯半乳蔗糖、任選的苯曱酸鈉和任選的氨基多羧酸或其鹽，其中抗組胺藥糖漿製劑的pH大於約4.5。在優選的實施方案中，pH為約4.5至約6.5之間。更優選，pH7為約5至約6之間，更優選pH為約5.5。在優選的實施方案中，製劑包含少於35%的丙二醇。在一個實施方案中，成分包含成分濃度(mg/mL)地氯雷他定0.5丙二醇100山梨醇150檸檬酸鈉二水合物2無水檸檬酸0.64聚維酮三氯半乳蔗糖0.5水適量1ml在一個實施方案中，成分還包含為約0.1至約0.5%苯曱酸鈉的氨基多羧酸或其鹽。在一個實施方案中，成分還包含為約0.01至約5%依地酸二鈉的氨基多羧酸或其鹽。在一個實施方案中，抗組胺藥糖漿製劑至少18個月內所含地氯雷他定降解產物小於0.2%。在一個實施方案中，抗組胺藥糖漿製劑至少24個月內所含地氯雷他定降解產物小於0.2%。本發明也提供貯藏穩定的抗組胺藥糖漿製劑，其中成分包含氯雷他定、地氯雷他定或其藥學上可接受的鹽、或其兩種或多種的組合、丙二醇、山梨醇、擰檬酸鈉二水合物、無水檸檬酸、甘草酸一銨、苯曱酸鈉和氨基多羧酸或其鹽，其中抗組胺藥糖漿製劑的pH大於約4.5。在優選的實施方案中，pH為約4.5至約6.5之間。更優選，pH為約5至約6之間，更優選pH為約5.5。在優選的實施方案中，製劑包含少於35%的丙二醇。個實施方案中，成分包含成分濃度(mg/mL)微粉化地氯雷他定0.25丙二醇100山梨醇150檸檬酸鈉二水合物1.26無水檸檬酸0,5甘草酸一銨7.5水適量1ml在一個實施方案中，成分還包含為約0.1至約0.5%苯曱酸鈉的氨基多羧酸或其鹽。在一個實施方案中，成分還包含為約0.01至約5%依地酸二鈉的氨基多羧酸或其鹽。本發明也提供在有需要的人中治療和/或預防皮膚或氣道變應性和炎性病症的方法，該方法包括給予有效量的本文中公開的抗組胺藥糖漿製劑。在一個實施方案中，有效量的抗組胺藥糖漿製劑釋放25mg或更少的丙二醇/千克體重/天。本文中使用的術語"百分比"用於表示重量百分比，除非上下文中另外清楚地說明。美國專利第4,282,233號中作為非鎮靜性抗組胺藥公開了氯雷他定，可用於例如減輕季節性過敏性鼻炎症狀如打噴嚏和鼻癢。化合物地氯雷他定為氯雷他定的抗組胺藥活性代謝物。地氯雷他定為白色至類白色粉末，微溶於水，但易溶於乙醇和丙二醇。它的實驗式為C19H19C1N2，分子量為310.8。化學名為8-氯-6,ll-二氫-ll-(4-亞哌啶基)-5//-笨並[5，6]環庚基[l，2-Z)]吡啶。可按商品名(3^11^乂@和Aerius⑧從新澤西州肯尼爾渥斯的Schering公司購買。美國專利第5,595,997號公開了使用地氯雷他定治療季節性過敏性鼻炎症狀的方9法和糹且合物。為了從單劑量獲得一種以上的治療效果，本發明抗組胺藥糖漿製劑也可包含一種或多種其他治療藥物。抗組胺藥包含的一般治療藥物有擬交感胺類減充血藥如偽麻黃鹼、苯丙醇胺或去氧腎上腺素，用於減輕常伴有疾病如鼻炎和上呼吸道感染的上氣道充血。也可將用於減輕咳嗽的鎮咳藥如可待因、氫可酮或右美沙芬和用於增強咳痰能力的祛痰藥如愈創甘油醚包含在聯合產品中。H3受體拮抗劑也可與本發明糖漿劑聯合使用。組胺H3受體拮抗劑可為選自以下的一種或多種藥物p塞普醯胺、英普。米定、布立馬胺、clobenpropit、impentamine、口米芬替丁(mifetidine)、氯氮平、S-索普咪定、R-索普咪定、ciproxifam、SKF-91486(3-(咪唑-4-基)-丙基胍硫酸鹽)、GR-175737(Cl他erow等,(1996)Bioorg.Med.6:833-838)、GT-2016(Tedford等，(1995)J.Pharm.Exp.Ther275(2):596-604)、GT-2331(Tedford等，(1998)Eur,J.Pharmacol.351(3):307-11)、GT-2394(Yates等，(2000)Soc.N畫sci.Abstr.26:279.)、JB98064(Linney等，(2000)J.Med.Chem.43:2362-2370)、UCL-1199(Gandlin等，(1995)J.Med.Chem.38(17):3342-50)和ABT331440(PCT公布第WO02/06223號)。也可與抗組胺藥一起包含在製劑中的其他典型的治療藥物包括非甾體抗炎藥(NSAID)、類固醇和抗生素(如抗菌藥和抗真菌藥)。NSAID包括阿司匹林、對乙醯氨基酚、苯丙酸衍生物(如布洛芬、萘普生)、昔康類(如p比羅昔康)、酮咯酸、塞來考昔和羅非考昔。包含在本發明中使用的類固醇包括莫米松、地塞米松、butoxicart、羅氟奈德、布地奈德、地夫可特、環索奈德、氟替卡松、倍氯米松、倍他米松、氟輕鬆、潑尼松、潑尼松龍、氯替潑諾或曲安西龍。抗菌藥包括|3-內醯胺抗生素(如青黴素、阿莫西林、氯唑西林、雙氯西林、曱氧西林、萘夫西林、苯唑西林和哌拉西林)、氨基糖苷類(如阿米卡星、慶大黴素、卡那黴素、新黴素、奈替米星、鏈黴素和妥布黴素)、大環內酯類、林可黴素和克林黴素、四環素類(如地美環素、多西環素、米諾環素、土黴素、四環素)、喹諾酮類(如西諾沙星、萘啶酮酸)、氟奮諾酮類(如環丙沙星、依諾沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星)、多肽類(如桿菌肽、多粘菌素E、多粘菌素B)、磺胺類、曱氧苄啶-磺酸甲唑(TMP-SMX)、氯黴素、萬古黴素、奎奴普丁/達福普汀、曱硝唑、利福平、大光黴素和呋喃妥因。用於本發明中的抗真菌藥包括泊沙康唑、伏立康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、奈康唑、奧昔康哇、異康唑、硫康唑、特康唑、雷夫康哇、capsoflmgin、p塞康唑和/或其藥學上可接受的鹽。這些另外的成分(包括其鹽和同一類治療藥物的其他治療藥物)中的任一種都適合包含在本發明糖漿劑中。用於本發明的合適的無糖基人造甜味劑包括三氯半乳蔗糖、氟化蔗糖衍生物、糖精、營養葡萄糖、乙醯磺胺酸鉀、糖精、阿司帕坦和甘草酸一銨(MagnasweetTM)。尤其優選的為三氯半乳蔗糖和甘草酸一銨。甜味劑的存在量可為如約0.01%至約10%，優選約0.1%至約1%。Magnasweet(商業上可從國際香料香精公司(InternationalFlavors&Fragrances)購買)為衍生自甘草的三萜皂苷單銨鹽。一般合適的藥學上可接受的溶劑和/或載體系統包括水、醇和二醇，尤其是丙二醇、山梨醇、乙醇、聚乙二醇和/或甘油。指定兒科使用的液體藥用組合物應基本上沒有且最優選應不含乙醇。優選使用水、丙二醇、山梨醇和甘油中至少一種的組合。丙二醇存在的濃度可為約50-200mg/mL。山梨醇存在的濃度可為約100-250mg/mL。通常，藥學上可接受的液體載體為純化水。用於本發明的合適的緩衝系統包括(僅作為實例)檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、磷酸和乙酸及鹽。優選的緩衝系統包括檸檬酸和磷酸緩衝系統。檸檬酸緩衝系統優選包含與檸檬酸聯合的檸檬酸鈉。優選約0.1至約10克/升杵檬酸鈉，約0.05至.約5克/升檸檬酸。一4殳合適的緩衝系統包括那些能夠維持pH在大於約4.5的系統，優選約4.5至約6.5，更優選約5至約6，更優選約5.5。其中用於本發明的合適的增稠劑包括瓜爾膠、明膠、槐樹豆膠、塔拉膠、黃原膠、羅望籽膠、黃芪膠、刺梧桐膠、魔芋甘露聚糖、水溶性羧基乙烯基聚合物(如聚維酮)、羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉、果膠、椋色固氮菌膠、角叉菜膠、聚乙二醇、改性澱粉、肉桂膠、車前子膠、羧曱基纖維素、輕丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和微晶纖維素。在糖基的糖漿製劑中，經常需要採用抗菌防腐劑。使糖漿劑免於微生物生長所需的藥學上可接受的防腐劑的量根據如下因素而改變生長可利用的水的比例、一些配製材料的性質和內在防腐活性(如許多調味油和共溶劑如丙二醇本身無菌且具有抗菌活性)、以及防腐劑自身的能力。其中以通常的有效濃度常用於糖漿劑防腐的防腐劑為苯甲酸(0.1-0.5%)、苯曱酸鈉(0.1-0.5%)以及尼泊金曱酯、尼泊金丙酯和尼泊金丁酯的各種組合(合計約0.1%)。在本發明的另一方面，已發現對於本發明的某些實施方案苯曱酸鈉不是必需的。也可將穩定劑摻入糖漿製劑。有用的氨基多羧酸及其鹽為攝入安全並在糖漿製劑中具有足夠溶解度以製得穩定的單相組合物的那些化合物。商業上購買的可使用化合物包括亞氨基二乙酸、甲基亞氨基二乙酸、次氮基三乙酸、乙二胺四乙酸("EDTA，，)、二乙烯三胺五乙酸、1,2-環己二胺四乙酸、N-羥基乙二胺三乙酸和相關化合物。前述化合物中兩種或多種的混合物適合使用。從易得到、安全性、效力和費用的方面考慮，目前優選EDTA的鹼金屬鹽。在含穩定劑的那些實施方案中，穩定劑的存在量可為約0.01至約5%,優選約0.25%。在本發明的備選實施方案中，EDTA不是必需成分。優選於加速穩定性試驗條件下一段時間內，本發明製劑的地氯雷他定降解產物小於0.2%，更優選小於0.1%。優選，於加速穩定性試驗條件下本發明製劑保持穩定6個月，更優選長於l年，更優選長於15個月，最優選長於2年。本領域技術人員熟知，除穩定性之外，糖漿劑應不變色。12大多數糖漿劑用合成香料或自然存在的物質如揮髮油(如橙油)、香草醛等矯味使糖漿劑產生愉快氣味。由於糖漿劑為水性製劑，這些香料必須具有足夠的水溶性。通常用於加糖藥物、食品、糖果、飲料中的一般矯味劑也可用於本發明；這些物質可賦予香味如水果紅香料(flavorredfruits)、青蘋果、葡萄、櫻桃、橘、桃、草莓、泡泡糖、薄荷，並且許多其他的在本發明範圍中。優選的矯味劑為水果紅香料700-14-01和青蘋果香料。本發明也提供在需要這種治療和/或預防的人中治療和/或預防皮膚或氣道變應性和炎性病症的方法，該方法包括給予有效量的地氯雷他定或氯雷他定。本文中使用的短語"皮膚或氣道變應性和炎性病症"指皮膚上和從鼻到肺的上下氣道中發現的那些變應性和炎性病症和症狀。皮膚或上下氣道的一般變應性和炎性病症包括季節性和常年性過敏性鼻炎、與咳嗽有關的過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、包括變應性和非變應性哞喘的哮喘、竇炎、感冒、過敏源與咳嗽有關的支氣管肺病，其中粘度和粘液的粘著力增加，氣道的阻塞性滲透(obstructingpermeabilityoftheairways),急性、慢性、痙攣性和氣喘性支氣管炎，支氣管哮喘，支氣管擴張，竇炎，中耳炎，肺炎；支氣管肺炎，粘液阻塞引起的肺不張，以及皮炎，尤其是變應性和特應性皮炎、蕁麻疹和症狀性皮膚劃痕症，視網膜病，以及與糖尿病有關的小血管疾病。已按如下方法製備先有技術的地氯雷他定口服溶液的糖漿製劑，例如美國專利第6,514,520號中公開的將地氯雷他定和香料(泡泡糖用的天然和人造香料#15864)溶解在丙二醇中。將剩下的製劑賦形劑溶解在水中。向含水溶^^某中混合下加入丙二醇濃縮物。添加適量水至最終體積。當所得製劑在暗處條件下貯藏時，隨時間過去觀察到形成濃粉紅色。顏色的形成可能來自地氯雷他定與香料之間或地氯雷他定與丙二醇之間或地氯雷他定與不鏽鋼之間的相互作用。在先有技術的糖漿製劑中必需添加黃色染料以掩蓋顏色的變化。對於製備無糖、無染料澄清糖漿劑的新方法存在另外的需要。如以下實施例中所闡述，本發明提供無糖、無染料、基本上不隨時間變色的糖漿劑。因此，通過下面的實施例將進一步描述本發明，這些實施例無意限制本發明的範圍，本發明的範圍由權利要求限定。tableseeoriginaldocumentpage14苯曱酸鈉1依地酸二鈉0.25純化水適量1ml為製備上述糖漿製劑，將除地氯雷他定之外的成分在容器中溶解或混合，這對本領域技術人員來講是已知的。在製備過程中，將地氯雷他定直接溶解加入，形成摻入上述處方中列出的所有剩餘成分的最終製劑，這樣就避免了地氯雷他定與丙二醇和泡泡糖香料的溶液之間的接觸，在需要用黃色染料掩蓋顏色的先有技術製劑中，這種接觸可能會產生粉紅色。穩定性方案製備實施例1中詳述的三批示例性製劑(本文中稱為批次A、B和C)並包裝在兩種不同尺寸的琥珀色玻璃瓶(120ml和15ml)中。於下面長期、中期和加速穩定性試驗的貯藏條件和測試頻率下，評估兩種不同尺寸包裝的三批中每一批的樣品的pH穩定性、物理外觀、地氯雷他定的穩定性、總降解產物的穩定性、苯甲酸鈉的穩定性、EDTA測定的穩定性、光穩定性和冷凍器解凍穩定性貯藏條件和測試頻率貝i藏條件時間點光穩定性試驗1.2百萬勒克斯小時冷凍器解凍(-2(TC/25。C)24、48和72小時冷凍(0-5。C)3、6、9和12個月25°C/60%RH3、6、9、12、18、24和36個月30°C/65%RH3、6、9、12、18、24和36個月40°C/75%RH1、2、3、6個月15pH穩定性在整個18個月穩定性試驗的時間間隔內所有樣品的pH數據顯示好的穩定性趨勢(見表1)。於冷凍(0-5。C)條件下貯藏的樣品的pH值為5.55-5.63，於25°C/60%RH條件下貯藏的樣品的pH值為5.54-5.66，貯藏在30。C/65。/oRH條件下樣品的pH值為5.57-5.68。表ltableseeoriginaldocumentpage17物理外觀顏色數據顯示在色度坐標(a，b)有變化。於25°C/60%RH和30°C/65%RHT,"a承，，值從正數變為負數數據(見圖1A和1B)，"b*，，值增加至2.53(見圖1C和1D)。色度坐標的變化顯示溶液從綠色至紅黃色、肉眼觀察不到的些微變化。強度(L"保持恆定(見圖1E和1F)，顯示樣品仍為澄清溶液。因此，於25。C/60。/。RH或30。C/65。/。RH下貯藏長達18個月之後在物理外觀方面(肉目艮)觀察不到變化。在整個18個月穩定性試驗的時間間隔內觀察到樣品澄清、溶液無色至淡黃色、無異物。於30°C/65%RH下穩定性研究開始和12個月之後對樣品也進4亍微生物試驗。發現微生物質量是令人滿意的。也就是需氧菌總數的計數不大於100個細菌/mL,黴菌和酵母菌總數的計數不大於IO個真菌/mL，沒有大腸桿菌(E.co/Z)、銅綠假單胞菌(P.aen^wwfl)、金黃色葡萄球菌(S.awrew力和沙門氏菌屬(Sa/mowe/Zflsp.)。地氯雷他定的穩定性不管是於冷凍(0-5。C)、25°C/60%RH、30°C/65%RH下貯藏還是於40。C下l!i藏，所有樣品顯示好的地氯雷他定穩定性趨勢。為了決定合適的保存期，用回歸分析評估於25卩/60%RH和30。C/65。/qRH下18個月內得到的數據(見圖2A和2B)。基於該回歸分^f，24個月的保存期內預測地氯雷他定的含量測定值如下地氯雷他定(於25°C/60%RH下貯藏)100.9%地氯雷他定(於30°C/65%RH下貯藏)98.9%因此，24個月的保存期是適當的，條件是製劑於不超過3(TC的琥珀色玻璃瓶中貯藏。總降解產物的穩定性報告的數字數據僅為超過定量限(LOQ)的那些結果。地氯雷他定的LOQ為0.03。/。，檢測限(LOD)為0.007%。特別是，穩定期間定量的降解產物為氯雷他定RS、氯雷他定RSLRD-C、DS2(地氯雷他定ImpDS2HC1)和未規定的降解產物。地氯雷他定的降解產物證明不管是包裝在15-ml還是120-ml的琥珀色玻璃瓶中都顯示同樣的行為。對於在所有穩定性試驗條件下貯藏的樣品，氯雷他定RS、氯雷他定RSLRD-C、DS2(地氯雷他定ImpDS2HCL)和未規定的降解產物保持在可接受的限度內，對於在95%CI分別於25°C/60%RH和30°C/65%RH貯藏的樣品在貯藏18個月之後，數據分析預測總降解產物的最高水平分別為0.113%和0.115%。DS2(地氯雷他定ImpDS2HC1)為原料有關物質的雜質，在於所有穩定性試驗條件下的所有樣品中對其定量。於光穩定性試驗條件和冷凍器解凍循環下貯藏的樣品提供的最大值分別為0.108%和0,102%。同時，於冷凍(0-5。C)、25°C/60%RH、30°C/65%RH和40°C/75%RH下貯藏的樣品在6個月顯示的最大值分別為0.138%、0.131%、0.128%和0.114%。為了測定於限定的保存期內產品的穩定性，用回歸分析評估於25°C/60%RH和30°C/65%RH下18個月後獲得的數據(見圖3A和3B)。基於回歸分析，預測於24個月的保存期內地氯雷他定的總降解產物值如下地氯雷他定的總降解產物(於25°C/60%RH下貯藏)0.113%地氯雷他定的總降解產物(於30°C/65%RH下貯藏)0.150%因此，24個月的保存期是適當的，條件是製劑於不超過3(TC的琥珀色玻璃瓶中貯藏。苯曱酸鈉的含量測定和依地酸二鈉(EDTA)的含量測定樣品的苯曱酸鈉和EDTA的含量測定數據顯示在18個月穩定性試驗的時間間隔內顯示沒有降解趨勢。具體來講，於25。C下18個月後苯曱酸鈉的數據為標示量(labdstrength)的100.0-101.8%,於3CTC/65。/。RH下的數據為標示量的99.4-102.3%。於25。C下18個月後EDTA的數據為標示量的97.7-101.3%，於30°C/65%RH下的數據為19標示量的97.0-102.7%。此外，在穩定性研究開始和於30°C/65%RH下12個月之後獲得的APE試驗結果證實苯曱酸鈉的防腐能力仍然是令人滿意的。光穩定性試驗和冷凍器解凍在石英池中將樣品暴露於ICH光穩定性試驗條件下並於-2(TC/25。C循環下使樣品經受應力，發現獲得的數據在如下詳述的規定內。tableseeoriginaldocumentpage20tableseeoriginaldocumentpage21基於文中提供的數據，本發明的示例性製劑顯示出pH穩定性、物理外觀穩定性、地氯雷他定穩定性、總降解產物穩定性、苯曱酸鈉穩定性、EDTA含量測定穩定性、光穩定性和冷凍器解凍穩定性。參考附圖描述了本發明具體優選的實施方案，可理解本發明不限於那些明確的實施方案，本領域普通技術人員可在其中進行各種變化和修改，不會背離權利要求書中限定的本發明範圍或宗旨。權利要求1.一種貯藏穩定性抗組胺藥糖漿製劑，其中成分包含氯雷他定、地氯雷他定或其藥學上可接受的鹽、或其兩種或多種的組合、丙二醇、山梨醇、檸檬酸鈉二水合物、無水檸檬酸、聚維酮、三氯半乳蔗糖、任選的苯甲酸鈉和任選的氨基多羧酸或其鹽，其中所述抗組胺藥糖漿製劑的pH大於約4.5。2.權利要求1的抗組胺藥糖漿製劑，其中所述pH在約4.5至約6.5之間。3.權利要求1的抗組胺藥糖漿製劑，其中所述pH在約5至約6之間。4.權利要求1的抗組胺藥糖漿製劑，其中所述pH為約5.5。5.權利要求1的抗組胺藥糖漿製劑，其中存在小於35%的丙二醇。6.權利要求1的抗組胺藥糖漿製劑，其中所述成分包含:tableseeoriginaldocumentpage27.權利要求6的抗組胺藥糖漿製劑，其中所述成分還包含為約0.1%至約0.5%苯曱酸鈉的氨基多羧酸或其鹽。8.權利要求6的抗組胺藥糖漿製劑，其中所述成分還包含為約0.01%至約5%依地酸二鈉的氨基多羧酸或其鹽。9.權利要求1的抗組胺藥糖漿製劑，所述製劑至少18個月具有小於0.2%的地氯雷他定降解產物。10.權利要求1的抗組胺藥糖漿製劑，所述製劑至少24個月具有小於0.2%的地氯雷他定降解產物。11.一種貯藏穩定性抗組胺藥糖漿製劑，其中成分包含氯雷他定、地氯雷他定或其藥學上可接受的鹽、或其兩種或多種的組合、丙二醇、山梨醇、檸檬酸鈉二水合物、無水檸檬酸、甘草酸一銨、任選的苯曱酸鈉和任選的氨基多羧酸或其鹽，其中所述抗組胺藥糖漿製劑的pH大於約4.5。12.權利要求1的抗組胺藥糖漿製劑，其中所述pH在約4.5至約6.5之間。13.權利要求1的抗組胺藥糖漿製劑，其中所述pH在約5至約6之間。14.權利要求1的抗組胺藥糖漿製劑，其中所述pH為約5.5。15.權利要求1的抗組胺藥糖漿製劑，其中存在少於35%的丙二醇。'16.權利要求11的抗組胺藥糖漿製劑，其中所述成分包含:tableseeoriginaldocumentpage317.權利要求16的抗組胺藥糖漿製劑，其中所述成分還包含為約0.1%至約0.5%苯曱酸鈉的氨基多羧酸或其鹽。18.權利要求16的抗組胺藥糖漿製劑，其中所述成分還包含為約0.01%至約5%依地酸二鈉的氨基多羧酸或其鹽。19.權利要求1或11的抗組胺藥糖漿製劑在製備藥物中的用途，該藥物用於在有需要的人中治療和/或預防皮膚或氣道變應性和炎性病症。20.權利要求19的用途，其中有效量的抗組胺藥糖漿製劑每千克體重每天釋》史25mg或更少的丙二醇。全文摘要本發明公開新的且改進的、貯藏穩定的無糖抗組胺藥糖漿劑。文檔編號A61K9/08GK101505750SQ200780031479公開日2009年8月12日申請日期2007年6月27日優先權日2006年6月29日發明者J·D·J·M·維拉卡帕羅莫,L·J·朱瑞茲瓦加斯,S·R·尤洛申請人:先靈公司