取代的咪唑並雜環的製作方法

2023-06-20 03:34:06

/>其中Rb的烷基、鏈烯基和芳基各自任選地由獨立地選自C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、芳基、5-、6-和7-元雜環基、滷、-OH、-NH2、-CN和-NO2的1至3個取代基取代；Rc選自滷、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C3-C8環烯基、C1-C4烷氧基、芳基、5-、6-、7-和8-元單環雜環基、9-和10-元雙環雜環基；其中Rc的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C3-C8環烯基、芳基、5-、6-、7-、8-元單環雜環基以及9-和10-元雙環雜環基任選地由獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4滷代烷基、C1-C4滷代烷氧基、C3-C6環烷基、C4-C8環烯基、滷、-OH、-NH2、(A)(A′)(A″)(A″′)芳基、(A)(A′)(A″)(A″′)雜環基、NR14R15、(CH2)pNR14R15、-CN、-NO2、氧代、-COOR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR15SO2R16、COR14、CONR14R15和NR15COR16的1至5個取代基取代；其中(A)、(A′)、(A″)和(A″′)各自獨立地選自-H和C1-C4烷基，以及(A)(A′)(A″)(A″′)雜環基中的每個雜環基獨立地選自5-、6-、7-和8-元單環雜環基以及9-和10-元雙環雜環基；R1和R2各自獨立為C1-C4烷基；R3和R4存在其一或一起存在時，其各自獨立地選自-H、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、芳基、4-、5-、6-、7-和8-元雜環基；其中R3和R4各自獨立任選地由獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C3-C8環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4醯基、芳基、5-、6-、7-和8-元單環雜環基以及9-和10-元雙環雜環基、-NH2、-NO2、-CN、-OH、-COOH、氧代和滷的1至3個取代基取代；條件是如果Ra是SO2R3，那麼R3不是-H；可選地，R3和R4與它們結合的氮原子一起形成選自4-、5-、6-、7-和8-元雜環基的雜環基；R5選自-H、C1-C4烷基和C1-C4滷代烷基；其中R5的烷基和滷代烷基任選地由獨立地選自C1-C4烷氧基、-OH、-NH2和-CN的1至4個取代基取代；R6選自-H、-CR10R11R12、-CR10R11COR13、C1-C8烷基、C3-C10環烷基、芳基、5-、6-、7-、8-元單環雜環基和9-、10-元雙環雜環基；其中R6的烷基、環烷基、芳基和雜環基任選地由獨立地選自C1-C4烷基、芳基、滷、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4羥基烷基、-COR13、-SO2R11、-SO2NR8R9、-NH2、-CN和-NO2的1至3個取代基取代；可選地，R5和R6與它們結合的氮原子一起形成選自5-、6-、7-和8-元單環雜環基以及9-和10-元雙環雜環基的雜環基，其中R6的雜環基取代基任選地由獨立地選自-CONR1R2和氧代的1至2個取代基取代；R7選自-COR3、-COOR3、-SO2R3以及5-、6-和7-元雜環基；R8和R9獨立地選自-H、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環烷基、芳基、5-、6-、7-和8-元單環雜環基以及9-和10-元雙環雜環基、滷、-OH、C1-C4烷氧基、-CONH2、-NH2、-CN和-NO2；可選地(i)R8和R9與它們結合的氮原子一起形成雜環基環，其任選地由選自C1-C4烷基、滷、氧代和芳基的1至3個取代基取代；或(ii)R8和R9與它們結合的碳原子一起形成環烷基，其任選地由選自C1-C4烷基、滷、氧代和芳基的1至3個取代基取代；R10選自-H和C1-C4烷基；R11選自-H、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C10環烷基、芳基、5-、6-、7-和8-元單環雜環基以及9-和10-元雙環雜環基；其中R11的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基和5-、6-、7-和8-元單環雜環基以及9-和10-元雙環雜環基任選地由獨立地選自C1-C4烷基、C3-C6環烷基、芳基和5-、6-、7-和8-元單環雜環基以及9-和10-元雙環雜環基、滷、-OH、C1-C4烷氧基、-NH2、-胍基、-CN、-NO2、氧代、-COOR10、-CONR8R9、-SO2NR8R9、-SR10、-SOR1和-SO2R1的1至3個取代基取代；R12選自-H、C1-C4烷基和C1-C4羥基烷基；R13選自-OR10和-NR8R9；R14、R15和R16各自獨立地選自-H和C1-C4烷基；可選地，R14和R15與它們結合的氮原子一起形成雜環基，所述雜環基選自5-、6-、7-和8-元單環雜環基以及9-和10-元雙環雜環基；X-是陰離子抗衡離子；m是1至3的整數；p是1至6的整數；和q是零或1至4的整數；以及條件是當Rc是雜環基時，所述雜環基通過所述雜環基的環碳原子直接結合。2.根據權利要求1所述的化合物，其中m是l。3.根據權利要求1所述的化合物，其中m是2。4.根據權利要求l-3任意一項所述的化合物，其中所述陰離子抗衡離子是滷根離子；Ra選自-H、C廣C6烷基、環丙基、-S02R3、-COR3、-CONR3R4、-CSNR3R4、《00113和-((:112)1)雜環基，其中Ra的垸基、芳基和-(CH2)p雜環基任選地由獨立地選自滷、-OH、d-C4烷基、環丙基、乙醯基和苯基的1至3個取代基取代；R3選自CVCs烷基、環丙基、芳基以及5-和6-元雜環基；其中R3的芳基任選地由選自-CN、-N02、滷和-CFg的1至3個取代基取代；以及m是l或2;和p是0或l。5.根據權利要求1-4任意一項所述的化合物，其中Ra選自-H或C,-C4烷基、4-氟苯基磺醯基和-(CH2)p嘧啶基；其中Ra的烷基任選地由環丙基取代。6.根據權利要求1-5任意一項所述的化合物，其中Ra是-CH3。7.根據權利要求1-3任意一項所述的化合物，其中Rb選自C-C6垸基、CVC6鏈烯基、NR5R6、—Nv^^N—^和—N^S9;其中Rb的垸基任選地由芳基取代；R3是芳基；Rs是-H;R6選自-CRK)RnR。、-CRk)RuCORu、C廣CV烷基、Crdo環烷基、芳基和雜環基；其中R6的垸基、環烷基、芳基和雜環基任選地由獨立地選自-CHs、芳基、滷和-OH的1至3個取代基取代；其中形成R6的雜環基任選地由-CONRiR2取代；R7選自-COR3和6-元雜環基；Rs和R9獨立地選自-H、d-CV烷基、d-C2滷代烷基、C,-C3烷氧基烷基、C3-Q環烷基、-CONH2、5-和6-元單環雜環基以及9-和10-元雙環雜環基；其中Rg和R9的d-C4垸基、5-和6-元雜環基任選地由選自6-元雜環基和1至2個-CH3取代基的取代基取代；可選地，Rs和R9—起形成碳環或雜環基環，其任選地由獨立地選自-CH3，滷、氧代和芳基的1至2個取代基取代；RH)選自-H和d-C4烷基；Ru選自畫H、CrCV烷基、C3-d。環烷基、芳基、C,-C4烷基芳基、5-和6-元單環雜環基；其中Rn的垸基、環烷基、芳基和雜環基任選地由獨立地選自Ci-C4烷基、C3-Q環烷基、芳基、5-和6-元單環雜環基和9-元雙環雜環基、滷、-OH、《00111，-(:0服8119和-80^118119的1至3個取代基取代；以及m是1或2。8.根據權利要求1-3和權利要求7中任意一項所述的化合物，其中Rb是NR5CHRuCOR！3。9.根據權利要求1-3、7和8中任意一項所述的化合物，其中Rb是-NHCHRuCONR8R9。10.根據權利要求1-3和7-9中任意一項所述的化合物，其中Rb是-NHCHRnCONHCH^11.根據權利要求1-3和7-10中任意一項所述的化合物，其中Rb是-NHCH(tBu)CONHCH3。12.根據權利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中Rc選自滷、d-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環垸基、C3-C7環烯基、芳基、5-和6-元單環雜環基以及9-和10-元雙環雜環基；其中Rc的垸基、鏈烯基、環烷基、芳基和雜環基任選地由獨立地選自C,-C4烷基、C-C4垸氧基、C,-C4滷代烷基、d-C4滷代烷氧基、C3-C6環烷基、芳基、雜環基、滷、-OH、-NH2、NR14R15、(CH2)PNR14R15、-CN、-N02、氧代、-COOR14、-S02R14、-S02NR14R15、-NR15S02R16、-COR14、-CONR14R15，Q-NR15CORl6的1至3個取代基取代；其中Rc取代基的雜環基選自5-、6-和7-元雜環基；以及m是1或2。13.根據權利要求1-3和權利要求12中任意一項所述的化合物，其中formulaseeoriginaldocumentpage6Z選自鍵、-(CH2)j^tJ-CH=CH-;以及Rc選自C!-C6垸基、C3-C6鏈烯基、C3-Cs環烷基、C3-Cs環烯基、苯基和5-和6-元單環雜環基；其中Rc的環烷基、環烯基、苯基和雜環基任選地由獨立地選自CrC4烷基、CrQ烷氧基、-OCF3、-CF3、(33-<:6環烷基、-卣、-OH和-CN的1至2個取代基取代；以及&的環烷基、環烯基、苯基和雜環基進一步任選地由另外的滷取代基取代。14.根據權利要求1-3和權利要求12-13中任意一項所述的化合物，其中Z是鍵和Rc是苯基；其中所述苯基任選地由獨立地選自滷、-CH3、-OCH3、-CF3和-CN的取代基取代；以及所述苯基任選地由另外的1至2個滷取代基取代。15.根據權利要求1-3和權利要求12-14中任意一項所述的化合物，其中Rc選自苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2-氟-5-氯苯基、2,4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、2-氟-4-甲基-5-氯苯基、2，4-二氟-5-氯苯基、2,4,5-三氟苯基、3，4，5-三-氟苯基、2，5-二氟-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基-4-氟苯基、2-氟-3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基和3-氟-4-氯苯基。16.根據權利要求1-3和12-15中任意一項所述的化合物，其中Rc選自苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，4-氟-5-氯苯基和2，4，5-三氟苯基。17.根據權利要求1-3和權利要求12-13中任意一項所述的化合物，其中Z是鍵；和Rc選自C2-C6烷基、C3-Cs環烷基、C2-Cs鏈烯基、C3-Cs環烯基、5-和6-元單環雜環基，其中^的烷基、環烷基、環烯基和雜環基任選地由獨立地選自C廣Q烷基、-OCH3,-CF3、C3-Q環烷基、卣、-OH和-CN的l至2個基團取代。18.根據權利要求1-3、12、13和17中任意一項所述的化合物，其中Rc選自乙基、正丙基、異丙基、1,2-二甲基丙基、異丁基、3,3-二甲基丁基、正戊基、正己基、l-甲基-2,2,2-三氟乙基、環丙基乙基、乙烯基、丙烯-l-基、丙烯-2-基、2-甲基丙烯-l-基、3，3-二甲基丁-2-烯-2-基、2-甲基丙烯-l-基、l-戊烯-l-基、l-己烯-l-基、3-甲氧基丙基、環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基、4-甲基環己基、4，4,-二氟環己基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-基、環己烯-l-基、4-甲基環己烯-l-基、4-叔-丁基-環己烯-1-基、環庚基、環庚烯-l-基、噻吩-3-基乙基和2-(噻吩-3-基)乙烯-l-基。19.根據權利要求1-3、12、13和17中任意一項所述的化合物，其中Rc選自二氫吡喃-2-基、四氫吡喃-2-基、二氫吡喃-4-基、哌啶-4-基、吡啶-2-基、3，4-二氫哌啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-4-基、嘧啶-5-基、l-甲基吡唑-4-基、3，5-二甲基異嚅唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、4-甲基噻吩-3-基、呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻唑-2-基、苯並呋喃-2-基、苯並噻吩-3-基、苯並[d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基和2，3-二氫苯並[b][1,4]二氧芑-6-基。20.根據權利要求1-19中任意一項的化合物，選自化合物(1)至(607)。21.藥物組合物，其包括根據權利要求1-20中任一項的化合物和藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。22.預防或治療哺乳動物對象中大麻素受體相關疾病或狀況的方法，所述方法包括向所述對象施用根據權利要求1的化合物，其中所述大麻素受體相關疾病或狀況選自疼痛、炎症、免疫調節、瘙癢症、肥胖和異常破骨細胞發生。23.根據權利要求22所述的方法，其中所述疼痛選自神經性疼痛、軀體疼痛、內臟疼痛、皮膚疼痛、眼睛疼痛、耳疼痛、糖尿病疼痛、炎症性疼痛、與炎性腸病或腸易激綜合症相關的疼痛、突發癌症疼痛、轉移癌症疼痛、痛覺過敏、病毒引起的疼痛和化療引起的疼痛。24.根據權利要求1-20中任意一項的化合物，其中所述化合物結合哺乳動物大麻素受體。25.根據權利要求1-20和權利要求24中任意一項的化合物，其中所述哺乳動物大麻素受體是人大麻素受體。26.根據權利要求1-20和24-25中任意一項的化合物，其中所述大麻素受體選自CB1和CB2受體。27.根據權利要求1-20和24-26中任意一項的化合物，其中所述大麻素受體是CB2受體。28.根據權利要求1-20和24-27中任意一項的化合物，其中所述化合物對CB2受體的EC5o為約0.1nM至約10nM的範圍。29.根據權利要求1-20和24-27中任意一項的化合物，其中所述化合物對CB2受體的EC5o為大於約10nM至約100nM的範圍。30.根據權利要求1-20和24-27中任意一項的化合物，其中所述化合物對CB2受體的EC5o為大於約100nM至約10ixM的範圍。31.根據權利要求1-21中任一項的化合物或組合物，用於製備預防或治療由大麻素受體調節所改善的疾病或狀況的藥物。32.根據權利要求31所述的化合物或組合物，其中所述大麻素受體相關疾病或狀況選自疼痛、炎症、免疫調節、瘙癢症、肥胖和異常破骨細胞發生。33.根據權利要求32所述的化合物或組合物，其中所述疼痛選自神經性疼痛、軀體疼痛、內臟疼痛、皮膚疼痛、眼睛疼痛、耳疼痛、糖尿病疼痛、炎症性疼痛、與炎性腸病或腸易激綜合症相關的疼痛、突發癌症疼痛、轉移癌症疼痛、痛覺過敏、病毒引起的疼痛和化療引起的疼痛。34.根據權利要求31所述的化合物或組合物，其中所述大麻素受體相關疾病或狀況選自癌症、多發性硬化症、骨質疏鬆症、阿爾茨海默氏症、肝臟疾病和糖尿病。35.根據權利要求31-34中任意一項所述的化合物或組合物，其中所述組合物適於靜脈內、經皮、經黏膜、鼻內、皮下、肌肉內、口服或外部施用。全文摘要本發明提供取代的咪唑並雜環化合物，其具有式I所示結構。本發明還提供式I化合物的藥學上可接受的鹽、酸式鹽、水合物、溶劑化物和立體異構體。所述化合物用作大麻素受體的調節劑並用於預防和治療大麻素受體相關疾病和狀況，例如疼痛、炎症和瘙癢症。文檔編號C07H17/00GK101686989SQ200880020469公開日2010年3月31日申請日期2008年6月20日優先權日2007年6月21日發明者R·保羅·貝克特,克裡斯泰勒·亨諾特,加裡·R·加斯塔夫遜,卡拉·M·高斯,塔季揚娜·E·謝爾金,安-瑪麗·坎貝爾,珍妮特·L·拉爾博夫斯基,理察·福斯特,羅志勇申請人:卡拉治療學股份有限公司