新的治療活性化合物及其製備方法
2023-06-19 17:05:41
專利名稱：新的治療活性化合物及其製備方法
技術領域：
本發明的目的在於提供一種新的化合物及其治療上可接受的鹽。這種化合物及其鹽可抑制外原或內原刺激的胃酸分泌作用，因此可用於預防和治療消化性潰瘍。
本發明還涉及採用上述化合物、特別是其治療上可接受的鹽抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。更廣義地說，本發明化合物可用來預防和治療哺乳動物和人的胃腸炎性疾病和與胃酸有關的疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和回流食管炎。此外，該化合物可用於需利用抑制胃分泌作用進行治療的其它胃腸疾病，例如，用於治療胃壞疽(gastrinomas)和急性上部胃腸出血。它還可用於需特殊照顧的病人，以及用於術前和術後的防止酸吸收和應激性潰瘍形成。本發明化合物也可用來治療或預防包括人在內的哺乳動物的炎症，特別是與溶菌酶有關的病。可具體列舉的病症是類風溼性關節炎和痛風。本發明還涉及以本發明化合物或其藥物上可接受的鹽為活性成分的藥用組合物。另一方面，本發明涉及這類新化合物的製備方法，用於製備本發明化合物的新中間體，以及利用活性化合物製備供上述醫學目的之用的藥用組合物。
本發明的一個主要具體目的是提供具高水平生物利用度的化合物。本發明化合物在中性pH下顯示出高度的穩定性，並具有很高的抑制胃酸分泌的效力。
用於抑制胃酸分泌的苯並咪唑衍生物已在眾多專利文獻中得到公開，其中可列舉的有GB1，500，043，GB1，525，958、US4，182，766、EP5129、BE890，024、EPO134，400、EP0175，464、EP0174726、EP208，452和德溫特文摘294449/42。EP-A-O，045，200中公開了可用於治療或預防特殊胃腸炎性病症的苯並咪唑衍生物。
上述先有技術中公開的化合物是有效的酸分泌抑制劑，因而可用作抗潰瘍化合物。為進一步擴大這類藥的用途，應提高其生物利用度，同時仍應使其具有高度的抑制胃酸分泌效力，以及在中性pH下的高度化學穩定性。
已經認識到，試驗化合物2-〔(2-吡啶基甲基)亞硫醯基〕-1H-苯並咪唑在生物利用度以及藥效和穩定性方面顯示出很大的差異性，並且很難找到具有全部三個優點的化合物。先有技術中沒有指出如何獲得兼有這三種性質的化合物的方法。
已發現，本發明化合物具極高的生物利用度，同時仍是有效的胃酸分泌製劑，在中性pH溶液中顯示高度的化學穩定性。因此，本發明化合物可用於上述哺乳動物和人的病症。
本發明化合物是5-氟-2-〔〔(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)-甲基〕亞硫醯基〕-1H-苯並咪唑(式Ⅰ)及其生理上可接受的鹽。本發明化合物在硫原子上具有一個不對稱中心，即存在兩個旋光異構體(對映體)。無論是純對映體、還是外消旋混合物(每個對映體自佔50%)和它們的不平衡的混合物均包含在本發明的範圍內。本發明還包括五種中間體及其製備方法。
製備可按下述方法製備本發明化合物
將5-氟-2〔〔(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕-硫代-1H-苯並咪唑(式Ⅱ)氧化，得到本發明化合物。這一氧化反應可採用以下氧化劑進行，它們包括硝酸、過氧化氫、(任意地在釩化合物的存在下)、過酸、過酯、臭氧、四氧化二氮、亞碘醯苯、N-滷代醯亞胺、1-氯苯並三唑、次氯酸叔丁酯、二氮雜二環〔2，2，2〕-辛烷溴複合物、偏高碘酸鈉、二氧化硒、二氧化錳、鉻酸、硝酸高鈰銨、溴、氯和硫醯氯。該氧化反應通常在諸如滷代烴、醇、醚、酮之類的溶劑中進行。
採用氧化酶，通過酶催法，或採用適宜的微生物，通過微生物法，也可實施氧化。
根據操作條件和起始原料，所得的本發明化合物可呈中性或鹽形。中性化合物和化合物的鹽均包括在本發明範圍內。因此，可獲得鹼式、中性或混合鹽以及半、單、倍半或多水合物。
本發明化合物的鹼性鹽的例子是該化合物的Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和N+(R)4等鹽，其中R為C1-4烷基。優選的是Na+、Ca2+和Mg2+鹽。尤其優選的是Na+和Mg2+鹽。使化合物與能夠釋放所需陽離子的鹼反應，可製得這類鹽。
下面給出能夠釋放這類陽離子的鹼的實例以及有關反應條件的實例。
a)在含水或非水介質中，用LiOH、NaOH或KOH處理本發明化合物，或在非水介質中，用LiOR、LiNH2、LiNR2、NaOR、NaNH2、NaNR2、KOR、KNH2或KNR2(式中R為含1-4個碳原子的烷基)處理化合物，均可製得其中陽離子為Li+、Na+或K+的鹽。
b)在非水溶劑(例如僅用於製備醇鹽的醇，如ROH)中，或者，在諸如四氫呋喃的醚中，用Mg(OR)2、Ca(OR)2或CaH2(其中R為C1-4烷基)處理本發明化合物，可製得其中陽離子為Mg2+或Ca2+的鹽。
可將所得外消旋物拆分為純對映體。可按已知方法，例如，採用層析或梯度結晶，由外消旋非對映鹽完成所述的拆分。
可按已知的方法獲得中間體實施例中所述的起始原料。
就臨床應用而言，可將本發明化合物配製成藥物組合物，供口服、直腸或其它方式給藥之用。該藥物組合物包含本發明化合物以及通常與之結合的藥物上可接受的載體。所述載體可呈固體、半固體或液體稀釋劑的形式，或者是膠囊。本發明的進一步的目的在於提供藥物製劑。通常，活性化合物的量佔製劑的0.1-95%(重量)，腸道外使用時，佔製劑的0.2-20%(重量)，口服使用時，佔製劑的1-50%。
在製備供口服給藥的呈劑量單位形式的含本發明化合物的藥用組合物時，將所選的化合物與固體、粉狀載體或其它適宜載體、穩定物質以及潤滑劑混合。所述粉狀載體包括乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物、明膠;穩定物質包括鹼性化合物，例如鈉、鉀、鈣、鎂等的碳酸鹽、氫氧化物和氧化物;潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬酯酸鈣、十八烷基富馬酸鈉和聚乙二醇蠟。然後，將混合物加工成顆粒或壓成片劑。可對顆粒或片劑包上腸溶包衣，這樣，只要藥劑殘留在胃中，就能保護活性化合物免受酸催化降解。腸溶包衣選自藥物上可接受的腸溶包衣物質，例如白蜂蠟、蟲膠或陰離子成膜聚合物，例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基-甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物等。較理想的是，這類包衣物質與適宜的增塑劑配合應用。可將各種染料加到包衣成分中，以便區別含有不同活性化合物或不等量本發明活性化合物的片劑或顆粒劑。
利用含本發明活性化合物，植物油、脂肪或其它適用於軟膠囊的載體，可製得軟膠囊劑。軟膠囊劑也可呈上述腸溶包衣的形式。硬膠囊劑可包含活性化合物的顆粒劑或腸溶包衣顆粒劑。硬膠囊劑還可包含與活性化合物結合的固體粉狀載體，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、土豆澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物或明膠。硬膠囊劑可呈上述腸溶包衣形式。
可製成供直腸給藥的栓劑劑量單位，所述栓劑含有與中性脂肪鹼混合的活性物質;或可製成供直腸給藥的膠囊，它包含活性物質以及與之混合的植物油、石蠟油或其它適宜於直腸給藥膠囊的載體;或可製成易於製備的微型灌腸劑，或可製成無水灌腸劑組合物，給藥前用適宜的溶劑重新配製。
可按糖漿或混懸液的形式製備供口服給藥的液態製劑，例如溶液或混懸液，它們含有0.2%至20%(重量)活性成分，其餘部分由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、聚丙二醇和/或聚乙二醇組成。必要時，這類液體製劑可包含著色劑、調味劑、糖精、羧甲基纖維素或其它增稠劑。還可將用於口服給藥的液態製劑製成無水粉末，使用前，用適宜溶劑重新配製。
最好以0.1%至10%(重量)的濃度，使本發明化合物溶於藥物上可接受的溶劑中，由此製成供胃腸道外給藥的溶液。這類溶液還可含穩定劑和/或緩衝劑，並可以不同單位劑量安瓿或藥瓶製劑製備之。也可製成乾性製劑，使用前用適宜溶劑臨時重新配製成供胃腸道外給藥的溶液。
活性物質的一般日劑量取決於多種因素，例如每個病人的個體需要、給藥途徑和症狀。一般而言，口服和注射劑量為每天用5至500mg活性物質。
通過以下實施例說明本發明。
實施例15-氟-2-〔〔(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞硫醯基〕-1H-苯並咪唑將5-氟-2-〔〔(4-環丙基甲氧基-2-吡咯基)甲基〕硫代〕-1H-苯並咪唑(1.25g，0.0036mol)溶解於CH2Cl2(40ml)中。將NaHCO3(0.6g，0.0072mol)水(20ml)溶液加到上述混合物中，冷卻至+2℃。攪拌下，加84%的間氯過苯甲酸(0.73g，0.0036mol)的CH2Cl2(5ml)溶液，於室溫下繼續攪拌15分鐘。使兩相分離，將NaOH(0.29g，0.0072mol)水(25ml)溶液加到有機相中，攪拌，分離兩相，用蘇長巖處理H2O相，過濾。攪拌下滴加甲酸甲酯(0.45ml，0.0073mol)的水(5ml)溶液。用CH2Cl2提取後，用Na2SO4乾燥，蒸發溶劑。由此得到標題化合物(0.93g，69%)。最終產物的NMR數據如下表所示。
實施例25-氟-2-〔〔(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞硫醯基〕-1H-苯並咪唑，鈉鹽的製備將5-氟-2-〔〔(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞硫醯基〕-1H-苯並咪唑(5g;14.5mmol)的二氯甲烷(100ml)液和氫氧化鈉(0.56g;14mmol)的水(100ml)溶液移至一分液漏鬥中。將混合物搖振至平衡，此後，分離溶劑相。用二氯甲烷(2×25ml)洗滌水溶液，然後凍幹。用二氯甲烷/乙醚對殘餘物重結晶，得到3.7g(71%)標題化合物。下面給出NMR數據。
表1實施例溶劑NMR數據δppm(500MHz)1. CDCl30.22(m，2H);0.60(m，2H);1.10(m，1H);3.45(m，1H);3.60(m，1H);4.52(d，1H);4.70(d，1H);6.65(d，1H);6.70(dd，1H);7.08(m，1H);7.30-7.90(b，2H);8.28(d，1H)2.D2Oδ(D2O，4.82) 0.09(m，2H);0.49(m，2H);0.88(m，1H);2.92(m，1H);3.34(m，1H);4.62(d，1H);4.71(d，1H);6.05(d，1H);6.75(m，1H);7.05(m，1H);7.33(m，1H);7.58(m，1H);8.23(d，1H)
中間體的製備實施例Ⅰ1)4-環丙基甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的製備將環丙基-甲醇(50ml)加到氫化鈉(55%純)(4.4g，0.1mol)(經石油醚洗滌)中。接著，在大約1小時內，加2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(6.5g，0.042mol)的環丙基甲醇(30ml)溶液。將暗褐色的混合物加熱至90℃，並在此溫度下攪拌1小時。此後，減壓蒸餾出環丙基甲醇，將二氯甲烷(100ml)加到殘餘物中，攪拌約30分鐘，然後過濾，濃縮，得到9.5g粗製物。
經矽膠閃層析，對該粗製物進行純化，以二氯甲烷-甲醇(90-10)為洗脫劑，得到4.0g(53%)純標題化合物。NMR數據如表2所示。
2)2-乙酸基甲基-4-環丙基甲氧基吡啶的製備將4-環丙基甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(3.8g，0.021mol)溶於乙酸酐(10ml)中，並將該混合物滴入乙酸酐中(20ml)(溫熱至90℃)。此後，使溫度升至110℃，在此溫度下攪拌1小時，然後蒸餾掉溶劑，所得粗製產物無需純化便可使用。NMR數據如下表2所示。
3)4-環丙基甲氧基-2-羥甲基吡啶將NaOH(100ml，2M)加到粗製的2-乙酸基甲基-4-環丙基甲氧基吡啶中，並將混合物回流2小時。用二氯甲烷提取混合物，分離兩相。用Na2SO4乾燥有機層，過濾，蒸去溶劑，產生2.7g粗製的標題化合物。NMR數據如以下表2所示。該粗製產物無需進一步純化便可使用。
4)4-環丙基甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽的製備將4-環丙基甲氧基-2-羥甲基吡啶(93%純)(0.9g，0.0046mol)溶解於二氯甲烷(10ml)中，並冷卻至0℃，在此溫度下，滴加SOCl2(0.5ml，0.0069mol)的二氯甲烷(5ml)溶液，於室溫下攪拌15分鐘。加異丙醇(0.5ml)，蒸發混合物，產生所需產物(0.68g，78%)。
5)用作起始原料的5-氟-2-〔〔(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕硫代〕-1H-苯並咪唑的製備依次將NaOH(0.2g，0.0051mol)的H2O(1ml)水溶液和4-環丙基甲氧基-2-氯甲基-吡啶鹽酸鹽(0.91g，0.0046mol)的甲醇液(10ml)加到5-氟-2-巰基-1H-苯並咪唑(0.88g，0.0051mol)的甲醇(25ml)液中。將混合物加熱至沸騰，加NaOH(0.2g，0.005mol)的水(1ml)溶液，將混合物回流1小時。蒸發甲醇，加CH2Cl2(75ml)和H2O(50ml)，將pH調至10。劇烈攪拌混合物，分離兩相，用Na2SO4乾燥有機相，蒸發，得到所需產物(1.25g 72%)。該產物的NMR數據如表2所示。
表2.
例溶劑NMR數據δppmⅠ 1.CDCl30.36(m，2H);0.68(m，2H);
(500MHz)1.26(m，1H);2.52(s，3H);
3.83(d，2H);6.70(dd，1H);
6.77(d，1H);8.16(d，1H)Ⅰ 2.CDCl30.37(m，2H);0.69(m，2H);
(500MHz)2.16(s，3H);3.87(d，2H);
6.75(dd，1H);6.87(d，1H);
8.42(d，1H)Ⅰ 3.CDCl30.36(m，2H);0.67(m，2H);
(500MHz)1.27(m，1H);3.86(d，2H);
4.69(s，2H);6.72(dd，1H)，6.78(d，1H);8.33(d，1H)Ⅰ 4.DMSO-d60.40(m，2H);0.60(m，2H)，(300MHz)1.30(m，1H);4.20(d，2H);
5.00(s，2H);7.45(dd，1H);
7.65(d，1H);8.70(d，1H)Ⅰ 5.CDCl30.36-0.39(m，2H);0.67-0.71(m，2H);
(500MHz)1.27(m，1H);3.89(d，2H)，4.29(s，2H);6.81(dd，1H);6.89(d，1H);
6.94(m，1H);7.24(dd，1H);7.46(dd，1H)，8.43(d，1H)
實施本發明的最佳方式是採用式Ⅰ化合物的鈉鹽，例如實施例2所述的化合物。
以下組合物說明以本發明化合物為活性成分的藥劑。
糖漿劑利用以下成分製備含1%(重量/體積)活性物質的糖漿劑實施例1的化合物1.0g糖，粉狀30.0g甘油5.0g糖精0.6g調味劑0.05g乙醇96%5.0g蒸餾水加至最終體積為100ml將糖和糖精溶於60克溫水中。冷卻後，將活性化合物加到糖溶液中，加甘油和調味劑乙醇液。用水將混合物稀釋成100ml的最終體積。
腸溶包衣片劑由以下成分製備含50mg活性化合物的腸溶包衣片劑Ⅰ實施例Ⅰ化合物的鎂鹽500g乳糖700g甲基纖維素6g交聯聚乙烯吡咯烷酮50g硬脂酸鎂15g碳酸鈉6g蒸餾水適量
Ⅱ乙酸鄰苯二甲酸纖維素200g鯨蠟醇15g異丙醇2000g二氯甲烷2000gⅠ將實施例Ⅰ的粉狀化合物同乳糖混合，與甲基纖維素和碳酸鈉的水溶液一起粒化。使該溼性物質通過篩子，於烘箱內將顆粒烘乾。之後，將顆粒同聚乙烯吡咯酮和硬脂酸鎂混合。採用具7mm直徑衝的壓片機，將乾燥的混合物壓成片芯(10000片)，每片含50mg活性物質。
Ⅱ 利用Accela Cota
Manesty包衣設備，將乙酸鄰苯二甲酸纖維素和鯨蠟醇的異丙醇/二氯甲烷溶液包覆在片劑Ⅰ上。得到重為110mg的最終片劑。
靜脈注射液由以下成分製備每毫升含4毫克活性化合物的靜脈注射用組合物實施例2的化合物4g無菌水加至最終體積為1000ml將活性化合物溶解於水中，至最終體積為1000ml。使溶液濾過0.22μm的濾片，立即配入10ml無菌安瓿。將安瓿密封。
膠囊劑由以下成分製備含30mg活性化合物的膠囊劑
實施例1的化合物300g乳糖700g微晶纖維素40g低取代的羥丙基纖維素62g磷酸氫二鈉2g淨化水q.s.
將活性化合物同幹的成分混合，與磷酸氫二鈉溶液一起粒化。使該溼性物質通過擠壓機，團成球狀，於流化床內乾燥。
採用流態化床包衣機，用羥丙基甲基纖維素(30g)的水(750g)溶液對500g上述小丸進行包衣。乾燥後，用以下成分對小丸進行第二次包衣。
包衣溶液羥丙基甲基纖維素70g鯨蠟醇4g丙酮200g乙醇600g將小丸填入膠囊中。
栓劑採用熔接步驟，由以下成分製備栓劑。每個栓劑含40mg活性化合物。
實施例1的化合物4gWitepsolH-15180g
在41℃下，將活性化合物與WitepsolH-15均勻混合。將熔融物質注入預製栓劑盒至淨重為1.84g。冷卻後，將盒加熱密封。每個栓劑含40mg活性化合物。
使用前，將活性化合物溶解於10ml無菌水中，將溶液移至100ml供輸注的標準生理鹽水液中，得到約110ml的總體積。該溶液於大約30分鐘內以靜脈輸注的形式給出。
生物作用生物利用度試驗動物的選擇就生物利用度而言，從兩種不同動物大鼠和狗上所得的試驗結果表明同一種化合物的生物利用度水平隨動物種屬而異。根據我們的認識，肝代謝是影響生物利用度的最主要的因素，就這一類型的化合物而言，這類化合物在人體內的代謝方式與雄性大鼠十分相象(在代謝方式上，比雌鼠和狗更類似於人類)，因此，從生物利用度考慮，我們選擇雄性大鼠作為最相關的試驗動物。此外，與狗的試驗結果相比，在雄性大鼠上獲得的生物利用度的試驗結果往往具有更寬的「差距」，因此，雄鼠模型在不同化合物之間帶來更明顯的生物利用度差異。換言之，可以認為，在雄鼠上測試的生物利用度可用來更好地評價不同試驗化合物在人體上的相對差異，尤其用於比較採用狗作試驗時所得的試驗結果。
生物利用度測定為測定生物利用度(即本發明化合物的最卓越的特性)，計算十二指腸內(id)給藥和靜脈內(iv)給藥後的大鼠或狗的血漿濃度(AUC)曲線下形成的面積商數。採用低治療相關劑量。將這一方法用於測定生物利用度是科學的(例如參見M.RowlandandT.N.Tozer，ClinicalPharmacokinetics，Znded，LeaFebiger，London1989，P42)。表3中提供了從大鼠和狗身上獲得的數據。
粗篩模型由於上述生物利用度模型費時、費工，且需要進行大量血漿分析，因此，採用以抑制酸分泌的相對效力為基準的粗篩模型〔例如參見A.Goth，Medical Pharmacology，7th ed.，C.V.Mosby Company，Saint Louis 1974，P19)。由此計算靜脈內給藥下的ED50和十二指腸內給藥下的ED50之比。表3中同樣提供了這些數據。
效力在雄性大鼠和狗身上同時靜脈內和十二指腸內給藥，測定抑制酸分泌的效力。當本發明化合物的動物試驗數據與在人體內的某一給定化合物產生的藥效相關時，可以認為，人體內的藥效水平約在雄鼠測定水平和狗測定水平之間的某處。表3中給出了從兩種動物上獲得的數據。
生物試驗在清醒雄性大鼠體內抑制胃酸分泌採用Sprague-Dawley種雄性大鼠。在這些動物的胃腔和十二指腸上部裝上瘻管，分別用來收集胃分泌物和提供試驗物質。在試驗開始前，使動物在手術後恢復十四天。
在進行分泌試驗前，對動物禁食20天，但在這期間自由供水。通過胃套管反覆洗胃，S.C.注射6ml林格葡萄糖液。用五肽促胃酸激素和卡巴可(分別為20和110nmol/kg h)的灌注液，刺激酸分泌3.5小時(1.2ml/h，s.c.)，期間，以每30分鐘為一批，收集胃分泌物。在開始刺激後，於90分鐘時，以1ml/kg的體積，經靜脈或十二指腸施用試驗物質或載體。用NaOH(0.1mol/L)將胃液試樣滴定至pH7.0，並根據滴定劑產物體積和濃度計算酸排出量。以4-5隻大鼠的集體平均應答為基礎作進一步計算。用分數應答(fractional responses)表示給予試驗物質或載體後的一段時間內的酸排出量，將給藥前30分鐘內的酸排出量計為1.0。通過由試驗化合物和載體得出的分數應答計算抑制百分比。根據10g劑量-應答曲線，通過圖解內推法得到ED50值，或者，假定所有劑量應答曲線的斜率均相同，由單劑量實驗估計ED50值。通過計算ED50(iV)/ED50(id)比，測得生物利用度。所報導的結果基於使用藥物載體後第二個小時內的胃酸分泌。
在雄鼠上產生的生物利用度採用Sprague-Dawley種成年雄鼠。
實驗前一天，將所有大鼠麻醉，在左頸動脈上插套管。在用於靜脈實驗的大鼠的頸靜脈上插套管。(參見VPopovicandPpopoVic，JApplPhysiol1960;15，727-728)。在用於十二指腸內實驗的大鼠的十二指腸上部抽套管。使套管於動物頸背處伸出體外。手術後，單獨關養動物，對其禁食，但提供水，然後給予試驗物質。在大約一分鐘內，經靜脈內和十二指腸內提供相同劑量(4μmol/kg)的呈大丸劑(bolus)的試驗物質(2ml/kg)。
給予所述劑量後，以4小時為間隔，反覆從頸動脈抽取血樣。儘快冷凍試樣，直到分析試驗化合物為止。
通過線性梯形規則確定血液濃度一時間曲線下的面積ACU，並用終相消除速率常數除以最後測定的血濃度將其外推至無窮大。可按下式計算十二指腸內給藥後的體內生物利用度(F%)F(%)＝ (AUCid)/(AUCiv) ×100在清醒狗體內抑制胃酸分泌和生物利用度採用任何性別的Harrier狗。給動物裝上用以施用試驗化合物或載體的十二指腸瘻管和用來收集胃分泌物的胃腔瘻管。
在進行分泌試驗前，對動物禁食約18小時，但隨意提供水。在產生大約80%個體最高分泌應答的劑量下，用4小時時間灌輸二鹽酸組胺(12ml/h)，以刺激胃酸分泌，並以30分鐘為一批連續收集胃液。在開始灌輸組胺一小時後，按0.5ml/kg體重的體積id或iv施用試驗物質或載體。滴定至pH7.0，確定胃液試樣的酸度，並計算出排酸量。將用藥前分離的排酸量定為1.0，用分數應答表示施用試驗物質或載體後收集期間的排酸量。通過由試驗化合物載體得出的分數應答來計算抑制百分比。根據10g劑量-應答曲線，由圖解內推法獲得ED50值，或者假定所有試驗化合物的劑量應答曲線的斜率相同，從單劑量實驗測定ED50值。所報導的所有結果均基於用藥後2小時的排酸量。以用藥後3小時為間隔抽取血樣，用以分析血漿中試驗化合物的濃度。分離血漿，並在收集後的30分鐘內冷凍之。利用線性梯形規則計算AUC(血漿-時間曲線下的面積)，並外推至無限大。按100×(AUCid/AUCiv)計算經十二指腸內用藥後的體內生物利用度(F%)，必要時，先將各AUC歸一為相同劑量。
化學穩定性在不同pH值的緩衝水溶液中，在37℃低濃度下，根據動力學觀察本發明各個化合物的化學穩定性。表3中的結果表示在pH7時的半衰期t1/2，即在這段時間後，原始化合物的一半仍未改變。
生物及穩定性試驗的結果表3歸納了本發明化合物以及先有技術中結構上與之十分相關的化合物的試驗數據。表3中的這些相關化合物稱為對照化合物，即EP175，464中所述的5-氟-2-〔〔(4-異丙氧基-2-吡啶基)-甲基〕亞硫醯基〕-1H-苯並咪唑。從表3可以看出，本發明的化合物具有很高的生物利用度(在大鼠上的F＝82%)、藥效(在大鼠上產生的ED50iv＝1.2μmol/kg，ED50id＝2.2μmol/kg)和化學穩定性(t1/2＝23小時)。此外，就本發明化合物最卓越的性質-生物利用度而言，本發明化合物的值比對照化合物的值更高(82%對31%)，其它性質也較優(對照化合物的ED50iv＝1.8μmol/kg，ED50id＝4.0μmol/kg和t1/2＝14小時)。
權利要求
1.5-氟-2[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基]-1H-苯並咪唑及其生理上可接受的鹽以及它的旋光對映體。
2.權利要求1化合物的鈉鹽。
3.權利要求1化合物的鎂鹽。
4.一種以權利要求1化合物為活性成分的藥用組合物。
5.權利要求1的化合物供治療用。
6.權利要求1的化合物用於抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。
7.權利要求1的化合物用於治療哺乳動物和人的胃腸炎性疾病。
8.一種抑制胃酸分泌的方法，其特徵在於給哺乳動物和人施以權利要求1的化合物。
9.一種治療哺乳動物和人的胃腸炎性疾病的方法，其特徵在於給哺乳動物和人施以權利要求1的化合物。
10.權利要求1的化合物用於製備供抑制哺乳動物和人的胃酸分泌用的藥物。
11.權利要求1的化合物用於製備供治療哺乳動物和人的胃腸炎性疾病用的藥物。
12.一種製備權利要求1化合物的方法，其特徵在於將5-氟-2-〔〔(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕-硫代〕-1H-苯並咪唑氧化成權利要求1所述化合物，必要時，將所得化合物轉化為鹽或拆分為旋光異構體。
13.4-環丙基甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物。
14.2-乙酸基甲基-4-環丙基甲氧基吡啶。
15.4-環丙基甲氧基-2-羥甲基-吡啶。
16.4-環丙基甲氧基-2-氯甲基-吡啶鹽酸鹽。
17.5-氟-2-〔〔(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕硫代〕-1H-苯並咪唑。
全文摘要
本發明公開了新的化合物5-氟-2[[(-4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基]-1H-苯並咪唑及其生理上可接受的鹽以及中間體、以所述化合物為活性成分的藥用組合物以及它在醫學上的應用。
文檔編號A61K31/4184GK1043713SQ8910958
公開日1990年7月11日 申請日期1989年12月21日 優先權日1988年12月22日
發明者阿尼·埃洛夫·布蘭斯特龍, 佩·蘭納特·林德堡, 岡奈爾·伊莉莎白·森登 申請人:哈斯萊股份公司