用於預防人類和動物寄生蟲感染的驅蟲藥iii的製作方法

2023-06-11 15:09:11 1

專利名稱：用於預防人類和動物寄生蟲感染的驅蟲藥iii的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含某些適合作為驅蟲劑的活性化合物的組合物及其用於預防人類或動物被感染期的寄生性扁蟲感染的用途。該組合物被用於皮膚抵抗扁蟲，即能透過皮膚進入宿主體內的尾蚴的感染期。
多種扁蟲種屬導致人類和動物嚴重的疾病。特別是在熱帶國家，血吸蟲種的感染導致慢性疾病並經常導致死亡。重要的病原體是曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲和日本血吸蟲。被感染的是當地的居民、遊客、人道主義援助機構的工作人員以及士兵。在感染人的時候，存在於開放性水域水中的感染性的尾蚴通過皮膚進入人體。
在溫帶氣候國家，同樣存在不同種類毛畢血吸蟲和Ornithobilharzia尾蚴對人類感染的問題，這些尾蚴可鑽入皮膚並引起皮炎。這些感染發生於在內陸水域或海岸的業餘活動和釣魚、池塘養漁業或土地灌溉期間。一般地，在日常生活的很多情況下，皮膚與可能汙染/感染的水的接觸是不可避免的。
然而，按照本發明用驅蟲活性物質預處理皮膚可預防病原體的入侵。
以前已經測試了一些化合物對其預防這些寄生蟲感染的適用性。但至今所描述的用於本發明目的的物質在經皮膚或口服進入體內時具有毒性因此，例如六氯酚對曼氏血吸蟲的尾蚴具有殺死作用(Fripp，P.J.and Armstrong，F.I.，The efficacy of hexachlorophene skincleanser as a cercariae repellent(作為尾蚴驅蟲藥的六氯酚皮膚清潔劑的功效)。South African Med.J.471973，526-527)。由於對健康的危險，尤其是對肝臟的損害，六氯酚不能用於人類皮膚。與皮膚接觸和當吞服時具有毒性，可能引起畸形並可能致癌[Kommission der Europischen Gemeinschaften，Richtlinie93/72/EWG vom 1.Sept.1993，增刊第I和第II期(EUGefahrstoff-Verordnung)，補充至1999，Amtsblattder EUL 258A，36.Jahrgang，16.Okt.1993，補充至1997]。
氯硝柳胺對尾蚴的侵入有效[Bruce，J.I.等(1992)Efficacyof niclosamide as apotential topical antipenetrant(TAP)against cercariae of Schistosoma mansoni in monkeys(氯硝柳胺作為潛在局部antipenetrant(TAP)在猴子中抵抗曼氏血吸蟲尾蚴的功效)。Mem.Inst.Oswaldo Cruz 8728，1-289]，但疑有毒性，因為它可能引起遺傳基因的損害(Registry of Toxic Effects ofChemical Substances，National Institute of OccupationalSafety and Health)。由於其對環境的危害性，必須排除將其用於暴露於水的皮膚部位，因為氯硝柳胺對水特別有害[Umwel tbundesamt(Hrsg.)Katalog wassergefhrdender Stoffe.LTwS-Nr.12.Mai1996並不斷補充，Berlin 1996]。因此，該化合物至今還沒有在人類中商業應用以抵抗尾蚴。
N，N-二乙基-間甲苯甲醯胺(DEET)對曼氏血吸蟲尾蚴具有活性[Salafsky，B.等，Evaluation of N，N-diethyl-m-toluamide(DEET)as a topical agent for preventing skin penetration bycercariae of Schistosoma mansoni(N，N-二乙基-間甲苯甲醯胺(DEET)作為局部藥物對阻止曼氏血吸蟲尾蚴刺入的評價)。Am.J.Trop.Med.Hyg.581998，828-834)。但DEET具有一些不利的性能。
至今描述的驅充藥對扁蟲感染期的作用至今僅對曼氏血吸蟲種的尾蚴進行了測試，即這些組合物對其它蟲屬的有效性至今還沒有證明。
現已令人驚異地發現，本發明的組合物適合於有效預防人類和動物被扁蟲感染，特別是埃及血吸蟲、日本血吸蟲、毛畢血吸蟲屬和Ornithobilharzia屬，但也適合於棘口吸蟲屬等。
因此，本發明涉及1.防止蠕蟲寄生蟲的組合物，其特徵在於，該組合物包含至少一種式(I)化合物 其中，基團R1-R8可相同或不同並且表示氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的苯基，或基團R1和R4和/或R5和R8可分別形成碳環，R9表示任選取代的烷基，任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基或任選取代的苄基，R10表示氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的苄基或任選取代的環烷基，或者其中R9和R10一起表示任選被雜原子間隔的、任選取代的多亞烷基。
2.按照第1項的防止蠕蟲寄生蟲的組合物，其特徵在於，它包含至少一種式(Ia)化合物 其中R1和R11相同或不同並且表示氫、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C3-C6-環烷基或苯基，R9表示任選被C1-C4-烷氧基取代的C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-環烷基、苄基或環己基甲基，R10表示氫、任選被C1-C4-烷氧基取代的C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或苄基，或者R9和R10一起表示任選被氧間隔並任選被的C1-C4-烷基取代的四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或柒亞甲基。
3.按照第1項的防止蠕蟲寄生蟲的組合物，其特徵在於，它包含至少一種式(Ib)化合物 其中基團R1、R11和R10具有在第2項中給出的含義。
4.防治蠕蟲寄生蟲的方法，其特徵在於，將第1項的式(I)化合物作用於昆蟲和/或蟎和/或其棲息地。
5.式(I)化合物用於防治寄生蠕蟲的用途。
6.製備防止蠕蟲寄生蟲的組合物的方法，其特徵在於，將第1項的式(I)化合物與增容劑和/或表面活性劑混合。
特別適合用於本發明組合物的是下式的化合物 式(I)化合物及其製備是DE OS 4018070中已知的。
本發明組合物中所包含的活性化合物已被特別地用於皮膚用作對昆蟲和蜱的驅蟲劑。
使用本發明化合物的主要優點是它與皮膚、植物和環境的高相容性和這些化合物的一般的低毒性。
此外，當在室外停留時可有利地防止蚊蟲叮咬。蚊蟲一方面被認為討厭，另一方面，特別是在熱帶地區蚊蟲通過它的刺可能傳染疾病，例如瘧疾、各種病毒、絲蟲和寄生蟲。本發明組合物現在只用一種組合物即可同時預防扁蟲感染和防止蚊蟲叮咬。因此，避免在皮膚上必須同時使用兩種不同的、可能不相容的組合物。
除了活性化合物外，本發明組合物還可包含所有用於局部施用的製劑中的常規助劑和添加劑。
所述活性化合物可直接或以合適製劑的形式經皮或藉助於含有活性化合物的成形體，例如條(Streifen)、片(Platten)、帶(Bnder)、項圈、耳飾物、肢環(帶)、標誌器具施用。
經皮施用，例如通過以浴、浸漬、噴霧、澆或滴、洗、洗髮或撒粉的形式進行。
合適的製劑是用於稀釋後施用的溶液或濃縮物、用於施用於皮膚上的溶液、澆潑製劑、凝膠；用於皮膚施用的乳液和懸浮液以及半固體製劑；其中將活性化合物摻入膏狀基質中或水包油或油包水乳液基質中的製劑；固體製劑，如粉劑、含有活性化合物的成形體。
用於皮膚的溶液經滴、刷塗、擦塗、噴霧、噴灑施用或通過浸漬、浴或洗來施用。
所述溶液通過將活性化合物溶於合適的溶劑中並任選加入添加劑製備，所述添加劑例如增溶劑、酸、鹼、緩衝鹽、抗氧劑、防腐劑。
可提及的溶劑是生理可接受的溶劑，如水、醇類，例如乙醇、丁醇、苄醇、甘油、烴類、丙二醇、聚乙二醇類、N-甲基吡咯烷酮以及它們的混合物。
也可任選將活性化合物溶於生理可接受的植物油或合成油中。
可提及的合適的增溶劑是促進活性化合物溶於主溶劑中或阻止活性化合物沉澱的溶劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的脫水山梨醇酯。
合適的防腐劑是苄醇、三氯丁醇、對羥基苯甲酸酯或正丁醇。
在製備溶液時可加入增稠劑。合適的增稠劑是無機增稠劑，例如澎潤土、膠體二氧化矽、單硬脂酸鋁，有機增稠劑，例如纖維素衍生物、聚乙烯醇和其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
施用或塗敷到皮膚上的凝膠通過向上述製備的溶液中加入增稠劑，使其形成具有膏狀稠度的透明組合物。使用上述的增稠劑。
將潑和滴劑倒到或噴到皮膚限定的區域，使活性化合物分布在身體的表面。
潑和滴劑是通過將活性化合物溶於、懸浮於或乳化到適合的皮膚可接受的溶劑或溶劑混合物中製得的。任選加入其它助劑，如著色劑、抗氧劑、光穩定劑、粘結劑。
合適的溶劑是水、醇類、二醇類、聚乙二醇類、聚丙二醇類、甘油、芳族醇類，例如苄醇、苯基乙醇、苯氧基乙醇，酯類，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄基酯，醚類，例如亞烷基二醇烷基醚，如二丙二醇一甲醚、二乙二醇一丁醚，酮類，如丙酮、甲基乙基酮，芳族和/或脂族烴類，植物油或合成油，DMF，二甲基乙醯胺，N-甲基吡咯烷酮，2-二甲基-4-氧基-亞甲基-1，3-二氧戊環。
著色劑是所有能溶解或懸浮的批准用於動物的著色劑。
助劑是鋪展油，如肉豆蔻酸異丙酯、壬酸二丙二醇酯、矽油、脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇。
抗氧劑是亞硫酸鹽或焦亞硫酸鹽，如焦亞硫酸鉀、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚。
光穩定劑是例如二苯甲酮和Novantisolsure類化合物。
粘結劑是例如纖維素衍生物類、澱粉衍生物類、聚丙烯酸酯類、天然聚合物類，如藻酸鹽類、明膠類。
乳液或者是油包水型的或者是水包油型的。
它們可通過將活性化合物溶解到疏水或親水相中並將該相與另一相的溶劑一起勻化，所述勻化在合適的乳化劑並任選在其它助劑，例如著色劑、促進生物吸收的物質、防腐劑、抗氧劑、光穩定劑、增粘物質存在下進行。
作為疏水相(油類)可提及石蠟油、矽油、天然植物油，如芝麻油，杏仁油，蓖麻油，合成甘油三酯，如辛/癸酸甘油二酯，具有C8-12鏈長的植物脂肪酸或其它特定選擇的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，飽和或不飽和並可含羥基的脂肪酸的部分甘油酯混合物，C8/C10-脂肪酸的甘油一或二酯。
脂肪酸酯，如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁醯基酯、月桂酸己基酯、壬酸二丙二醇酯、中碳鏈長的支鏈脂肪酸與具有C16-C18鏈長的飽和脂肪醇的酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、具有C12-C18鏈長的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸異丙基酯、油酸油基酯、油酸癸基酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟狀脂肪酸酯，如鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯，後者的同族的酯混合物，尤其是脂肪醇，如異十三醇、2-辛基十二醇、鯨蠟基硬脂醇、油醇。
脂肪酸如油酸和其混合物。
作為親水相可提及水、醇類，如丙二醇、甘油、山梨醇及其混合物。
作為乳化劑可提及非離子表面活性劑，如聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的脫水山梨醇一油酸酯、脫水山梨醇一硬脂酸酯、甘油一硬脂酸酯、聚乙氧基硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑，如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺鹽；陽離子表面活性劑，如鯨蠟基三甲基氯化銨。
其它合適的助劑包括增加粘度和穩定乳液的物質，如羧甲基纖維素、甲基纖維素以及其它的纖維素衍生物和澱粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸鹽、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚和馬來酸酐共聚物、聚乙二醇、蠟、膠體二氧化矽或上述物質的混合物。
懸浮液可通過將活性化合物懸浮於液體賦型劑中製備，任選加入其它助劑，如潤溼劑、著色劑、促進生物吸收的物質、防腐劑、抗氧劑、光穩定劑。
合適的液體賦型劑是所有均勻溶劑和溶劑混合物。
合適的潤溼劑(分散劑)可提及上述的表面活性劑。
其它的助劑可提及上述的那些。
用於經皮施用的半固體製劑不同於上述懸浮液和乳劑之處僅是其具有高粘度。
為製備固體製劑，將活性化合物與合適的載體物質，在任選添加助劑的情況下混合併將混合物製成希望的形狀。
作為載體可提及所有生理可接受的固體惰性物質。對此合適的是無機和有機物質。所述無機物質是例如食鹽、碳酸鹽，例如碳酸鈣，碳酸氫鹽、氧化鋁、二氧化矽、粘土、沉澱或膠體二氧化矽、磷酸鹽。
助劑是上述已經提到的防腐劑、抗氧劑和著色劑。
其它合適的助劑是潤滑劑(Schmier und Gleitmittel)，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、澎潤土。
此外，希望這類保護劑即使在長時間與水接觸，例如遊泳、洗衣或釣魚後還具有足夠的保護作用。為此目的，本發明的組合物還可含有隔水或防水物質。
合適的防水物質是已用於保護使用者免受來自太陽的紫外輻射的防曬劑中的那些(例如US 5 518 712和US 4 810 489)。其目的是在使用者遊泳或劇烈出汗等以後保持防曬作用。包含這種防水或隔水物質的防曬劑和驅蟲劑是已知的(US 5 716 602)。但是，至今還沒有描述包含蠕蟲藥的組合物。
因此，在本發明組合物中也包含防水物質。它們可以是脂溶性的、水不溶的物質以及提高組合物在皮膚上粘附性的化合物。
護膚品中可包含例如1-50重量％的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、矽橡膠等作為防水組分。
用於局部應用的組合物可按照製備化妝品已知的方法(Schrader，K.(1979)Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika.Dr.Alfredhüthig Verlag，Heidelberg)製成噴霧劑、溶液劑、霜劑、膏劑或成層或成膜組合物。
應用時，將本發明的製品以應用者合適的量均勻完整地塗到皮膚上。
當然，本發明組合物也適用於動物，以防止動物被這些屬的寄生蟲感染。
本發明組合物可用於寵物，例如狗和貓，並用於經濟動物，例如牛、羊等。
在應用本發明組合物時，一般每平方釐米皮膚施用0.03-1mg，優選0.03-0.1mg和特別優選0.04-0.06mg活性化合物。由此預防性保護免受侵入皮膚的蠕蟲和其前期狀態。如果使用者長時間呆在水中必須重複施塗該活性化合物。
通過下述實施例說明本發明的組合物，但這些實施例不限制本發明。
生物實施例對曼氏血吸蟲尾蚴的活性[活性化合物的終濃度為500μl/l]為了感染，將每個蝸牛(Biomphalaria glabrata)用10毫升水中的8個毛蚴孵育過夜。感染後約6-9周在暗處用光照射蝸牛得到尾蚴，然後在2小時內收集湧出的尾蚴。
將含有尾蚴的水(1或2ml，見下面)加到測試份中，每一測試份含有約100-150個尾蚴。
將5μl活性化合物與25μl PEG300充分混合，然後加入9ml培養水並劇烈振搖該份試樣。(稍後)加入1ml尾蚴懸浮液後，在每一種情況下立即用立體放大鏡觀察尾蚴的存活情況。活性化合物的活性按下列分級進行評定0＝在120分鐘的整個測定期間無作用；1＝弱作用(尾蚴的運動大大降低)；2＝良好作用(尾蚴僅略微運動並彎曲)；3＝強烈的作用(尾蚴完全不動)。
在該試驗中對下式化合物的評定為1
權利要求
1.防止蠕蟲寄生蟲的組合物，其特徵在於，該組合物包含至少一種式(I)化合物 其中，基團R1-R8可相同或不同並且表示氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的苯基，或基團R1和R4和/或R5和R8各自可一起形成碳環，R9表示任選取代的烷基，任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基或任選取代的苄基，R10表示氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的苄基或任選取代的環烷基，或者其中R9和R10一起表示任選被雜原子間隔的、任選取代的多亞烷基。
2.按照權利要求1的防止蠕蟲寄生蟲的組合物，其特徵在於，它包含至少一種式(Ia)化合物 其中R1和R11相同或不同並且表示氫、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C3-C6-環烷基或苯基，R9表示任選被C1-C4-烷氧基取代的C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-環烷基、苄基或環己基甲基，R10表示氫、任選被C1-C4-烷氧基取代的C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或苄基，或者R9和R10一起表示任選被氧間隔並任選被的C1-C4-烷基取代的四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或柒亞甲基。
3.按照權利要求1的防止蠕蟲寄生蟲的組合物，其特徵在於，它包含至少一種式(Ib)化合物 其中基團R1、R11和R10具有在權利要求2中給出的含義。
4.防治蠕蟲寄生蟲的方法，其特徵在於，將權利要求1的式(I)化合物作用於昆蟲和/或蟎和/或其棲息地。
5.按照權利要求1的式(I)化合物用於防治蠕蟲寄生蟲的用途。
6.製備防止蠕蟲寄生蟲的組合物的方法，其特徵在於，將權利要求1的式(I)化合物與增容劑和/或表面活性劑混合。
全文摘要
本發明涉及包含式(I)化合物作為驅蟲劑的組合物，其中R
文檔編號A61P33/12GK1440289SQ01812383
公開日2003年9月3日 申請日期2001年6月26日 優先權日2000年7月6日
發明者A·哈德爾, G·馮薩姆森－希梅爾斯特傑納, B·W·克呂格爾, H·梅爾霍恩, J·施密德特 申請人:拜爾公司