2－三氟甲基噁唑(4,5)並吡啶及其製備方法

2023-06-11 17:27:46 2

專利名稱：2－三氟甲基噁唑(4,5)並吡啶及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種含氟噁唑並吡啶及其製備方法，特別是2-三氟甲基噁唑(4，5)並吡啶及其製備方法。
背景技術：
帶有吡啶環的化合物廣泛存在於生物中，並且大部分都有強烈的活性。吡啶環在一些生物體的生物過程中起著極為重要的作用，如煙酸，它在生物體中由色氨酸衍生出來，它參與動物體中的組織的氧化還原過程，有促進細胞的新陳代謝的功能。同時，煙酸與煙醯胺都是人體中不可缺少的維生素，屬B族維生素類。醫藥上用於治療糙皮病和其它類似的維生素缺乏症。吡哆素(維生素B6)作為氨基轉移酶的輔酶起著重要作用。菸鹼俗稱尼古丁，是菸草中的主要活性物質是高毒的生物鹼，也是已知最使人成癮的藥物。
許多合成的吡啶衍生物由於作為醫療製劑顯得非常重要，如，異煙肼(雷米封)是主要的抗結核藥，磺胺吡啶是抗菌的磺醯胺類藥劑，Prialdoxime是有機磷酸鹽中毒的解毒劑，Amlodipine是幾種抗高血壓藥劑1，4-二氫吡啶之一。一些除草劑(Paraquat)和殺菌劑(Davicil)也是吡啶的衍生物。
一般而言，化合物中引入的氟原子後，由於產生的偽擬效應和代謝過程中的阻斷效應，其物理、化學性質和生理活性等都會有很大的變化。在很多藥物分子中引入氟原子或含氟基團後，其藥效往往會發生很多意想不到的變化，如含氟紫杉醇的抗癌活性比紫杉醇高出近千倍。

發明內容
本發明的目的之一在於提供一種2-三氟甲基噁唑(4，5)並吡啶及其製備方法。
為達到上述目的，本發明方法採用了的反應機理為 根據上述反應機理，本發明採用如下技術方案一種2-三氟甲基噁唑(4，5)並吡啶，其特徵在於，該化合物的結構為
該化合物的物性參數分子式C7H3N2OF3結構式 中文命名2-三氟甲基噁唑(4，5)並吡啶英文命名2-(trifluoromethyl)oxazolo[4，5-b]pyridine分子量188.11外觀灰色固體熔點(採用WRS-1B數字熔點儀)42.4-42.5℃質譜(採用HP5898-A質譜儀，EI，70ev)m/e189(M++1，14.1)，188(M+，82.6)，169(11.3)，93(100)，69(24.3)，65(85.0)，64(34.8)。
紅外光譜(採用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片)υmax(cm-1)3077，1679，1614，1599，1410，1368，1208，1155，1124，1100，802。
核磁共振氫譜(300MHz，CDCl3)8.8(dd，J＝1.37Hz，J＝4.67Hz，1H，ArH)，8.0(dd，J＝9.48Hz，J＝1.37Hz，1H，ArH)，7.5(dd，J＝4.94Hz，J＝4.67Hz，1H，ArH)。
核磁共振氟譜(282MHz，CDCl3)δ＝12.7(s)。
一種2-三氟甲基噁唑(4，5)並吡啶的製備方法，其特徵在於，該方法具有如下步驟氮氣保護下，以四氯化碳為溶劑，在反應容器中加入三苯基膦和三乙胺，冰水浴冷卻；再加入三氟乙酸，攪拌10～20分鐘，最後加入用四氯化碳溶解的2-氨基-3-羥基吡啶，四種反應物三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、2-氨基-3-羥基吡啶的摩爾比為3～3.5∶3～3.5∶1∶1～1.2；加熱至開始劇烈反應時，立即去掉熱源，反應3～5個小時，反應結束，減壓蒸出反應溶液中的溶劑，然後在瓶中加入石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑，浸泡，抽濾，用石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑洗滌布氏漏鬥中的固體；將得到的液體用柱層析分離，展開劑為體積比為4∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到產品2-三氟甲基噁唑(4，5)並吡啶。
本發明原料易得，操作非常簡單，一鍋法合成。在三乙胺和三苯基膦的參與下，2-氨基-3-羥基吡啶與三氟乙酸一步成環反應，同時引入三氟甲基。此方法產率高，適合大規模生產。
具體實施例方式實例一氮氣保護下，在250毫升的二頸燒瓶中加入三苯基膦(34.5克，132毫摩爾)，三乙胺(18.2毫升，132毫摩爾)，四氯化碳(21.1毫升，220毫摩爾)，裝上回流冷凝管。攪拌下用冰水浴冷卻到0℃，通過翻口塞用針筒加入三氟乙酸(3.4毫升，44毫摩爾)，在0℃下攪拌十分鐘，加入2-氨基-3-羥基吡啶(5.8克，53毫摩爾)和四氯化碳溶液(21.1毫升，220毫摩爾)。慢慢加熱到60℃(油浴溫度)，三苯基膦全部溶解，這時混合液會較為清亮。維持該溫度一段時間(約15分鐘)，可觀測到反應一旦引發後，反應會變得十分激烈，放出大量的熱，劇烈回流，並有大量白色固體產生，該白色固體是三乙胺的鹽酸鹽和三苯氧膦。此時要將反應瓶移出油浴，並劇烈搖動反應瓶中的混合物，以免放出大量的熱使溶劑暴沸。該過程可能持續2～4分鐘。然後再加熱回流3個小時，冷卻至五、六十度，後轉移到單口瓶中，並減壓蒸出反應溶液中的溶劑，然後在瓶中加入溶劑(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，用鋼勺搗碎裡面的固體，浸泡半個小時，抽濾，同時用用石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑多次洗滌布氏漏鬥中的固體。這一步將是影響產率的關健一步。將濾液和洗滌液合併，減壓濃縮，得到的液體用快速柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分離得到產品6.4克，產率78％。
實例二氮氣保護下，在1升的二頸燒瓶中加入三苯基膦(261.37克，1摩爾)，三乙胺(137.9毫升，1摩爾)，四氯化碳(159.8毫升，1.67摩爾)，裝上回流冷凝管。攪拌下用冰水浴冷卻到0℃，通過翻口塞用針筒加入三氟乙酸(25.76毫升，0.333摩爾)，在0℃下攪拌十五分鐘，加入2-氨基-3-羥基吡啶(44.0克，0.402摩爾)和四氯化碳溶液(159.8毫升，1.67摩爾)。慢慢加熱到60℃(油浴溫度)，三苯基膦全部溶解，這時混合液會較為清亮。維持該溫度一段時間(約20分鐘)，可觀測到反應一旦引發後，反應會變得十分激烈，放出大量的熱，劇烈回流，並有大量白色固體產生，該白色固體是三乙胺的鹽酸鹽和三苯氧膦。此時要將反應瓶移出油浴，並劇烈搖動反應瓶中的混合物，以免放出大量的熱使溶劑暴沸。該過程可能持續3～5分鐘。然後再加熱回流4個小時，冷卻至五、六十度，後轉移到單口瓶中，並減壓蒸出反應溶液中的溶劑，然後在瓶中加入溶劑(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，用鋼勺搗碎裡面的固體，浸泡半個小時，抽濾，同時用用石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑多次洗滌布氏漏鬥中的固體。這一步將是影響產率的關健一步。將濾液和洗滌液合併，減壓濃縮，得到的液體用快速柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分離得到產品46.6克，產率75％。
實例三氮氣保護下，在10升的二頸燒瓶中加入三苯基膦(2.614千克，10摩爾)，三乙胺(1.379升，10摩爾)，四氯化碳(1.598升，16.7摩爾)，裝上回流冷凝管。攪拌下用冰水浴冷卻到0℃，通過翻口塞用針筒加入三氟乙酸(257.6毫升，3.333摩爾)，在0℃下攪拌二十分鐘，加入2-氨基-3-羥基吡啶(0.44千克，4.015摩爾)和四氯化碳溶液(1.598升，16.7摩爾)。慢慢加熱到60℃(油浴溫度)，三苯基膦全部溶解，這時混合液會較為清亮。維持該溫度一段時間(約25分鐘)，可觀測到反應一旦引發後，反應會變得十分激烈，放出大量的熱，劇烈回流，並有大量白色固體產生，該白色固體是三乙胺的鹽酸鹽和三苯氧膦。此時要將反應瓶移出油浴，並劇烈搖動反應瓶中的混合物，以免放出大量的熱使溶劑暴沸。該過程可能持續4～6分鐘。然後再加熱回流4個半小時，冷卻至五、六十度，後轉移到單口瓶中，並減壓蒸出反應溶液中的溶劑，然後在瓶中加入溶劑(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，用鋼勺搗碎裡面的固體，浸泡半個小時，抽濾，同時用石油醚多次洗滌布氏漏鬥中的固體。這一步將是影響產率的關健一步。將濾液和洗滌液合併，減壓濃縮，得到的液體用快速柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分離得到產品0.429千克，產率69％。
權利要求
1.一種2-三氟甲基噁唑(4，5)並吡啶，其特徵在於，該化合物的結構為
2.一種製備根據權利要求1所述的2-三氟甲基噁唑(4，5)並吡啶的方法，其特徵在於，該方法具有如下步驟氮氣保護下，以四氯化碳為溶劑，在反應容器中加入三苯基膦和三乙胺，冰水浴冷卻；再加入三氟乙酸，攪拌10～20分鐘，最後加入用四氯化碳溶解的2-氨基-3-羥基吡啶，四種反應物三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、2-氨基-3-羥基吡啶的摩爾比為3～3.5∶3～3.5∶1∶1～1.2；加熱至開始劇烈反應時，立即去掉熱源，反應3～5個小時，反應結束，減壓蒸出反應溶液中的溶劑，然後在瓶中加入石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑，浸泡，抽濾，用石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑洗滌布氏漏鬥中的固體；將得到的液體用柱層析分離，展開劑為體積比為4∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到產品2-三氟甲基噁唑(4，5)並吡啶。
全文摘要
本發明涉及一種2－三氟甲基噁唑(4，5)並吡啶及其製備方法。該化合物的結構式為右式(Ⅰ),該化合物的合成方法具有如下步驟氮氣保護下，以四氯化碳為溶劑，在反應容器中加入三苯基膦和三乙胺，在冰水浴下攪拌降至0℃；再加入三氟乙酸，攪拌10～20分鐘，最後加入用四氯化碳溶解的2－氨基－3－羥基吡啶，四種反應物三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、2－氨基－3－羥基吡啶的摩爾比為3～3.5∶3～3.5∶1∶1～1.2；加熱至開始劇烈反應時，立即去掉熱源，反應3～5個小時，反應結束，減壓蒸出反應溶液中的溶劑，然後在瓶中加入石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑，浸泡，抽濾，用石油醚和乙酸乙酯以2∶1的體積比配成的混合溶劑洗滌布氏漏鬥中的固體；將得到的液體用柱層析分離，展開劑為體積比為4∶1的石油醚和乙酸乙酯，即得到產品2－三氟甲基噁唑(4，5)並吡啶。本發明原料易得，操作非常簡單，一鍋法合成。此方法產率高，適合大規模生產。
文檔編號C07D498/00GK1775783SQ20051011133
公開日2006年5月24日 申請日期2005年12月9日 優先權日2005年12月9日
發明者郝健, 葛鳳蓮, 劉義平 申請人:上海大學