血管緊張素ii拮抗劑對正常眼壓性青光眼的治療的製作方法
2023-09-23 10:03:50
專利名稱：血管緊張素ii拮抗劑對正常眼壓性青光眼的治療的製作方法
技術領域：
本發明描述了血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽在製備治療正常眼壓性青光眼和神經變性過程的藥物組合物中的用途。
名詞青光眼是指特別由於眼內壓升高引起的眼睛症狀。房水引流受阻常常導致眼內壓升高。長期升高的眼內壓對視覺神經和視網膜造成危害，最終會導致失明。因此，能夠顯著降低眼內壓的活性組分可用於治療青光眼。例如，腎素抑制劑作為降低眼內壓的合適藥劑已有報導(cf.Watkins，US4 906 613)。某些β-腎上腺素能受體阻斷劑也適於治療升高的眼內壓。
最近，眼科學臨床上已確認所謂的正常眼壓性青光眼現象(「低眼壓」或「正常眼壓性青光眼」用義相同)〔J.Flammer，Fortschr.Ophthalmol.87，187(1990)〕。正常眼壓性青光眼的特點是眼內壓在正常範圍內，即並未升高，但其視神經盤(視神經乳頭)是病理陷凹的，並且視野減小。由動脈粥樣硬化、低血壓、直立性低血壓、功能性血管痙攣和神經變性因子引起的眼血管循環問題是主要的病原因素。
因此，正常眼壓性青光眼的治療應從涉及上述的可能因素著手。事實上，這就意味著那些能夠保證或改善眼血管循環的活性組分是治療正常眼壓性青光眼和其神經變性因子的合適藥劑。
現已意外地發現血管緊張素II拮抗劑可大大改善眼血液循環，尤其可改善脈絡膜和視網膜眼組織的血液微循環。優選那些已確定對AT1受體具有顯著選擇性的血管緊張素II拮抗劑(以下也稱為AII阻斷劑)，通常已在臨床前確立的AII阻斷劑，例如，尤其是valsartan或los artan。AII阻斷劑還適於治療與神經病學發病機理有關的視野狹窄或障礙。因此這些AII阻滯劑是治療正常眼壓性青光眼和神經變性過程的合適藥劑。
這些AII阻斷劑與AT2受體相比，它們對AT1受體的選擇率一般為≥99％，優選≥99.99％。
除了上述AII阻斷劑，還有混合或雙重血管緊張素II拮抗劑。雙重血管緊張素II拮抗劑對AT1和AT2受體的選擇率為同一數量級，相對範圍變化較大。對AT1受體的選擇率≥50％(優選≥90％，特別優選≥95％)的雙重AII阻斷劑也適於治療正常眼壓性青光眼。
對AT2受體的選擇率＞99％的AT2受體拮抗劑不具備上述對眼睛微循環的作用，因此不適於治療正常眼壓性青光眼。
下面如果討論到血管緊張素II拮抗劑，既是指對AT1受體具有所述選擇性的AII阻斷劑，又是指對AT1受體具有所述選擇性的雙重血管緊張素II拮抗劑。
因此本發明涉及血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽在製備治療正常眼壓性青光眼和神經變性過程的藥物組合物中的用途。
血管緊張素II拮抗劑的實例包括但並不限於下述各類化合物和每類中給出的專利號中已公開的優選的個別化合物。
EP253310描述了具有如下通式(I)的AII阻斷劑。 其中可變量的定義如文章中所述。
EP253310的優選化合物是DuP753(losartan)，具有式(Ia)。 EP324377報導了具有通式(II)可作為血管緊張素II拮抗劑的咪唑衍生物， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP324377的優選化合物是DuP532，具有式(IIa)。 EP392317描述了作為AII阻斷劑的式(III)苯並咪唑， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP392317的優選化合物是式(IIIa)的BIBS39。
EP400974描述了作為血管緊張素II拮抗劑的式(IV)咪唑衍生物， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP400974的優選化合物是式(IVa)的L-158,809。 EP403159描述了式(V)血管緊張素II拮抗劑， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP403159的優選化合物是式(Va)的SKF108 566。 EP412848描述了作為AII阻斷劑的式(VI)喹啉衍生物， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP412848的優選化合物是式(VIa)的ICI-D-8731和式(VIb)的ICI-D-6888
EP426021描述了作了AII阻斷劑的其它式(VII)咪唑衍生物， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP426021的優選化合物是式(VIIa)的FR130739。 EP434249描述了作為AII阻斷劑的式(VIII)苯並呋喃衍生物， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP434249的優選化合物是式(VIIIa)的GR117 289。
EP443983描述了式(IX)的血管緊張素II拮抗劑， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP443983的優選化合物是式(IXa)的CGP48933(valsartan)。 PCT申請WO91/14679描述了式(X)的AII阻斷劑， 其中可變量的定義如文章中所述。
WO91/14679的優選化合物是式(Xa)的SR47436。 EP456136描述了作為血管緊張素II拮抗劑的式(XI)苯並咪唑， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP459136的優選化合物是式(XIa)的TCV116。 PCT申請WO91/17148描述了作為血管緊張素II拮抗劑的式(XII)三唑衍生物， 其中可變量的定義如文章中所述。
WO91/17148的優選化合物是式(XIIa)的SC50560。 EP475206描述了具有通式(XIII)的血管緊張素II拮抗劑， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP475206的優選化合物是式(XIIIa)的A-81988。
DE4031635描述了作為血管緊張素II拮抗劑的式(XIV)苯並咪唑， 其中可變量的定義如文章中所述。
DE4031635的優選化合物是式(XIVa)的BIBS-222。 EP514198描述了可以拮抗血管素II作用的式(XV)化合物， 其中可變量的定義如文章中所述。
EP514198的優選化合物是式(XVa)的GR-138 950。
本發明進一步涉及式(Ia)至(XVa)中某一優選的血管緊張素II拮抗劑在製備治療正常眼壓性青光眼的藥物組合物中的用途。
上述專利申請所上位性地(通常包括優選的上位)和特定性地要求的血管緊張素II拮抗劑引入本文，作為本發明所用的化合物。
所有上述AII阻斷劑都適於所公開的醫療應用。尤其優選那些在濃度≤1μM時能夠拮抗血管緊張素II作用達≥50％的高效AII阻斷劑，更尤其優選那些在濃度≤10nM時拮抗血管緊張素達≥50％的AII阻斷劑。
已有文獻一方面報導了AT1結合的測定方法，另一方面報導了定量測定血管緊張素II作用的藥理學試驗，例如，在J.V.Duncia等，Drugsof the Future17，326(1992)；或V.J.Dzau等，The Heart andCardiovascular Systerm，1631-1662頁(1986)，Raven Press，New York，H.A.Fozzard，E.Haber，R.B.Jennings，A.M.Katz，H.E.Morgan(編輯)。
血管緊張素II拮抗劑可以以鹽的形式存在，尤其是藥學上可接受的鹽。至少有一個鹼性中心的血管緊張素II拮抗劑可形成酸加合鹽。例如，與強無機酸，如礦酸硫酸、磷酸或鹽酸；與強有機羧酸，如取代或未取代的(如被滷素)C1-C4烷烴羧酸如乙酸，如飽和或不飽和的二羧酸如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或對苯二甲酸，如羥基羧酸如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，如胺基酸天冬氨酸或穀氨酸，或如苯甲酸；或與有機磺酸，如取代或未取代的(如被滷素)C1-C4烷磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或對甲苯磺酸，生成酸加合鹽。生成的相應的酸加合鹽或許還另有一個鹼性中心。
至少帶有一個酸性基團的血管緊張素II拮抗劑可進一步與鹼生成鹽。例如，與鹼生成的適當的鹽有金屬鹽，如鹼金屬或鹼土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；銨鹽或有機胺鹽，如與嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單、雙或三低級烷基胺如乙基、叔丁基、二乙基、二異丙基、三乙基、三丁基或二甲基丙基胺、或單、雙或三羥基低級烷基胺如單、雙或三乙醇胺的鹽。還可生成相應的內鹽。
由於血管緊張素II拮抗劑游離形式和鹽形式的密切關係，在以上和以下適當的情況下，游離化合物可以相應有利地理解為對應的鹽，或者鹽也可以理解為對應的游離化合物。
本發明進一步涉及治療正常眼壓性青光眼的藥物組合物，它包括治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽及適於局部應用，尤其適於眼內和全身性投藥的藥學上可接受的配方藥劑。
本發明還涉及治療正常眼壓性青光眼的眼藥組合物，它包括治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及治療正常眼壓性青光眼的眼藥組合物，它包括治療有效量的(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊醯基-N-〔2』-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基〕胺或其藥學上可接受的鹽。
適當的眼藥組合物可局部用於眼的治療，尤其是以溶液、軟膏、凝膠或固體插入物的形式。這類藥物組合物包含濃度範圍在如約0.000001％至約5.0％(重量)之間，優選約0.001％至約1.0％(重量)之間或約0.01％至約0.5％(重量)之間的活性化合物。活性化合物的劑量隨各種不同因素如投藥方式、需求、年齡和/或個體病況而定。
本領域技術人員熟知的常用藥學上可接受的佐劑和添加劑，如以下類型，尤其是載體、增溶劑、張度增強劑、緩衝劑、防腐劑、增稠劑、配合劑和其它佐劑都可用於適當的眼藥組合物。這類添加劑和佐劑的實例見U.S.專利No.5134124和U.S.4906613。用本身已知的方法製備這些組合物，即將活性組分與合適的佐劑和/或添加劑混合得到相應的眼藥組合物。活性組分優選以眼藥水形式使用，例如，用增溶劑使活性組分溶解於載體中。若需要，調節至所需的PH和/或進行緩衝，若需加則加入張度增強劑。若需要，加入防腐劑和/或佐劑製成眼藥組合物。
為製備合適的製劑，將活性組分血管緊張素II拮抗劑與適於局部或全身投藥的載體混合。適當的載體具體包括水、水和與水混溶的溶劑如低級醇的混合物、植物油或含0.5-5％(重量)的羥乙基纖維素的礦物油、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和其它用於眼的非毒性水溶性聚合物如纖維素衍生物，如甲基纖維素、羧甲基纖維素的鹼金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素、丙烯酸鹽或甲基丙烯酸鹽如聚丙烯酸鹽或丙烯酸乙酯、聚丙烯醯胺、天然產物如明膠、藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、角叉膠、瓊脂和阿拉伯樹膠、澱粉衍生物如澱粉乙酸酯和羥丙基澱粉、及其它合成產物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚環氧乙烷，優選交聯聚丙烯酸如中性聚羧乙烯或這些聚合物的混合物。載體的濃度為活性組分濃度的1至100,000倍。
用於血管緊張素II拮抗劑的溶劑包括，如脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚或這些化合物的混合物。特別優選的增溶劑的一個具體實例是蓖麻油和環氧乙烷的反應產物，例如商業產品Cremphor EL。已證明蓖麻油和環氧乙烷的反應產物是特別優良的增溶劑，具有優越的眼耐受性。所用增溶劑的濃度主要取決於活性組分的濃度，所加入增溶劑的量至少足以使活性組分溶解於溶液中。例如，增溶劑的濃度是活性組分濃度的1至1000倍。
緩衝劑的例子有乙酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽和三羥甲基氨基甲烷(tris)緩衝劑。所加緩衝劑的量，例如，要足以保證和維持生理學耐受的PH範圍。
張度增強劑包括，如離子化合物如鹼金屬或鹼土金屬滷化物如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl、或硼酸。非離子性張度增強劑有如尿素、甘油、山梨醇、甘露糖醇、丙二醇或葡萄糖。加入足量的張度增強劑，例如，使要用的眼藥組合物具有約50至400mOsmol的重量滲克分子濃度。
防腐劑的例子有季銨鹽，如溴化十六烷基三甲銨、氯化苄烷銨或氯化苄氧銨；硫代水楊酸的烷基汞鹽如乙基汞硫代水楊酸鹽、苯基汞硝酸鹽、苯基汞乙酸鹽或苯基汞硼酸鹽；羥苯甲酸酯如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；醇如氯丁醇、苄醇或苯乙醇；胍衍生物如洗必太、聚亞己基雙縮胍；或山梨酸。若需要，向眼藥組合物中加入必要量防腐劑以保證無菌性。
眼藥組合物還可包含非毒性佐劑，如乳化劑、溼潤劑或如聚乙二醇200，300，400和600或Carbowax 1000，1500，4000，6000和10,000的填料。若需要，可用下述其它佐劑，但不應以任何形式限制可能的佐劑範圍。它們具體包括配位劑如EDTA二鈉鹽或EDTA；抗氧化劑如抗壞血酸、乙醯基半胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、丁羥基茴香醚、丁羥基甲苯或醋酸α-生育酚；穩定劑如β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、硫脲、硫代山梨醇、磺基琥珀酸二辛酯鈉鹽或單硫代丙三醇；或其它輔助劑如月桂酸山梨醇酯、三乙醇胺油酸酯或棕櫚酸酯。加入佐劑的量和種類依具體要求而定，通常在約0.0001％至約90％(重量)範圍內。
本發明進一步涉及治療正常眼壓性青光眼的眼藥組合物，它包含治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽和另一種有療效的藥物，例如，它可以是抗生素，β-阻斷劑、鈣拮抗劑、麻醉劑、抗炎藥、適於治療眼內壓的組合物或另一藥物。
本發明同樣涉及血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽在製備治療正常眼壓性青光眼的可全身性投藥的藥物組合物中的用途。
對溫血動物，這些藥物組合物可以腸內投藥，如口服，也可直腸或腸胃外投藥，其藥理學活性組分可單獨使用或與常用藥物佐劑合用。藥物組合物包含如約0.1％至100％，優選約1％至約60％的活性組分。可腸內或腸胃外及眼內投藥的藥物組合物可呈單位劑型，如糖衣片、片劑、膠囊或栓劑及安瓿劑。它們用本身已知的方法製備，如用常規的混合、粒化、糖衣、溶解或冷幹法。可口服的藥物組合物通過結合活性組分與固體載體製得，若需要則粒化所得的混合物並加工混合物或顆粒，若需要或必要，加入適當的佐劑得到片劑或糖衣片核。
適當的載體具體是填料，如糖乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纖維素組合物和/或磷酸鈣，如磷酸三鈣或磷酸一氫鈣；也可是粘合劑，如澱粉糊如用玉米、小麥、大米或馬鈴薯粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮；如需要，也可是崩解劑，如上述澱粉及羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，如藻酸鈉。佐劑主要是流動調節劑和潤滑劑，如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。供給糖衣片核適當的包衣，若需要，它們是腸耐受性的濃的糖溶液，其中含有可阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦；於適當有機溶劑或混合溶劑中的漆溶液；或是用於腸耐受性包衣組合物的適當的纖維素組合物溶液，例如特別使用乙醯基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯。為鑑別或標明不同劑量的活性組分，向片劑或糖衣片衣中加入著色劑或顏料。
其它可口服的藥物組合物包括由明膠製成的硬膠囊和由明膠和軟化劑如甘油或山梨醇製成的封閉軟膠囊。硬膠囊包含顆粒式的活性組分，如與填料，如乳糖、粘合劑如澱粉和/或潤滑劑，如滑石或硬脂酸鎂和穩定劑(如需要)的混合物。軟膠囊的活性組分優選溶解或懸浮於適當液體中，如脂油、液體石蠟或液體聚乙二醇，還可能加入穩定劑。
適當的可直腸投藥的藥物組合物有如栓劑，它由活性化合物和栓劑基質組成。適當的栓劑基質有如天然或合成的甘油三酯、石蠟烴、聚乙二醇和高級醇。還可用含有活性化合物和基體物質的明膠直腸膠囊，可能的基體物質如為液體甘油三酯、聚乙二醇和石蠟烴。
水溶形式如水溶性鹽形式的活性組分的水溶液及活性組分的懸浮液，如適當的油狀注射懸浮液，主要適於腸胃外投藥，所用的適當的親脂溶劑或載體有如脂油如芝麻油、或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯、或含有增粘劑如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖的水性注射懸浮液，若需要，還要加入穩定劑。
活性組分的劑量取決於各種不同因素，如投藥方式、溫血動物種類、年齡和/或個體病況。
有兩種方法特別適合測定眼血液循環的改善，一種即用分離的眼外動脈的所謂肌組織系統，另一種即用完整分離的眼睛如豬眼的灌注系統。
肌組織測定法即將新鮮眼睛如豬眼的睫狀動脈的一小段在顯微鏡下解剖切成厚2mm的小環(cf.K.Yao et al.Invest.Ophthalmaol.Vis.Sci，32，1791-1798(1991)和M.J.Mulvany，W.Halpern Circ.res.41，19-26(1977))。製備過程中，將組織浸泡在改良的Krebs-Ringer碳酸氫鹽溶液中，然後立即將這些小環(直徑約200-400μm)置於肌組織系統中。用兩根鎢絲(直徑30和80μm)拉伸一個這樣的組織環，鎢絲穿過環腔。一根鎢絲連在能量傳送器上，另一根連到微控制器上以調節肌肉長度。實驗中要將組織環浸泡在對照溶液中(37℃；95％O2；5％CO2；PH＝7.4)並於試驗前保持平衡45分鐘。
逐步拉長組織環，同時每次加入100mM KCl。最佳被動張力的定義為用100mM KCl使組織環達到最大收縮時的張力。對睫狀動脈，平均張力為977mg±60mg。該組織的活性殘餘緊張性定義為最佳被動張力與用10-6摩爾血管舒緩激肽達到最大松馳時的張力之差。相應的張力值為174mg±38mg。
在所有以下實驗中，以100mg間隔漸漸拉長上述組織環直到達到最佳值。
真正實驗以前應檢測該組織環內皮功能的完整性。用3×10-7摩爾的5-羥色胺溶液刺激組織環收縮，實驗方法如前所述。然後檢測用3×10-7摩爾的血管舒緩激肽是否使收縮的組織環達到完全松馳，若符合此條件，則證明該組織是完整的。
對於分離豬眼的灌注法，小心地除去圍繞在眼外肌肉的脂肪組織，製備過程中，將眼球於4℃浸在改良Krebs-Ringer碳酸氫鈉溶液中，然後在顯微鏡下給眼球插上聚乙烯套管(直徑600μm)，即穿過普通眼動脈。
此後，眼球就通過聚乙烯套管連到蘭根道爾夫氏灌注系統上，製備開始後要以此方式供給眼球過濾充氧的含0.5％白蛋白的Krebs溶液最少1小時。
普通眼動脈的導管插入術既保證了脈絡膜和視網膜組織的完全灌注又保證了小眼外肌動脈的完全灌注。將灌注的眼球角膜朝下浸於有玻璃套的控溫浴(37℃)中。控溫浴的溢流速率(ml/分)相當於眼流速率。試驗組合物前，將眼球平衡20分鐘。對照實驗表明在灌注開始之後所選實驗方法的眼流速率保持不變達約120分鐘，因此所有試驗都在此時間範圍內進行。
本發明同樣涉及治療正常眼壓性青光眼的方法，它包括對需要此治療的患者使用治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽。
下面舉例說明上述發明；然而它們不以任何方式限制本發明範圍。溫度用攝氏度表示。
製劑實施例1，2和3含20mg活性化合物如valsartan＝(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊醯基-N-〔2』-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基〕胺的溶液可用以下組分製備組合物1)活性組分20.00mg1N NaOH 86.00mg氯化苄烷銨 0.10mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg山梨醇 10.00mgNa2HPO4·2H2O 9.91mgK2HPO40.44mg水(純度注射用)至 1.00ml2)活性組分20.00mg1N NaOH 86.00mg聚乙二醇400 20.00mg氯化苄烷銨 0.10mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg山梨醇 6.00mgNa2HPO4·2H2O 9.73mgK2HPO40.43mg水(純度注射用)至 1.00ml3)活性組分20.00mg1N NaOH 86.00mg聚乙二醇35蓖麻油4.00mg氯化苄烷銨 0.10mg乙二胺四乙酸二鈉0.50mg山梨醇 6.00mgNa2HPO4·2H2O 9.91mgK2HPO40.44mg水(純度注射用)至 1.00ml為此，將組分加入水中並使之溶解。
可用類似方法加工另一AII拮抗劑或其藥學上可接受的鹽，例如用上例所述方法。
實施例4用肌組織法測定睫狀動脈的收縮率在按如上所述證明睫狀動脈組織環的內皮功能是完整的之後，組織環的標本先和10-7M血管緊張素II溫育(收縮)，再用不同劑量的血管緊張素II拮抗劑Valsartan放鬆，結果表示如下Valsartan的劑量 相對於100mM KCl的相對收縮率(％)0(空白對照) 27.9±8.7(純血管緊張素II的作用)10-9M 18.7±2.210-8M 8.1±1.510-7M 5.15±1.610-6M 0.93±0.410-5M 0.9±0.45用Valsartan定量地消除了血管緊張素II對睫狀動脈的收縮作用。
實施例5首先將灌注的分離的豬眼如上所述用對照溶液處理，然後用含血管緊張素II(10-6M)的溶液處理。測定血管緊張素作用之後，另外加入以上濃度最高的Valsartan(10-5M)。此法所得的相對眼流速率表示如下活性組分 相對眼流速率的降低(％)空白對照 0.9±2.14血管緊張素II(10-6M)，(AII)24.5±3.05AII+Valsartan(10-5M) 6.82±3.02Valsartan顯著降低血管緊張素II降低血液流速的作用。
權利要求
1.血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽在製備治療正常眼壓性青光眼和神經變性過程的藥物組合物中的用途。
2.根據權利要求1的化合物的應用，其中血管緊張素II拮抗劑選自
3.一種治療正常眼壓性青光眼的眼藥組合物，它包含治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽。
4.按照權利要求3的眼藥組合物，其中血管緊張素II拮抗劑選自權利要求2所定義的化合物。
5.一種治療正常眼壓性青光眼的可全身性投藥的組合物，它包含治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽。
6.按照權利要求5的可全身性投藥的組合物，其中血管緊張素II拮抗劑選自權利要求2所定義的化合物。
7.正常眼壓性青光眼的治療方法，該方法包括對需要該治療的患者使用治療有效量的血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽。
8.按照權利要求7的方法，其中血管緊張素II拮抗劑選自權利要求2所定義的化合物。
全文摘要
本發明描述了血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽在製備治療正常眼壓性青光眼和神經變性過程的藥物組合物中的用途。
文檔編號C07D235/08GK1140409SQ95191505
公開日1997年1月15日 申請日期1995年1月26日 優先權日1994年2月8日
發明者A·赫克斯利, G·馬西斯 申請人:希巴-蓋吉股份公司