含藥物的聚氨酯泡沫體的製作方法
2023-10-06 22:18:14 1
專利名稱：含藥物的聚氨酯泡沫體的製作方法
技術領域：
本發明涉及含藥物的聚氨酯泡沫體，且更具體地涉及含藥物聚氨酯泡沫體的製造方法。本發明也涉及一種有一個從這樣一種泡沫體形成的創傷接觸層的傷口敷料。
背景技術：
已經有人提出用於許多醫學用途的聚氨酯泡沫體。該泡沫體是通過使特定二異氰酸酯或異氰酸酯封端預聚物與具有胺和/或醇多官能度的適用增鏈化合物反應製備的。在反應混合物中可以包括鏈終止化合物例如一胺或一元醇。該反應混合物中可以包括水，因為它與異氰酸酯反應，釋放出用於使該混合物發泡的二氧化碳。
US-A-4339550公開了一種親水泡沫體組合物，該組合物是通過一種有約2～約8的官能度的異氰酸酯封端聚醚預聚物、水、和一種化學上兼容、基本上非極性、揮發性的有機化合物的「原位」反應製備的。該泡沫體據說能達到該發泡結構中揮發性材料的持久受控釋放。適用的「控釋」成分包括多醇、例如丙二醇和甘油。
EP-A-054 1391描述了一種適合用來作為創傷接觸層的聚氨酯泡沫體的形成方法，該方法包含在0.05～0.4重量份一種C1～C3一元醇的存在下使1重量份有0.5～1.2meq NCO基團/g的相對低異氰酸酯含量的異氰酸酯封端預聚物與0.4～1.0重量份水混合，然後使該產物乾燥。相對少量水的使用產生初始粘度高得多的初始反應混合物。因而，異氰酸酯端基水解生成的二氧化碳被夾氣，產生一種發泡水凝膠。為了用來作為創傷接觸層，可以將局部藥劑和防腐劑例如磺胺嘧啶銀、吡咯烷酮碘、雙氯苯雙胍己烷乙酸鹽和雙氯苯雙胍葡糖酸鹽、以及其它治療上有用的添加劑例如多肽生長因子和酶摻入用來製造該發泡混合物的一種或多種成分中。
US-A-5833665描述了含藥物多糖材料，其中該多糖是通過用一種異氰酸酯預聚物處理交聯的，且其中該交聯多糖用一種治療劑溶液處理，然後乾燥。該多糖為該治療劑提供一種可生物降解的緩釋基體。US-5002769描述了一種使用交聯蛋白質基體載帶活性劑的類似材料。然而，這些基於交聯生物聚合物的材料是相對昂貴的，而且會困擾於其它缺點。
發明內容
本發明提供一種適合用來作為創傷接觸層的聚氨酯泡沫體的形成方法，所述方法包含在0.05～0.4重量份一種C1～C3一元醇的存在下使1重量份一種有0.5～1.2meq NCO基團/g的異氰酸酯封端預聚物與0.4～1.0重量份水混合，生成一種發泡產物；隨後用一種治療劑分散液處理該發泡產物，和使該處理的發泡產物乾燥。
已經令人驚訝的發現，這種特定類型的、已通過用該藥劑的分散液的後處理而含藥物的聚氨酯泡沫體，與通過將藥劑摻入該發泡聚氨酯反應混合物中而含藥物的聚氨酯泡沫體相比，顯示出優異的緩釋行為。按照本發明製造的產品顯示出與含有多糖或蛋白質基體的先有技術組合物所達到的可比的緩釋行為，但成本較低。
該聚氨酯泡沫體是在該泡沫體形成步驟之後用治療劑處理的。這就是說，該治療劑並沒有摻入構成該聚氨酯反應混合物的一種或多種成分中。相反，該泡沫體是在該泡沫體形成且聚氨酯固化反應實質上完成之後、較好在實質上所有異氰酸酯基團都已經反應之後用該治療劑的分散液(就是說，在一種適用溶劑中的懸浮液或溶液)處理的。在某些實施方案中，該泡沫體在用該治療劑處理的步驟之前可以進行乾燥，以脫除殘留的水和醇。
按照本發明方法生產的泡沫體典型地具有至少0.28g/cm、較好至少0.30g/cm的密度。特別好的泡沫體有在0.32～0.48g/cm範圍內、例如約0.35g/cm的密度。
按照本發明方法生產的泡沫體也較好有至少150％、更好至少300％的斷裂伸長率。按照本發明特別好的泡沫體有在500～2000％範圍內的斷裂伸長率。
可用本發明得到的泡沫體較好沒有生物聚合物例如多糖或多肽。在某些實施方案中，可用本發明得到的泡沫體基本上由聚氨酯、治療劑、和任選的增塑劑組成。
因其它添加劑的比例而異，按照本發明方法生產的泡沫體的吸收量為至少3g食鹽水/g、較好至少5g/g、更好8～20g/g。因此，該泡沫體是高吸收劑，而且還是服貼的。
按照本發明方法生產的泡沫體當吸水時也有溶脹和膨脹的性質。這在創傷接觸層中是特別有利的，因為該泡沫體的溶脹引起它朝創傷面推進，從而充滿創傷腔。這有利於創傷從基底朝上、朝外癒合，而且有利於在創傷面充滿肉芽組織之前在創傷表面上形成表皮。
按照本發明方法生產的泡沫體當以水性介質完全飽和時的溶脹程度典型地是至少100％(以體積增加量表達)、較好至少200％。較好的泡沫體溶脹400～800％。然而，儘管這種高度溶脹，但本發明的泡沫體即使在吸收大量水之後也保留其完整性。典型地說，本發明的泡沫體的泡孔有0.1～0.6mm範圍內的平均直徑。
本發明方法中使用的預聚物較好是一種異氰酸酯封端的聚醚，例如乙烯氧基/丙烯氧基共聚物。特別適用的預聚物是以HYPOLHydrogel商標銷售的那種。
雖然本發明把甲醇、乙醇或丙醇中任何一種的使用綜合為C1-C3醇，但甲醇的使用是特別好的。所有三種醇都能降低異氰酸酯封端預聚物與水之間的反應速率，但甲醇的效果更顯著。為了便利各種成分的混合和反應混合物鋪展成一層適合於固化的厚度，反應速率的降低是所希望的。
要知道的是，為了給該產品以所希望的性能，可以將其它成分添加到本發明方法中的反應混合物中。具體地說，較好的是包括小比例(例如，溼組合物的可多達30wt％)的一種橡膠，該橡膠可以是要麼天然的要麼合成的。這有增加該聚氨酯的固化時間的效果，而且增大延性、強度和粘性。最重要的是，它實質上減少該凝膠乾燥時的收縮，而且它也改善泡孔形成，產生更規則、更小的泡孔。
較好，該橡膠是以膠乳形式即該橡膠在一種水性介質中的懸浮液或乳狀液添加的。該膠乳一般會包含40～70wt％固體、例如50～60wt％。當要使用該泡沫體作為創傷接觸層時，該橡膠當然必須是醫藥上可接受的。丙烯酸系橡膠是特別好的。這些是以膠乳形式銷售的，例如，RohmHaas公司製造的PRIMAL N-582和RHOPLEX N-560。
除甲醇或乙醇外，其它醇類、尤其多醇類也可以包括在反應混合物中，以產生一種更柔軟、更服貼的泡沫體。例如，可以使用拜耳公司以Levagel商標銷售的多醇。然而，在發泡反應之後，痕量的這樣的醇可能仍以游離形式存在，而且這些痕量可能難以只通過加熱而從該泡沫體中脫除。因此，當要使用該泡沫體作為創傷接觸層時較好避免較高沸點醇類的使用，這是由於這樣的醇類會在該敷料使用期間從該泡沫體中溶出的可能的緣故。當用來作為或用於創傷敷料時，本發明的泡沫體較好含有低於1wt％水溶性醇類、更好低於0.1wt％。特別好的是，本發明的泡沫體基本上沒有水溶性醇類(例如，低於0.01wt％)。
尤其適用於按照本發明用一種藥劑分散液處理的是JohnsonJohnson Medical公司以註冊商標TIELLE銷售的聚氨酯泡沫體。
治療劑(藥劑)可以是抗微生物藥劑或大分子例如生長因子，抗菌劑，鎮痙劑，或任何其它活性生物學生物活性劑，例如類腎上腺素能藥如麻黃鹼、脫氧麻黃鹼、苯腎上腺素、腎上腺素等，膽鹼能藥如毒扁豆鹼、新斯的明等，鎮痙劑如阿託品、乙胺太林、罌粟鹼等，安字藥和肌肉鬆弛劑如氟非那嗪、氯丙嗪、三氟丙嗪、麥酚生、安寧等，抗抑鬱劑如阿密替林、去甲替林等，抗組胺藥如苯海拉明、暈海寧、去敏靈、奮乃靜、氯丙非那嗪(chlorprophenazine)、非尼臘明等，hyptotensive劑如蘿芙木、利血平等，作用於心臟的藥劑如苄氟噻嗪、三氟甲噻、氯噻、三硝酸三乙醇胺、心得安、nadolol、普魯卡因醯胺等，血管緊張肽轉化酶抑制劑如卡託普利和依那普利，支氣管擴張藥如茶鹼，類固醇如睪酮、潑尼松龍等，抗菌劑如磺胺諸如磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲基異唑等，抗瘧藥如氯喹等，抗生素如四環素、制真菌素、鏈黴素、環己烯胺頭孢菌素及其它青黴素、青黴素、半合成青黴素、灰黃黴素等，鎮靜劑如水合氯醛、苯巴比妥及其它巴比土酸鹽，苯乙哌啶酮，抗結核劑如異煙肼等，止痛劑如阿司匹林、撲熱息痛、保泰松、丙氧吩、美沙酮、麥啶等。這些物質經常要麼作為游離化合物要麼呈鹽形式例如酸加成鹽、鹼鹽如鹼金屬鹽等採用。簡單的抗微生物化合物是較好的，尤其銀鹽、吡咯烷酮碘、卡地姆碘、三氯生、聚六亞甲基雙胍(PHMB)、和洗必太鹽如洗必太葡糖酸鹽(CHG)。
典型地說，以典型地約0.01％～約20％(w/v)，例如約0.1wt％～約10wt％的濃度溶解或懸浮於一種適用溶劑例如水中的治療劑將通過浸漬而與該聚氨酯泡沫體接觸。該浸漬的適用溫度是約0℃～約80℃、例如5℃～約50℃。然後將該泡沫體從該溶劑中取出。它可以在空氣或其它氣氛中、例如在約20℃～約80℃的溫度乾燥，也可以冷凍乾燥。較好，所得到的材料是，例如，用γ射線照射滅菌的。
該泡沫體的治療劑吸收量可以根據該泡沫體吸收的溶液重量確定。抗微生物藥例如洗必太鹽、吡咯烷酮碘或三氯生的適用吸收量，以該泡沫體的乾重為基準，是約0.1wt％～約10wt％、例如約0.5wt％～約5wt％。
含藥劑聚氨酯泡沫體的一種較好形成方法中，該治療劑是以適當濃度、典型地約1～10wt％溶於水中的，且該海綿在常溫(約20～25℃)下在其中浸漬為期約10～約300分鐘。
第二方面，本發明提供一種可按照本發明方法得到的含藥物聚氨酯泡沫體。
一個進一步方面，本發明也提供一種創傷敷料，包含一種可按照本發明方法得到的含藥物聚氨酯泡沫體。
適當地說，該敷料中的含藥物聚氨酯泡沫體呈一種例如面積約1cm2～約200cm2、且適當地未壓縮厚度約1mm～約5mm的片材的形式。該含藥物聚氨酯泡沫體較好可以形成該創傷敷料的創傷接觸層，但它可以是任何一個能與創傷表面流體交換的層。
較好，本發明的創傷敷料進一步包含一個吸收劑層和/或一個背襯層。如同從以上所述顯而易見的，該吸收劑層可以諸如配置在該含藥物聚氨酯泡沫體創傷接觸層與該背襯層之間。該任選吸收劑層的面積典型地在1cm2～約200cm2、更好4cm2～約100cm2的範圍內。
該任選吸收劑層可以包含創傷癒合行業中慣常用於吸收創傷體液、血清或血液的任何一種材料，包括紗布、非織造織物、超級吸收劑、水凝膠及其混合物。例如，該吸收劑層可以是一種非織造纖維網，例如一種粘膠短纖維粗梳纖維網。該吸收劑層的單位面積重量可以在50～500g/m2、例如100～400g/m2範圍內。該吸收劑層的未壓縮厚度可以在0.5mm～10mm、例如1mm～4mm的範圍內。對生理食鹽水測定的自由(未壓縮)液體吸收率可以在25℃5～30g/g。該粘膠纖維網可以摻入超級吸收劑纖維，例如已知為OASIS(註冊商標)的產品。
較好，該創傷敷料進一步包含一個在該敷料面對創傷側的相反側的、覆蓋含藥物聚氨酯泡沫體和任選吸收劑的背襯層。該背襯層較好提供一種對微生物通過該敷料的阻擋，且較好進一步阻擋該敷料中創傷體液的逸出。該背襯層可以延伸到該含藥物聚氨酯泡沫體和任選吸收劑層的至少一邊以外，以提供一個毗鄰所述邊的塗粘合劑邊緣從而使該敷料粘附到一個表面上，例如粘附到毗鄰所治療的創傷的患者皮膚上。塗粘合劑的邊緣可以圍繞該含藥物聚氨酯泡沫體和任選吸收劑層的所有邊延伸，因此，該敷料是一種所謂島嶼敷料。然而，任何塗粘合劑邊緣不一定都如此。
較好，該背襯層是實質上液體不可滲透的。該背襯片材較好是半滲透的。這就是說，該背襯片材較好是水蒸氣可滲透但液體水或創傷滲出液不可滲透的。較好，該背襯片材也是微生物不可滲透的。適用的連續貼身背襯片材，在37.5℃、100％～10％相對溼度差時，其背襯片材單獨的水蒸氣(溼汽)透過速率(MVTR)較好為300～5000g/m2/24hrs、更好500～2000g/m2/24hrs。該背襯片材厚度較好在10～1000μm、更好100～500μm的範圍內。
適用於形成該背襯片材的聚合物包括聚氨酯和聚丙烯酸與甲基丙烯酸烷氧烷酯，例如，GB-A-1280631中公開的那些。較好，該背襯片材包含一個以閉孔為主的高密度封端聚氨酯泡沫體連續層。一種適用的背襯片材材料是以註冊商標ESTANE 5714F銷售的聚氨酯薄膜。
粘合劑層(當存在時)應當是溼汽透過性的和/或圖案化的，以使水蒸氣得以通過。該粘合劑層較好是一種慣常用於島嶼型創傷敷料的類型的連續溼汽透過性壓敏粘合劑層，例如，諸如GB-A-1280631中所述的、基於丙烯酸酯共聚物、聚乙烯基·乙基醚和聚氨酯的壓敏粘合劑。該粘合劑層的單位面積重量是較好20～250g/m2、更好50～150g/m2。聚氨酯系壓敏粘合劑是較好的。
較好，該粘合劑層從該吸收劑層和該含藥物聚氨酯泡沫體延伸出去，像在慣常島嶼型敷料中那樣，在該吸收劑層周圍的背襯片材上形成一個塗粘合劑邊緣。
較好，按照本發明的創傷敷料是無菌的，並包裝在一種微生物不可滲透的容器中。
圖1顯示按照本發明製造的兩種發泡材料(圓圈和三角形)和一種通過將洗必太葡糖酸鹽摻入酸氨酯反應混合物中製造的比較發泡材料(正方形)的實測洗必及葡糖酸鹽釋放隨時間變化圖。
具體實施例方式
現在，以實施例方式，參照附圖，進一步按照本發明的實施方案。
實施例1聚氨酯泡沫體製備在一個一次性杯子中，將甲醇(6g)添加到HYPOL水凝膠預聚物(50g；NCO含量0.5～1.2meq/g)中，充分混合少數幾秒鐘。然後，將水(44g)添加到該HYPOL混合物中，劇烈攪拌。將正在發泡的混合物傾到脫模紙上，使用一把間隙設定為2.2mm的手持不鏽鋼展塗器展塗。讓該泡沫體固化，將該泡沫體和脫模紙放進一臺烘箱(80～100℃)(30min)中，以將水分趕出。所得到的泡沫體有0.38g/cm的密度、930％的斷裂伸長率、而且能吸收10.7g/食鹽水/g。
冷卻後，將泡沫體從脫模紙上揭下來，在室溫下用洗必太葡糖酸鹽水溶液(10％ w/v)浸漬30分鐘，然後提出來。然後，第一個樣品在80～100℃烘箱中乾燥30min。第二個樣品吹風冷凍到-10℃、凍幹(冷凍乾燥)。
從市售TIELLE(JohnsonJohnson公司的註冊商標)聚氨酯泡沫體製備進一步的樣品。
實施例2(參考例)為了研究CHG的不同摻入方法的效果，遵照實施例1的程序，除CHG以2％ w/v摻入該發泡混合物的水性成分中外。該泡沫體產品不用水性CHG進行處理。
程序1本發明的泡沫體材料中洗必太(CHG)的緩釋是通過將一枚泡沫體置於常規(20℃)下的生理食鹽水溶液貯池中、且食鹽水貯池每日更換一次進行研究的。該溶液中的CHG濃度是用此外線/可見光分光光度計測定的。
結果顯示於圖1中。可以看到，通過用CHG水溶液後處理、隨後冷凍乾燥(圓圈)或烘箱乾燥(三角形)製造的含藥物泡沫體，與通過將CHG摻入反應混合物中(正方形)製造的含藥物泡沫體相比，給出CHG的更持久釋放。這個結果是令人驚訝的，因為迄今為止慣常的做法一直是將有效成分摻入含藥物聚氨酯泡沫體的反應混合物中的。
以上實施方案只是舉例說明而已。落入所附權利要求書範圍內的很多其它實施方案對業內讀者來說是顯而易見的。
權利要求
1.一種適合用來作為創傷接觸層的聚氨酯泡沫體的形成方法，所述方法包含在0.05～0.4重量份一種C1～C3一元醇的存在下使1重量份一種有0.5～1.2meq NCO基團/g的異氰酸酯封端預聚物與0.4～1.0重量份水混合，生成一種發泡產物；隨後用一種治療劑分散液處理該發泡產物，和使該處理的發泡產物乾燥。
2.按照權利要求1的方法，其中該一元醇是甲醇。
3.按照權利要求1或權利要求2的方法，其中該異氰酸酯封端預聚物是一種異氰酸酯封端的聚醚預聚物。
4.按照權利要求3的方法，其中該異氰酸酯封端的聚醚預聚物是一種異氰酸酯封端的乙烯氧基/丙烯氧基共聚物。
5.按照上述任何一項權利要求的方法，其中將1重量份該異氰酸酯封端預聚物與0.6～0.9重量份水混合。
6.按照上述任何一項權利要求的方法，其中，在0.05～0.25重量份甲醇或0.1～0.3重量份乙醇的存在下，使1重量份該異氰酸酯封端預聚物與水混合。
7.按照上述任何一項權利要求的方法，其中該方法進一步包含，在所述用一種治療劑分散液處理該發泡產物的步驟之前，一個使該聚氨酯發泡產物乾燥的步驟。
8.按照上述任何一項權利要求的方法，其中該泡沫體是用一種濃度為1～20wt％的治療劑水溶液或懸浮液處理、隨後乾燥或冷凍乾燥的。
9.可用按照上述任何一項權利要求的方法得到的一種含藥物聚氨酯泡沫體。
10.一種創傷敷料，包含按照權利要求9的含藥物聚氨酯泡沫體。
全文摘要
適合用來作為創傷接觸層的聚氨酯泡沫體的形成方法，所述方法包含在0.05～0.4重量份C1～C3一元醇的存在下使1重量份有0.5～1.2meq NCO基團/g的異氰酸酯封端預聚物與0.4～1.0重量份水混合，形成一種發泡產物；隨後用一種治療劑分散液處理該發泡產物，和使處理的發泡產物乾燥。也提供的是可用本發明方法得到的含藥物聚氨酯泡沫體，和包含這樣的泡沫體的傷口敷料。
文檔編號A61L15/42GK1913927SQ200580003740
公開日2007年2月14日 申請日期2005年2月2日 優先權日2004年2月3日
發明者D·阿迪森, A·埃斯萊爾, B·拉姆布 申請人:伊西康公司