carney症候群遺傳方式（綜述Carney複合徵）

2023-10-12 09:31:22

張南大夫

《Experimental and Therapeutic Medicine 》2021年11月刊載[22(5):1313.]羅馬尼亞的 Florica Sandru, Mihai Cristian Dumitrascu, Aida Petca,等撰寫的綜述《Carney複合徵的皮膚和內分泌要素。Dermatological and endocrine elements in Carney complex (Review)》 (doi: 10.3892/etm.2021.10748. )。

Carney(卡尼)症候群(CΝC)是一種非常罕見的常染色體顯性遺傳症候群。70%的CNC患者存在種系CNC1[目前稱為位於17q22-24染色體水平的蛋白激酶cAMP依賴的I型調節亞基α (PRKAR1A)]基因失活或刪除突變(germline inactivating or deleting mutations of the CNC1 gene)，30%的患者出現磷酸二酯酶基因突變（phosphodiesterase gene mutations）。

作為色素斑病家族的一員（A member of the lentiginosis family），CNC皮膚病學特徵包括:皮膚色素沉著，皮膚黏液瘤/黏膜黏液瘤（skin pigmentation, cutaneous/mucosal myxomas ），通常在20歲時診斷(新生兒表現例外，需要細緻的鑑別診斷)。經常發現黑色素細胞來源的腫瘤，如上皮樣藍色痣（epithelioid blue nevi）(不同程度的色素沉著)和色素上皮樣黑色素細胞瘤（pigmented epithelioid melanocytoma）(以前稱為「動物型黑色素瘤animal-type melanoma」)。粘液瘤，屬於多為良性間葉性腫瘤，可復發（Myxomas, mesenchymal tumors with mostly a benign pattern, may be recurrent）。

原發性皮膚黑素性神經鞘瘤（Primary cutaneous melanotic schwannoma）是不典型的，而非皮膚部位是常見的。

促腎上腺皮質激素細胞腺瘤或生長激素細胞腺瘤（Corticotropinomas or somatotropinomas）是與遺傳症候群相關的垂體腺瘤的一部分(佔全部的5%)。

原發性色素結節性腎上腺皮質疾病（Primary pigmented nodular adrenocortical disease）累及雙側皮質增生導致庫欣症候群(CS)，發病年齡較非CNC患者早；骨質疏鬆性骨折（osteoporotic fractures）似乎比其他病因的庫欣症候群(CS)更為普遍。典型的為良性，已確認少數患有腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma）。

共有5%的家族性非髓樣甲狀腺癌（familial non-medullary thyroid cancer）是症候群性的，也包括CNC。CNC相關的甲狀腺結構包括:甲狀腺機能亢進（hyperthyroidism）、濾泡性增生/濾泡性腺瘤（follicular hyperplasia/adenomas）、濾泡性甲狀腺癌(通常進襲性、雙側或多灶性)[follicular carcinoma (usually aggressive, bilateral or multifocal)]。成人睪丸大細胞鈣化Sertoli細胞腫瘤(Large cell calcifying Sertoli cell tumors of the testes)具有惡性行為；在兒童中，這些可能導致早熟。兩種特殊的乳腺腫瘤:黏液樣纖維腺瘤和乳腺黏液瘤病（myxoid fibroadenomas and breast myxomatosis）。

皮膚/皮下病變（Cutaneous/subcutaneous lesions），有無色素（pigmented or not），或任何未確定原因的局灶性腫脹都需要仔細檢查，因為在CNC中，皮膚病學因素是檢測病變的最早和最可識別的因素，CNC是一種多層次內分泌累及的全身性疾病。

1. 引言

Carney症候群(CNC)是一種非常罕見的常染色體顯性遺傳症候群，具有高外顯率的潛在內分泌因素，如腎上腺皮質水平的原發性色素結節性腎上腺皮質疾病[臨床上與庫欣症候群(CS)有關]垂體腺瘤分泌促腎上腺皮質激素(ACTH)和生長激素(GH)導致庫欣病、巨人症或肢端肥大症或巨人-肢端肥大症，以及甲狀腺病變的腫瘤類型，以及各種類型的非內分泌表現。其中，我們提到了位於皮膚、黏膜、心臟和乳房的黏液瘤。在皮膚層面有色素沉著的皮膚病變或色素斑（pigmented cutaneous lesions or lentiginosis ）(診斷的核心要素是色素斑、粘液瘤和原發性色素結節性腎上腺皮質疾病[pigmented maculas, myxoma, and primary pigmented nodular adrenocortical disease])。此外，神經鞘瘤，如砂粒體性黑色素瘤型也與該症候群有關。一些腫瘤具有高度惡性潛能，如骨軟骨粘液瘤或成人型睪丸腫瘤（osteochondromyxomas or adult types of testicular tumors）(例如，大細胞鈣化Sertoli細胞腫瘤的惡性病例[the malignant cases of large cell calcifying Sertoli cell tumors])。

在1985年識別出Carney複合徵，二十年前開始識別相關的突變,70%的個體有種系CNC1基因的突變(現在被稱為蛋白激酶cAMP依賴性I型調節亞基α(PRKAR1A)基因,位於17 q22-24染色體水平)；該突變包括失活型或大缺失，而該基因編碼環狀AMP依賴性蛋白激酶A(在1α亞基或R1A水平)。已在PRKAR1A基因突變中描述基因型-表型相關性。催化亞基缺陷（Defects of catalytic subunits）(PRKACA)與腎上腺增生有關，而其他亞基如PRKACB與垂體腫瘤、色素皮膚病變和粘液瘤有關。共有30%的受試者有磷酸二酯酶基因突變（mutations of the phosphodiesterase genes），也是失活型。這些遺傳因素可能與CNC患者的特定腎上腺腫瘤和睪丸腫瘤有關。

目前還沒有針對遺傳複雜性疾病的特殊療法;一旦從任何類型的損傷中發現了突變，就需要進行基因檢測;一個多學科的團隊需要充分地篩選和接近CNC的進一步元素，這些元素更有可能在以後的生活中表達出現。

2.綜述的目的

除了全面的描繪，尤其是內分泌全套，我們的目標是在CNC中簡單介紹皮膚病變。

PubMed的研究工具是從特定「關鍵詞」部分提到的幾個不同組合的關鍵詞開始的。有82篇論文被引用；它們發表於2021年至2012年之間。我們納入了最具臨床相關性的論文；介紹的方法是多學科的。正如預期的那樣，由於該症候群的罕見，納入的大多數被引論文的統計證據水平很低。

3.色素斑（Lentiginosis）

CNC是一種遺傳性皮膚病（genodermatoses），遺傳性症候群伴皮膚受累和腫瘤發生的發現（hereditary syndromes with skin involvement and tumorigenic findings），其中一些是高度惡性的。通常在20歲時在CNC中診斷出皮膚色素沉著和粘液瘤，儘管新生兒的表現很少被報導，並且在早期需要一個特定的鑑別診斷小組。斑點皮膚色素沉著描述為全身(Spotty skin pigmentation are described with a disposition all over the body)。

已經識別出不同的黑色素細胞來源的腫瘤，如上皮樣藍色痣（epithelioid blue nevi）和色素上皮樣黑色素細胞瘤(pigmented epithelioid melanocytoma)。色素上皮樣黑色素細胞瘤以前被稱為「動物型黑色素瘤(『animal-type melanoma)」。儘管與這種遺傳症候群有關，但藍色痣源性腫瘤（blue nevus-derived tumors），潛在的不同級別的色素沉著（underlying different grades of pigmentation），通常不會有新生兒表現(do not typically have a neonatal PResentation)。先天性、上皮樣和梭形細胞來源的腫瘤在散發病例（Congenital, epithelioid and spindle cell-derived neoplasia）中得到描述，甚至在多個部位，在一些患者中每個個體高達1000個病變。在長期日曬和相關皮膚損傷的個體中描述了獲得性上皮樣藍色痣病例。

任何皮膚和皮下病變，色素或非色素或任何未確定原因的局灶性腫脹都需要仔細的皮膚病學評估，因為在其他多器官疾病中，皮膚病學因素是最早和最容易發現的病變。

4.粘液瘤

粘液瘤是一種間葉性腫瘤（mesenchymal tumor），通常表現為良性；與CNC相關的最常見部位是皮膚、黏膜和心臟。在一些病例中發現皮膚黏液瘤復發。2018年，一名18歲的患者報告了最大的15釐米皮膚粘液瘤。

它們很少包括其他情況（Rarely do they embrace other scenarios ），如口腔內黏液瘤和面部口腔畸形（intra-oral myxomas and facio-oral deformations），若同時存在生長激素細胞腺瘤，也會得到證實，則需要與肢端肥大症相關的改變區分開來。對有不典型表現或有黏液瘤的未被診斷為CNC的患者，除了基因檢測外，還需要根據臨床和主要組織學發現進行鑑別；例如，眼瞼粘液瘤可能被誤認為是霰粒腫或淺表血管粘液瘤（a chalazion or a superficial angiomyxoma）(有多根血管和大的基質的良性腫瘤[a benign tumor with underlying multiple vessels and a large matrix])。

心臟黏液瘤可能導致CNC患者的不典型心臟栓塞性卒中（atypical cardio-embolic stroke），也可能在屍檢時偶然發現(32)。在其他病例中，大量栓塞事件可能導致猝死。也有報導復發性心房表現(Recurrent atrial presentation)。2020年，報告CNC41例除動脈缺血性卒中外有兒童症狀的(中位年齡為11歲;56%男性佔優勢)。

5.神經鞘瘤

患有CNC的患者可能會發展成一種特殊的腫瘤，黑色素神經鞘瘤，起源於脊神經和神經節，這是一種非常罕見的腫瘤。該腫瘤有兩種亞型:砂粒體型或非砂礫粒體型（Psammomatous or non-psammomatous）；總的來說，每10名患者中就有1人的腫瘤是惡性的，從最初的診斷中預測侵襲性的可能性較小、。該腫瘤可能發生在散發病例和PRKAR1A攜帶者中。在經CNC確診的個體中，有原發皮膚部位的病例報導。

6.垂體腺瘤

CNC包括垂體腺瘤的表現，見於其他遺傳症候群，如多發性內分泌瘤1型、Lynch症候群、神經纖維瘤病1型，很少見於von Hipple-Lindau病(40,41)。95%的垂體腺瘤是散發的；其他的包括上述的遺傳症候群以及在AIP突變個體中所見的孤立性垂體狀況。與CNC相關的垂體腫瘤是分泌性的:促腎上腺皮質激素細胞腺瘤或生長激素激素腺瘤。

7.腎上腺疾病

在CND患者中，每10個成人中就有1個在腎上腺皮質水平有腫瘤，主要是一種年齡依賴性腫瘤，稱為「腎上腺偶發瘤(adrenal incidentaloma)」。在一些原發性醛固酮增多症（primary hyperaldosteronism）的患者中，與腎上腺腫瘤相關的基因備份與通道異常有關；在TP53突變(如Li-Fraumeni症候群)導致腎上腺皮質癌，特別是兒童個體，或CNC誘發的色素皮質病變(pigmented adrenal lesions)。與腎上腺腫瘤相關的其他症候群情況包括多發性內分泌瘤2A型（multiple endocrine neoplasia type 2A）、神經纖維瘤病1型、McCune-Albright症候群、Beckwith-Wiedemann症候群和von Hipple-Lindau 病。

PRKAR1A基因相關腫瘤通常是良性的；然而，在2012年，一個家庭報告第一例腎上腺癌。一般來說，腎上腺皮質癌被認為是一種高度進襲性的腫瘤，需要及時幹預以獲得更好的預後，但總體預後仍然很差。

大多數影像學診斷為原發性雙側腎上腺皮質小結節型增生的患者與庫欣症候群的激素表現有關。腫瘤相關皮質醇增多症的典型特徵是心血管風險、肥胖和骨質疏鬆症。與其他類型的腎上腺庫欣症候群相比，診斷年齡降低。2020年發表的一篇論文根據兩項回顧性研究發現，骨質疏鬆性骨折的風險高於其他原因導致的庫欣症候群。由於基因相關的腎上腺腫塊是雙側的，單側腎上腺切除術很少能治癒持續性腎上腺皮質功能亢進症（persistent hypercorticism）。

8.甲狀腺情況

家族性非髓樣甲狀腺癌(Familial non-medullary thyroid cancer，FNMTC)包括一個受影響的個體和至少兩個他的一級親屬。它佔所有原發性甲狀腺癌的3-9%。95%為非症候群(例如FOXE1或TTF1基因突變)，在缺乏基因檢測的情況下，其表現與散發病例非常相似。共有5%的FNMTC患者存在與CNC相似的潛在驅動種系突變症候群，但也存在Gardner症候群、Cowden症候群或DICER1症候群。

在CNC中，甲狀腺受累可能完全無症狀或與甲狀腺功能亢進有關。良性病變是濾泡性增生和腺瘤，而濾泡性癌進襲性（aggressive）更強，有雙側和多灶性表現，並有早期淋巴結轉移。

9.睪丸腫瘤

在Peutz-Jaghers症候群中，大細胞鈣化Sertoli細胞腫瘤，即使非常罕見，也與CNC相關。它們在兒童或成人個體中得到識別。沒有特定的內分泌症候群（No particular endocrine constellation），除非兒童發育早熟；但可能存在局部疼痛，包括雙側疼痛。睪丸鈣化的回聲表現非常提示(The echoic aspect of testicular calcifications is very suggestive)。保留睪丸手術適用於不存在惡性行為的病例(多見於成人，而非兒童)。

10乳腺腫瘤

在患有CNC的女性中，有報導稱乳腺腫瘤具有特殊的組織學特徵，即與傳統的纖維腺瘤不同的黏液樣纖維腺瘤(myxoid fibroadenomas)。也有報導乳腺粘液瘤病（Breast myxomatosis）。

11討論

CNC需要與Carney三聯徵(triad)區分開來，Carney三聯徵是一種非常罕見的組合，病因不明，伴有三種不同類型的腫瘤:肺軟骨瘤(pulmonary chondroma)、胃平滑肌肉瘤(gastric leiomyosarcoma)[與胃腸道間質瘤(GIST)的表現非常相似]和副神經節瘤(paraganglioma)。

已報導包括黑色素瘤的CNC其他致瘤風險;然而，目前它被認為是偶發的，但需要與黑色素性神經鞘瘤明確的組織學和免疫組織化學鑑別。葡萄膜黑色素瘤也有報導，但其相關性並不典型。

當涉及到CNC患者的皮膚變化時，其中許多實際上與內分泌腫瘤的激素過量有關，如肢端肥大症、庫欣症候群/疾病和甲狀腺毒症。皮質醇或生長激素過量可能與繼發性糖尿病並發，慢性高血糖相關的皮膚病發現與內分泌疾病控制密切相關。內分泌腫瘤可能是幫助顯示CNC發現的第一步，或者它們可能在提示有色素斑的皮膚病變的受試者或PRKAR1A突變攜帶者中顯示。

一項多中心試驗對70例患者(中位年齡35.4歲)進行了研究，這些患者要麼是已知的Carney症候群患者，或是原發性雙側色素樣增生患者，或是PRKAR1A攜帶者，在所有病例中11.4%被確診有肢端肥大症。此外，在這個隊列中有一個被證實有睪丸病變和兩個被證實有心臟黏液瘤的個體。總的來說，隨訪間隔為36個月。

另一個獨特的方面是肢端肥大症患者，特別是長期未發現或未控制疾病的患者，傳統上被描述為比一般人群有更高的風險表現出相關的第二種非垂體瘤（having a higher risk than the general population for presenting with associated second non-pituitary tumor），無論是良性的，如結節性甲狀腺腫（nodular goiter），結腸息肉（colonic polyps），甚至女性的睪丸腫瘤和乳腺纖維腺瘤（even testicular tumors and mammary fibro-adenomas in females），或如甲狀腺癌等惡性病變(malign such as thyroid cancer)。在這些患者中，皮膚病學因素的評估是實施PRKACA基因檢測的有價值的線索，以區分與GH過量相關的腫瘤或與CNC相關的腫瘤簇(evaluation of dermatological elements is a valuable clue for implementing PRKACA gene testing in order to differentiate a cluster of tumors related to GH excess or related to CNC itself)。

11結論

皮膚表現如皮膚粘液瘤和色素病變是識別Carney症候群個體的重要線索。內分泌全套表現從垂體、腎上腺和甲狀腺到睪丸腫瘤和女性的乳腺異常。儘管是一個罕見的實體，需要在終生的基礎上的密切多學科研究，早期腫瘤識別改善整體預後。