阿洛西林鈉的製備方法
2023-10-11 10:43:29
專利名稱：阿洛西林鈉的製備方法
技術領域：
本發明屬於抗生素類藥物合成技術領域，具體涉及一種阿洛西林鈉的製備方法。
背景技術：
阿洛西林鈉(英文名稱為Azlocillin Sodium)，其化學名稱為QS，5R，6R) _3， 3- 二甲基-6- [ (R) -2- (2-氧代-1-咪唑烷甲醯氨基)-2-苯乙醯氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3,2,0]庚烷-2-甲酸鈉鹽。
權利要求
1.一種阿洛西林鈉的製備方法，其特徵在於包括以下步驟A)配製縮合反應用溶液，先將二氯甲烷抽入反應罐中，再在攪拌下向反應罐中投入氨苄西林，控制二氯甲烷與氨苄西林的重量比，然後降溫並且控制降溫溫度，接著用PH值調節劑調節PH至弱鹼性，得到縮合反應用溶液；B)縮合反應，在攪拌狀態下將1-氯甲醯基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷同時投入到縮合反應用溶液中，進行縮合反應，控制1-氯甲醯基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷和縮合反應用溶液的重量比，並且控制縮合反應溫度和控制1-氯甲醯基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到縮合反應用溶液中的時間，接著用PH值調節劑再次調節pH至弱鹼性，繼續攪拌，得到縮合反應物料；C)萃取分離，將水逐次加入到縮合反應物料中，並且控制水的每次加入的量和每次加入時的攪拌時間，待水相和有機相分層後將水層轉移至結晶罐中；D)結晶，用酸對轉移至結晶罐中的水層調節pH值，並且攪拌，待結晶完全後引入離心機離心甩幹，得到結晶體，並且對結晶體洗滌並甩幹，得到洗滌的結晶體；E)乾燥，對洗滌的結晶體減壓乾燥，並且控制溫度、真空度和減壓乾燥的時間，過篩，粉碎，並且在粉碎後再次減壓乾燥，得到阿洛西林，待用；F)成鹽反應，先向成鹽反應罐內抽入水，在攪拌狀態下向成鹽反應罐隔套通入冷卻介質使水冷卻，接著在維持攪拌狀態下加入阿洛西林，控制水與阿洛西林的重量比，在控制反應溫度下加入具有第一質量百分比濃度的氫氧化鈉溶液，並且控制該具有第一質量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與阿洛西林的重量比，得到反應料液，對反應料液測定PH值後，加入具有第二質量百分比濃度的氫氧化鈉溶液，並且控制該具有第二質量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與所述反應料液的重量比，控制加入所述的具有第一質量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與加入具有第二質量百分比濃度的氫氧化鈉溶液的時間，再次測定PH值後靜置至料液澄清，而後加入碳酸氫鈉溶液，控制碳酸氫鈉溶液的質量百分比濃度和控制碳酸氫鈉溶液與反應料液的重量比，得到待脫色料液；G)脫色，將脫色劑加入到待脫色料液中，並且在開啟攪拌下脫色，控制脫色劑與待脫色料液的重量比，得到脫色的料液，經過濾和滅菌，得到溼品阿洛西林鈉；H)冷凍乾燥，將溼品阿洛西林鈉引入真空冷凍乾燥箱預凍，控制預凍溫度和時間，而後升華，得到待粉碎的幹品阿洛西林鈉；I)粉碎，將待粉碎的幹品阿洛西林鈉粉碎並過篩，得到成品阿洛西林鈉。
2.根據權利要求1所述的阿洛西林鈉的製備方法，其特徵在於步驟A)中所述的控制二氯甲烷與氨苄西林的重量比是將重量比控制為1 0.074 0.075，所述的控制降溫溫度是將溫度控制為0-5°C ；所述的pH值調節劑為三乙胺；所述的弱鹼性為pH7. 5-8. 0。
3.根據權利要求1所述的阿洛西林鈉的製備方法，其特徵在於步驟B)中所述的控制1-氯甲醯基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷和縮合反應用溶液的重量比是將重量比控制為 1 5.9-6.0 31-32. 5;所述的控制縮合反應溫度是將縮合反應應溫度控制為5-10°C;所述的控制1-氯甲醯基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到縮合反應用溶液中的時間是將時間控制為30-45min ；所述的pH值調節劑為三乙胺；所述的再次調節pH至弱鹼性是將pH調節至7. 5-8 ；所述的繼續攪拌的時間為4-他。
4.根據權利要求1所述的阿洛西林鈉的製備方法，其特徵在於步驟C)中所述的將水逐次加入到所述縮合反應物料中是將水分三次加入到縮合反應物料中，水與縮合反應物料的重量比為1.1-1. 2 1所述的控制水的每次加入的量是將第一次和第二次的加入重量相等，而第三次的加入量為第一次加入重量的50%，所述的控制每次加入時的攪拌時間是將每次加入時的攪拌時間控制為30-45min，並且每次靜置20-40min。
5.根據權利要求1所述的阿洛西林鈉的製備方法，其特徵在於步驟D)中所述的酸為鹽酸，所述的調節PH值是將pH值調節至2-2. 5，所述的攪拌的時間為120-180min，攪拌速度為70-80r/min，所述的對結晶體洗滌是用純化水對結晶體洗滌一次或複數次，所述的純化水為符合中國國家標準的生活飲用水。
6.根據權利要求1所述的阿洛西林鈉的製備方法，其特徵在於步驟E)中所述的控制溫度、真空度和減壓乾燥的時間是將溫度、真空度和減壓乾燥的時間分別控制為 40-50-0. 08 -0. IOMI^a和3_5h，所述的過篩為過3_5目篩，所述的粉碎後再次減壓乾燥的溫度為40-50°C、真空度為-0. 08 -0. IOMPa和時間為3_釙。
7.根據權利要求1所述的阿洛西林鈉的製備方法，其特徵在於步驟F)中所述的水為注射用水，所述的冷卻介質為冷凍鹽水，所述的控制水與阿洛西林的重量比是將重量比控制為4. 5-5 1，所述的具有第一質量百分比濃度的氫氧化鈉溶液的質量百分比濃度為3. 5-4. 5%，所述的具有第一質量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與所述阿洛西林的重量比為1.8-1.9 1，所述的對反應料液測定pH值是將pH值測定為pH=6.5-7，所述的具有第二質量百分比濃度的氫氧化鈉溶液的質量百分比濃度為1. 5-2. 5%，所述的控制具有第二質量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與所述的反應料液的重量比是將重量比控制為 0.13-0.15 1，所述的控制加入具有第一質量百分比濃度的氫氧化鈉溶液與加入具有第二質量百分比濃度的氫氧化鈉溶液的時間是將時間控制為100-150min，所述的再次測定 PH值是將pH值測定為6. 9-7. 5，所述的控制碳酸氫鈉溶液的質量百分比濃度是將質量百分比濃度控制為4-4. 5%，所述的控制碳酸氫鈉溶液與反應料液的重量比是將重量比控制為 0.00005-0. 00007 1。
8.根據權利要求1所述的阿洛西林鈉的製備方法，其特徵在於步驟G)中所述的脫色的時間為50-70min，所述的脫色劑為藥用活性炭，脫色劑與待脫色料液的重量比為 0.005-0. 007 1。
9.根據權利要求1所述的阿洛西林鈉的製備方法，其特徵在於步驟H)中所述的控制預凍溫度和時間是將預凍溫度和時間分別控制為-35 -40°C和1. 5-2. 5h ；所述的升華是指在冷凝器降溫至-35 -40°C，開啟真空至30-40 對預凍的阿洛西林進行加熱，並且在 4-6h內加熱至18-22°C，再保溫6-7h，接著，在l_3h內升溫至，繼而保溫6_7h，再接著，在2. 5-3. 5h內升溫至42-48°C，繼而保溫10_12h。
10.根據權利要求1所述的阿洛西林鈉的製備方法，其特徵在於步驟I)中所述的粉碎的粉碎場所的環境溫度為20-26°C，溼度為15-35%，所述的過篩是指過網孔直徑為0. 8-1 mm 的篩。
全文摘要
一種阿洛西林鈉的製備方法，屬於抗生素類藥物合成技術領域。包括的步驟配製縮合反應用溶液，先將二氯甲烷抽入反應罐中，再在攪拌下向反應罐中投入氨苄西林，控制二氯甲烷與氨苄西林的重量比，然後降溫並且控制降溫溫度，接著用pH值調節劑調節pH至弱鹼性，得到縮合反應用溶液；縮合反應；萃取分離；結晶；乾燥；成鹽反應；脫色；冷凍乾燥；粉碎。優點既可簡化操作和減少化學溶劑的使用，又可降低對環境汙染的風險；不僅操作簡便，而且可有效地避免因層析造成損耗，提高阿洛西林鈉的收率；成鹽反應條件溫和，降低了阿洛西林鈉遇鹼降解的風險，並且得到的阿洛西林幹品的單一雜質＜0.6%，總雜質＜1%，顯著優於藥典標準。
文檔編號C07D499/16GK102311450SQ20111028491
公開日2012年1月11日 申請日期2011年9月23日 優先權日2011年9月23日
發明者王多平 申請人:江蘇漢斯通藥業有限公司