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一種鈉-葡萄糖協同運轉蛋白-2原料藥的共晶製備方法

2023-10-23 09:42:37 1

專利名稱:一種鈉-葡萄糖協同運轉蛋白-2原料藥的共晶製備方法
技術領域:
本發明涉及一種治療II型糖尿病原料藥的製備方法,特別涉及一種鈉-葡萄糖協同運轉蛋白-2原料藥的共晶製備方法。
背景技術:
II型糖尿病是一種慢性漸進性疾病,其特徵是胰腺beta細胞出現功能紊亂,由此減少了胰島素分泌,並導致葡萄糖含量升高。隨著時間的流逝,這種持續性的多糖症就引發胰島素抵抗惡化以及進一步的beta細胞功能紊亂。許多II型糖尿病患者都有並發病, 如肥胖和高血壓。大約半數的接受治療的患者目前降糖療法的控制效果不理想,而多參數已經得到控制的患者甚至更少,市場需求巨大且尚未得到滿足。在過去,II型糖尿病的治療主要側重於胰島素依賴型機制。而SGLT2抑制劑(鈉一葡萄糖協同轉運蛋白2),獨立於胰島素的治療方法可能為II型糖尿病患者在控制葡萄糖含量方面提供一個選擇。百時美施貴寶和阿斯利康於2007年達成合作,共同開發II型糖尿病的選擇性試驗藥物Dapagliflozin (達格列淨)。該藥通過對SGLT2的抑制可促進尿液裡的葡萄糖和相關熱量的排洩,從而降低血液裡的葡萄糖含量。達格列淨對於用二甲雙胍單獨治療不能有效控制血糖的糖尿病患者,或單獨用飲食控制和運動不能有效控制血糖的糖尿病患者具有良好的臨床效果。目前, 在非胰島素依賴型藥品中,達格列淨的治療效果是臨床最好的。達格列淨的結構式中,由於糖環結構含有四個羥基,自由分子狀態易吸潮變質,因此在達格列淨原料藥的生產中,為了解決這一問題,BMS (百時美施貴寶)原廠使用了共晶的方式,使達格列淨與共晶分子(X)結合共晶成為一種相對穩定的固體,便於穩定存放,品質可控,以及製劑產品的生產。藥物共晶是一種新的藥物固體形態,它可以改善藥物的理化性質、增加穩定性、 提高生物利用度,是目前國際晶體工程學研究的前沿和焦點。因此,在BMS原廠的達格列淨生產工藝中,達格列淨共晶成為最後一步工藝並成為BMS申請DMF的標準。其中,最後四步的工藝路線如下反應式所示
權利要求
1.一種鈉-葡萄糖協同運轉蛋白-2原料藥的共晶製備方法,其特徵是包括以下步驟由(3民45,55,6幻-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇加入手性組分經選擇性絡合與還原劑脫去甲氧基,然後降溫共晶,一鍋法得到最終產品達格列淨-手性組分共晶體。
2.根據權利要求1所述的一種鈉-葡萄糖協同運轉蛋白-2原料藥的共晶製備方法,其特徵是所述還原劑選自氰基硼氫化鈉、醋酸硼氫化鈉或硼氫化鈉中的一種。
3.根據權利要求1所述的一種鈉-葡萄糖協同運轉蛋白-2原料藥的共晶製備方法,其特徵是所述手性組分是疏水性手性胺基酸。
4.根據權利要求3所述的一種鈉-葡萄糖協同運轉蛋白-2原料藥的共晶製備方法,其特徵是所述疏水性手性胺基酸選自脯氨酸、色氨酸或苯丙氨酸中的一種。
5.根據權利要求3或4所述的一種鈉-葡萄糖協同運轉蛋白-2原料藥的共晶製備方法,其特徵是所述疏水性手性胺基酸的手性構型選L型。
全文摘要
本發明涉及一種治療II型糖尿病原料藥的製備方法,特別涉及一種鈉-葡萄糖協同運轉蛋白-2原料藥的共晶製備方法。主要解決現有製備方法反應步驟多、脫甲氧基條件高、得到貝塔構型主產物收率低的技術問題。本發明的技術方案為一種鈉-葡萄糖協同運轉蛋白-2原料藥的共晶製備方法,包括以下步驟由N-3((3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇)加入手性組分(X)經選擇性絡合與還原劑脫去甲氧基,然後降溫共晶,一鍋法得到達格列淨-X。本發明主要用於鈉-葡萄糖協同運轉蛋白-2原料藥的製備。
文檔編號C07D209/20GK102167715SQ20111005381
公開日2011年8月31日 申請日期2011年3月7日 優先權日2011年3月7日
發明者卓碧欽, 邢溪娟 申請人:上海惠斯生物科技有限公司

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