一種鹽酸多奈哌齊晶型化合物及其製備方法與流程

2023-10-09 20:11:24

本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種鹽酸多奈哌齊晶型及其製備方法。

背景技術：

鹽酸多奈哌齊(Donepezil Hydrochloride，DH)，中文化學名稱為1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亞甲基]哌啶鹽酸鹽，分子式為C24H29NO3·HCl，分子量為415.96，CAS號為120011-70-3，鹽酸多奈哌齊的分子結構式如下：

鹽酸多奈哌齊是第二代膽鹼酯酶(CHE)抑制劑，為一種長效的阿爾茨海默病的對症治療藥，也是唯一的同時被美國FDA和英國衛生部藥品管理局(MCA)批准上市的治療輕度或中度阿爾茨海默型痴呆症的新藥，與同類藥物相比，鹽酸多奈哌齊具有作用時間長、藥效高、安全性高、藥物不良反應小等特點。目前已在40多個國家和地區上市，其製劑有普通片、膠囊、分散片等。

不同晶型的藥品，對於產品用藥、銷售和儲藏都有重大的意義，而日本衛材製藥公司在專利申請(WO9746526A1)中公開了鹽酸多奈哌齊的六種不同形態的晶型，分別為鹽酸多奈哌齊I、Ⅱ、III、Ⅳ、Ⅴ多晶型物和無定形態，其中鹽酸多奈哌齊I晶型含有1摩爾左右的水分。又如專利CN1221404A和WO9746526A1中公開的鹽酸多奈哌齊I晶型的水分含量均在5.2％～5.7％之間(相當於含有1摩爾左右的水)，對藥物的使用和儲存都有很大的影響。可見，現有的鹽酸多奈哌齊I晶型大都含有水分。然而，現行的美國藥典34版以後公布的鹽酸多奈哌齊為無水物，水分含量要求小於0.4％，對於含有相當於1摩爾水的鹽酸多奈哌齊I晶型來說，則無法達到美國現行藥典的要求。

為了得到鹽酸多奈哌齊無水I晶型，專利CN102060752A首次公開了一種鹽酸多奈哌齊無水I晶型及其製備方法，仔細對比其公開的鹽酸多奈哌齊無水I晶型的X-射線衍射圖和專利CN1221404A中公開的鹽酸多奈哌齊I晶型的X-射線衍射圖，兩者的2-Theta的位置峰有幾處明顯不同，可以看出其實際上可能是一種新的晶型，姑且以鹽酸多奈哌齊無水I晶型命名；同時，專利CN102060752A還公開了該鹽酸多奈哌齊無水I晶型的製備方法，將鹽酸多奈哌齊多晶型或無定型鹽酸多奈哌齊加入低級醇中在溫度為-20℃～20℃的條件重結晶，在真空條件下冷卻烘乾，得到鹽酸多奈哌齊無水I晶型。專利WO2010/071216A1報導了鹽酸多奈哌齊晶型物F的製備工藝；專利US2004/0229914A1報導了鹽酸多奈哌齊晶型物Ⅵ的製備工藝；專利US2006/0122226A1報導了鹽酸多奈哌齊晶型物Ⅳ的製備工藝。專利CN101906066A涉及一種製備鹽酸多奈哌齊I晶型的方法，該方法是將鹽酸多奈哌齊溶於甲醇/異丙醚的混合溶劑中，攪拌析晶得到鹽酸多奈哌齊I晶型溼品，再控制溫度在25℃-60℃的條件下進行階梯式升溫真空乾燥得到成品。雖然該方法得到的鹽酸多奈哌齊I晶型中溶劑甲醇和異丙醚殘留量較低，但是產品中水份含量問題並沒有得到解決。

鹽酸多奈哌齊在結晶時，如果採用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶胞的排列數目和位置及點陣形式不一樣，形成不同的晶體結構，鹽酸多奈哌齊多晶型的變化會改變其性質、質量和藥效。因此，製備鹽酸多奈哌齊的穩定結晶，對於進一步研究該化合物的物理化學性質，研究其藥物組合及臨床應用，具有十分重要的意義。採用本發明的方法製備的鹽酸多奈哌齊無水晶型在晶型轉化穩定性，物理穩定性和化學穩定性方面有助於提高其生物利用度，降低不良反應，增加臨床療效。

技術實現要素：

為解決現有技術存在的上述問題，本發明提供了一種新的鹽酸多奈哌齊晶型，其具有很好的穩定性，解決了現有技術中鹽酸多奈哌齊應用過程中藥物穩定性差的缺陷，提供新的晶型資源。

為實現上述目的，本發明採用的技術方案是：

一種鹽酸多奈哌齊晶型化合物，其特徵在於：該晶型化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在1.76、3.12、4.36、6.64、7.92、9.36、11.03、12.90、14.25、15.03、16.38、17.23、19.65、20.66、20.93、22.33、24.76、25.28、25.86、28.42、28.75、29.12、30.63和34.35處顯示有特徵衍射峰。所述的鹽酸多奈哌齊晶型化合物，其特徵在於，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。

本發明還提供了一種鹽酸多奈哌齊晶型化合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟：

a)將鹽酸多奈哌齊粗品溶於混合溶劑A，溶液攪拌加熱後使鹽酸多奈哌齊粗品全部溶解，至溶液澄清，趁熱過濾；

b)將上述得到的溶液降溫，當降至20～30℃時向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入預冷的混合溶劑B至出晶，析出晶體，繼續降溫至-10℃～-5℃，保溫攪拌養晶至析晶完全；

c)抽濾，收集晶體，少量乙醇洗滌，真空乾燥，得到鹽酸多奈哌齊結晶。

作為優選的，步驟a)中，所述混合溶劑A為二甲基亞碸和乙醇的混合溶劑，二甲基亞碸和乙醇的體積比為4～6:1。鹽酸多奈哌齊和混合溶劑A的質量體積比為1:5～20。

作為優選的，步驟b)中，所述的混合溶劑B為乙醇和二氯甲烷的混合溶劑，乙醇和二氯甲烷的體積比為1:3～5。混合溶劑A與混合溶劑B的體積比為1:2～5。降溫幅度為每分鐘1℃～5℃，養晶溫度為-10℃～-5℃，養晶時間為0.5～3h。

作為優選的，步驟c)中，真空乾燥溫度為40℃～60℃，乾燥時間為3～10小時。

相對於現有技術，本發明具有以下的有益效果：

1、本發明所述的鹽酸多奈哌齊晶型晶體單一，純度更高，穩定性更好，溶解度較高，具有較高的溶出度和生物利用率。

2、本發明的晶型穩定性高，即使在較苛刻的儲存條件下，也能夠保持穩定，在隨後的製劑製備和儲存中不會改變。

3、本發明的製備方法簡單，成本較低，容易實現規模化、工業化生產。

附圖說明

下面結合附圖對本發明作進一步的說明。

圖1是鹽酸多奈哌齊新晶型的X-射線粉末衍射(XRD)譜圖。

圖2是鹽酸多奈哌齊新晶型的TG-DSC圖譜。

圖3是採用本發明鹽酸多奈哌齊新晶型製備的片劑在水、pH1.2鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽緩衝液、pH6.8磷酸鹽緩衝液4種溶出介質中的溶出曲線。

具體實施方式

為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式並不是對本發明的內容所做的限制。

實施例1：

取鹽酸多奈哌齊15g於反應瓶中，加入300ml二甲基亞碸和乙醇的混合溶液(二甲基亞碸和乙醇的體積比為5:1)，加熱至40℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至20℃(降溫幅度為每分鐘5℃)，向溶液中按1.0mL/min的流速加入預冷的混合溶劑B(乙醇和二氯甲烷的體積比為1:3)600ml至出晶，繼續降溫至-5℃(降溫幅度為每分鐘1℃)，攪拌3h。真空抽濾，濾餅於50℃真空乾燥6h，得13.0g白色針狀固體，收率86.3％。

相關分析試驗：

1、X-射線粉末衍射測試：

儀器型號：BrukerD8ADVANCE；光源Cu-Ka40kV40mA；石墨單色器；發散狹縫(DS)：1°；LynxEye陣列探測器，掃描方式：θ/θ,連續掃描；掃描範圍：0°～40°。實驗結果：其X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示，所述晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖譜在1.76°、3.12°、4.36°、6.64°、7.92°、9.36°、11.03°、12.90°、14.25°、15.03°、16.38°、17.23°、19.65°、20.66°、20.93°、22.33°、24.76°、25.28°、25.86°、28.42°、28.75°、29.12°、30.63°和34.35°處顯示出特徵衍射峰。與市售鹽酸多奈哌齊樣品和專利CN201310653382.3、CN201110026400.6、CN 97195263.9公開了鹽酸多奈哌齊晶型的X-射線粉末衍射譜圖譜比較，其圖譜中衍射峰位置和強度完全不同，故其為一種新的晶型。

2、水分測定：用卡爾-費休氏法測得該物質中水分為0.13％，由水分結果可以看出該物質不含有結晶水，不是水合物，其水分只是吸附水。

3、熱分析和熔點測定：

對本發明製備的鹽酸多奈哌齊晶體進行差熱和熱重分析，結果如附圖2所示；結果表明，本品在150℃前沒有吸收峰，說明樣品中無結晶水或結晶溶劑；本品在233.5℃處有放熱峰。本品經熔點測定：233～234℃，從側面證明了其為一種不同的晶型。

實施例2：

取鹽酸多奈哌齊10g於反應瓶中，加入100ml二甲基亞碸和乙醇的混合溶液(二甲基亞碸和乙醇的體積比為6:1)，加熱至50℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至25℃(降溫幅度為每分鐘5℃)，向溶液中按1.5mL/min的流速加入預冷的混合溶劑B(乙醇和二氯甲烷的體積比為1:3)300ml至出晶，繼續降溫至-10℃(降溫幅度為每分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅於50℃真空乾燥4h，得9.06g白色針狀固體，收率90.6％。所製得晶體的使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。

實施例3：

取鹽酸多奈哌齊15g於反應瓶中，加入225ml二甲基亞碸和乙醇的混合溶液(二甲基亞碸和乙醇的體積比為4:1)，加熱至45℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每分鐘5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入預冷的混合溶劑B(乙醇和二氯甲烷的體積比為1:3)1125ml至出晶，繼續降溫至-5℃(降溫幅度為每分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅於50℃真空乾燥5h，得13.7g白色針狀固體，收率91.5％。所製得的鹽酸多奈哌齊晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。

實施例4：鹽酸多奈哌齊晶型的光照實驗

將實施例3所提供的鹽酸多奈哌齊晶型均勻分攤至敞口培養皿中，厚度≤5mm，調節光照強度為4500±500Lx，30天後取樣檢測，並於0天的結果進行比照。結果見表1。

表1鹽酸多奈哌齊結晶的光照實驗

結果表明：未發生顯著變化，在此條件下保持穩定。

實施例5：鹽酸多奈哌齊晶型的高溼實驗

將本發明實施例3所提供的鹽酸多奈哌齊晶型開口置恆溼密閉容器中，在25℃於相對溼度(90±5)％條件下放置十天，於五、十天取樣，按穩定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前後供試品的重量，以考察供試品的吸溼潮解性能。結果見表2。

表2鹽酸多奈哌齊結晶高溼實驗

結果表明：未發生顯著變化，在此條件下保持穩定，幾乎無引溼性。

實施例6：鹽酸多奈哌齊晶型的高溫實驗

將本發明實施例3所提供的鹽酸多奈哌齊晶型放置於密封鋁箔袋中，置於60℃恆溫乾燥箱中，30天後進行檢測，並於0天的結果進行比照。結果見表3。

表3鹽酸多奈哌齊結晶高溫實驗

結果表明：未發生顯著變化，在此條件下保持穩定。

實施例7：鹽酸多奈哌齊晶型的加速實驗

實驗方法：按照《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄XIXC原料藥與藥物製劑穩定性試驗指導原則中的方法進行。將本發明實施例3所提供的鹽酸多奈哌齊晶體分別放置於鋁箔袋中，置於40±2℃，相對溼度為75±5％的恆溫乾燥箱中，1月、2月、3月和6月後分別進行取樣檢測，以考察其穩定性。結果見表4。

表4鹽酸多奈哌齊結晶加速實驗

結果表明，經6個月的加速試驗，本發明本發明實施例3所提供的鹽酸多奈哌齊晶體的各項質量指標均符合中國藥典2010版標準要求，有關物質含量低，各指標均無明顯變化，本品質量穩定性好。將加速試驗6個月的樣品進行X-射線粉末衍射測試，X-射線衍射圖譜未發生明顯變化。

實驗例8：溶解度對比試驗品：本發明實施例1-3所製備的樣品；

對照品1是市售鹽酸多奈哌齊原料藥(經檢驗，其X-粉末衍射圖譜同CN 97195263.9的多晶Ⅲ相一致)；對照品2是參照專利CN201310653382.3製備的鹽酸多奈哌齊晶型。對照品3是參照專利CN201110026400.6製備的鹽酸多奈哌齊晶型。

測定方法：將過量的試驗品和對照品置於50ml錐形瓶中，加入30ml蒸餾水，25℃恆溫攪拌72小時，取樣5ml。樣品經0.45μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續濾液20μL測定藥物含量即為水中溶解度(mg/ml)。結果見表5：

表5本發明晶型與現有技術晶型在水中的溶解度對比

從表5可以看出，25℃下，本發明鹽酸多奈哌齊晶體化合物在水中的溶解度與現有技術相比，有顯著提高。

實施例9：體內外溶出度一致性評價

鹽酸多奈哌齊是多晶型藥物，不同企業原料由於晶型不同，其在水中溶解特性也有差異，為避免由於同一藥物不同晶型的特性導致溶出速率、溶解度存在差異，而影響生物利用度或治療的有效性，通常對製劑進行體內外溶出度一致性評價，以確保藥品使用的安全性和有效性。

將本發明的鹽酸多奈哌齊晶型按原研處方製備片劑(規格:5mg)，按照文獻的方法(羅曉茹，等.不同廠家鹽酸多奈哌齊片體外溶出曲線比較.解放軍藥學學報.2015,31(6):516-517.)，分別以水、pH1.2鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽緩衝液、pH6.8磷酸鹽緩衝液為溶出介質，進行實時溶出曲線測定，結果如附圖3所示。結果：採用本發明的新晶型製備的鹽酸多奈哌齊片在常規4種介質中均表現出良好的溶出行為，15min的溶出度均大於85％，認為藥物的生物利用度不受溶出行為的限制。並經結果比對，採用本發明晶型的鹽酸多奈哌齊片，在前15分鐘內的溶出速度比原研製劑(商品名:安理申)稍快，與原研製劑的溶出曲線相一致。