製備抗壞血酸衍生物的方法
2023-09-23 21:35:55
專利名稱：製備抗壞血酸衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及抗壞血酸—2—磷酸鹽和抗壞血酸—2—磺酸鹽的生產方法，例如抗壞血酸—2—磷酸鎂、抗壞血酸—2—磺酸鈉等，它們在例如化妝品、食品、醫藥等領域被廣泛地用作穩定的抗壞血酸衍生物。
在化妝品、食品等領域，抗壞血酸—2—磷酸和抗壞血酸—2—磺酸常以其金屬鹽的形式被使用。特別是當將它們用於化妝品領域時，要求它們具有高品質。因此，就有許多生產和純化抗壞血酸衍生物的金屬鹽的方法的報導。
例如，JP—A59—106494公開了一種方法，它包括使用活性炭、硅藻土或酸性粘土等通過吸附色素成份來脫除抗壞血酸磷酸或其鹽水溶液的顏色，然後將如此處理過的溶液從低級醇或一種酮等中結晶出來，得到所需化合物。
JP—A59—51293公開了一種方法，它包括將一種L—抗壞血酸—2—磷酸的酸性溶液吸附於裝填在柱中的活性炭上，用水性溶劑例如水溶性有機溶劑(如甲醇)或一種鹼性物質(如氫氧化鈉)的水溶液洗脫、純化該磷酸，而後得到該磷酸的鎂鹽。
JP—A62—30791(＝U.S.P.4,724,262)公開了一種方法，它包括使用弱鹼性或中等鹼性離子交換樹脂柱來處理L—抗壞血酸—2—磷酸的水溶液以吸附該磷酸，然後用無機酸或無機鹽(中性)洗脫。
在上述JP—A59—51293的方法中，其被吸附物是用一種鹼性物質的水溶液洗脫的，但是它根本未公開直接獲得一種所需金屬鹽的創造性建議。
另外，生產抗壞血酸—2—磷酸的金屬鹽的方法也有報導(例如，JP—B43—9219，JP—B59—4438，JP—A1—199590(＝U.S.P.5,212,079)，JP—A3—204891(U.S.P.5,118,817)，生產抗壞血酸—2—磺酸的金屬鹽的方法也有報導(例如,JP—B57—52344(U.S.P.4,070,377和U.S.P.4,071,534),JP—A50—59363，JPA51—11757等)。
在這些文獻已公開的所有生產方法中，通常是以步驟「磷酸化或磺酸化→去離子化→生成鹽→分離」進行的，並且在去離子化或生成鹽之後，增加使用活性炭、離子交換樹脂或贅合樹脂等的純化方法以得到高質量的產物。
當將抗壞血酸—2—磷酸鹽或抗壞血酸—2—磺酸鹽用於化妝品領域時,就要求它是一種高品質的鹽，該鹽應是無色、無溴的，並且具有高溶解度、高穩定性和高純度。為確保其高品質，雖然該鹽是一類相對簡單的化合物，但仍不可避免要使用複雜的生產或純化方法。
那樣是即使通過改進反應方法和條件提高了反應收率，但在反應完成之後的例如去離子化、純化和生成鹽的步驟中仍存在問題，這就需要較長的時間，並導致收率降低。
為解決此類問題，曾有報導採用電滲析的生產方法(JP—A6377890)，但是這要求有特定的電滲析設備和熟練的技術人員而導致高成本。並且，由於電滲析有限的純化作用不能獲得足夠的純度，必須將它與一種常用的方法(包括使用離子交換樹脂的陽離子消除法)結合，然後生成鹽。因此，這類問題仍未能得到充分解決。
本發明旨在提供一種抗壞血酸—2—磷酸鹽或抗壞血酸—2—磺酸鹽的有效生產方法，它通過簡單而方便的操作使獲得高質量的產物成為可能。
本發明提供了一種抗壞血酸—2—磷酸鹽的金屬鹽或取代的銨鹽的生產方法，它包括用多孔吸附劑處理含有抗壞血酸—2—磷酸鹽的酸性水溶液，以吸附所述抗壞血酸—2—磷酸，以及使用有機酸的鹼金屬、鹼土金屬、鋁或鋅鹽、或者取代的銨離子的鹼性水溶液處理該吸附劑，以洗脫該抗壞血酸—2—磷酸的金屬鹽或取代的銨鹽，所述取代的銨離子選自環烷基銨離子和環狀銨離子。
本發明還提供了一種抗壞血酸—2—磺酸的金屬鹽或者取代或未取代的銨鹽的生產方法，它包括用多孔吸附吸處理含有抗壞血酸—2—磺酸的酸性水溶液，以吸附所述抗壞血酸—2—磺酸，以及使用含有金屬離子或者取代或未取代的銨離子的鹼性溶液處理該吸附劑，以洗脫該抗壞血酸—2—磺酸的金屬鹽或者取代或未取代的銨鹽。
為解決上述問題，本發明者努力調研了抗壞血酸—2—磷酸鹽或抗壞血酸—2—磺酸鹽的生產方法，特別是該方法中的後處理步驟，結果發現了一種十分有效的生產方法，該方法簡化了常規方法中的去離子化、純化和生成鹽步驟。由此完成了本發明。
具體地說，當將含有抗壞血酸—2—磷酸或抗壞血酸—2—磺酸(在某些情況下，下文簡稱這些化合物為「原料」)的酸性水溶液(下文簡稱該酸性水溶液為「吸附原溶液」)用一多孔吸附劑處理，原料被吸附，但吸附原溶液中存在的付產物，例如無機物和其它雜質未被吸附，因而可被除去。而後，當使用含有金屬離子或者取代或未取代的銨離子(它們對於生成所需的抗壞血酸—2—磷酸或抗壞血酸—2—磺酸鹽是必須的)的鹼性洗脫液進行洗脫時，可洗脫下高品質的抗壞血酸—2—磷酸或抗壞血酸—2—磺酸鹽，而不會洗脫下雜質，例如色素成份。
所用的該吸附原溶液可通過蒸除反應溶液中的溶劑來製備，該反應溶液是通過常規方法得到的，例如在JP—A1—199590(＝U.S.P. 5,212,079)，JP—A3—204891(＝U.S.P.5,118,817)，JP—B57—52344(＝U S.P.4,070,377)等中公開的任一種方法，並且如果需要也可以通過其它方法得到，或者如果需要過濾該反應溶液，並往該殘留物中加入酸，例如鹽酸、硫酸或乙酸。該吸附原溶液也可以通過將一種選擇性方法得到的抗壞血酸—2—磷酸或抗壞血酸—2—硫酸的鹽溶於酸例於鹽酸、硫酸或乙酸而製備。這足以使該吸附原溶液是酸性的，故抗壞血酸—2—磷酸或抗壞血酸—2—磺酸可以游離形式存在。該吸附原溶液的PH優選為3或更低。
吸附處理可使用吸附劑按常規方法進行。一種簡單有效而優選的吸附方法是，例如柱處理方法，該方法中柱是以吸附劑裝填的，並且使吸附原溶液流經該柱而得以有放吸附。無需說明，也可以使用批量處理方法，在該方法中將吸附劑加到吸附原溶液中並攪拌而進行吸附。
作為所用的多孔吸附劑，可列舉柱層析等領域中常用的裝填材料，且任何一種多孔吸附劑均可使用，只要它是多孔粉或多孔的顆粒固體，它具有巨大的表面積，能吸附原料並且不溶於水和溶劑就可以。可列舉的無機多孔材料例如有活性炭、硅藻土、矽膠等；天然聚合物例如有葡聚糖、瓊脂糖等；和合成聚合物例如有聚丙烯醯胺、親水性乙烯基聚合物，聚苯乙烯等。這些多孔吸附劑中，活性炭例如顆粒活性炭或粉末活性炭是更優選使用的。
以儘可能減少未被吸附的原料量為條件，適當選定吸附條件，例如吸附劑的量、吸附原溶液的濃度、吸附溫度、柱的形狀、吸附原溶液的洗率等。優選的吸附條件實例如下。吸附劑的量是原料量的約1至約500倍，優選約2至約100倍，更優選約5至約40倍。吸附原溶液可具有任意的濃度，只要其中含有的物質例如無機物是溶解的就可以，優選該溶液為5％濃度或更低濃度的稀溶液。吸附溫度優選為室溫到約-10℃的相對低溫。可選擇性地決定流率。
吸附後，流經柱的溶液主要含有無機物，可通過監測電導性來測定該無機物的去除程度。如果無機物去除的不充分，可在吸附後使一種鹽酸、硫酸或乙酸等的稀溶液通過柱來完全除去該無機物。
下面闡述洗脫吸附於吸附劑上的原料，同時將原料製成鹽的方法。
在生產抗壞血酸—2—磷酸的金屬鹽或取代的銨鹽的情況下，將吸附了抗壞血酸—2—磷酸的吸附劑用鹼金屬、鹼土金屬、有機酸的鋁或鋅鹽或者取的銨離子的鹼性水溶液處理以洗脫抗壞血酸—2—磷酸的金屬鹽或者取代的銨鹽，所述取代的銨離子選自環烷基銨離子和環狀銨離子。
在直接洗脫抗壞血酸—2—磷酸鹽的情況下，例如直接洗脫抗壞血酸—2—磷酸鎂，用含有鎂離子的鹼性水溶液作為洗脫劑洗脫。這類洗脫劑的具體例子是含有金屬離子的洗脫劑，例如含有任一種有機酸的鹼金屬鹽(如乙酸鋰、碳酸鋰、乙酸鈉、碳酸鈉、乙酸鉀、碳酸鉀等)的水溶液，含有任一種有機酸的鹼土金屬鹽(如乙酸鎂、乙酸鈣等)的水溶液，和含有任一種金屬鹽例如乙酸鋁、乙酸鋅等的水溶液；以及含有取代的銨離子的鹼性水溶液，例如，含有任一種胺如具有3—8個碳原子的環烷基胺(如環丙胺、環己胺、環辛胺等)和環狀胺(如嗎啉、六氫吡啶、哌嗪等)的水溶液。
通過使用兩種或多種這些洗脫劑的混合物，可得到相應的混合鹽。
雖然通常的洗脫劑是水溶液，但如果需要也可以使用水與水溶性溶劑如甲醇、乙醇、丙醇或丙酮等的混合溶液。該洗脫條件，例如洗脫劑濃度、所用洗脫劑的體積、洗脫溫度、柱形狀、洗脫速率等可優選適當選定，以便於以高收率快速地洗脫原料。優選的洗脫條件的例子如下。雖然可選擇，但洗脫劑的濃度優選為10％或更低。如果需要，可使用濃度是梯度變化的洗脫劑。雖然洗脫溫度可以是任意溫度，只要它不會影響所得洗脫液的質量就可，但它優選為約0℃至約60℃，特別優選室溫至約40℃。對洗脫速率沒有嚴格規定，可根據操作時間來確定，例如，當洗脫速率與吸附時採用的流率相同時，對簡化操作是有利的。由於洗脫液含有所需的組份，故洗脫液的監測是很重要的。該監測可通過連續測定洗脫液的吸收和折射指數很容易地進行。在這一點上，柱的方法優於批量方法。
在生產抗壞血酸—2—磺酸的金屬鹽或者取代的或非取代的銨鹽的情況下，將吸附了抗壞血酸—2—磺酸的多孔吸附劑用含有金屬離子或者取代或未取代的銨離子的鹼性水溶液處理，來洗脫該抗壞血酸—2—磺酸的金屬鹽或者取代或未取代的銨鹽。
更具體地說，作為用於洗脫的洗脫利，使用的是含有金屬離子或者取代或未取代的銨離子的鹼性水溶液，這些離子對應於所需抗壞血酸—2—磺酸鹽的鹽部分(例如含有鎂離子的水溶液是用於洗脫被吸附的抗壞血酸—2—磺酸，直接得到抗壞血酸—2—磺酸鎂的情況的)。這類洗脫劑的具體例子是含有金屬離子的洗脫劑，例如含有任一種有機酸的鹼金屬鹽(如乙酸鋰、乙酸鈉、碳酸鈉、乙酸鉀、碳酸鉀等)的水溶液，含有任一種鹼金屬磷酸鹽(如磷酸鈉，磷酸鉀等)的水溶液，含有任一種鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)的水溶液，含有任一種有機酸的鹼土金屬鹽(如乙酸鎂、乙酸鈣等)的水溶液；含有任一種金屬離子如乙酸鋁，碳酸鋅的水溶液，以及含有取代或未取代的銨離子的鹼性水溶液，例如氨水和含有任一種胺的水溶液，所述胺如甲基胺、乙基胺、具有3～8個碳原子的環烷基胺(如環丙胺、環己胺、環辛胺等)和環狀胺(如嗎啉、六氫吡啶、哌嗪等)。
通過使用兩種或多種這些洗脫劑的混合物，可得到相應的混合鹽。
雖然通常的洗脫劑是水溶液，如果需要也可以使用水和水溶性溶劑如甲醇、乙醇、丙醇或丙酮等的混合溶液。該洗脫條件例如洗脫劑濃度、所用洗脫劑體積、洗脫溫度、柱的形狀、洗脫速率等應優選適當確定，以便於以高收率快速地洗脫原料。優選的洗脫條件的例子如下。雖然可以選擇，但洗脫劑的濃度優選為10％或更低。如果需要，可以使用濃度是梯度變化的洗脫劑。雖然洗脫溫度可以是任意溫度，只要它不會影響所得洗脫液的質量就行，但它優選為約0℃至約60℃，更優選室溫至約40℃。對洗脫速率沒有嚴格的規定，可根據操作時間來確定，例如，當洗脫速率與吸附時採用的流率相同時，對簡化操作是有益的。由於洗脫液含有所需組份，因此洗脫液的監測是重要的。該監測可通過連續測定洗脫液的吸收和折射指數簡單地進行。在這點上，柱的方法優於批量方法。
在上述任一洗脫步驟中，反應步驟中產生的雜質如色素成份仍保持被吸附而未被洗脫，因此可將它們分離。故而可獲得高品質的抗壞血酸—2—磷酸或抗壞血酸—2—磺酸鹽溶液。為將抗壞血酸—2—磷酸或抗壞血酸—2—磺酸鹽從該溶液中分離，將不能溶解抗壞血酸—2—磷酸或抗壞血酸—2—磺酸鹽的溶劑，例如水溶性溶劑如甲醇、乙醇、丙醇或丙酮等加到(如果需要濃縮該溶液後的)所得溶液中，使該抗壞血酸—2—磷酸和抗壞血酸—2—磺酸鹽沉澱為不溶物，通過如過濾或離心等方法分離該不溶物。
這樣，根據本發明的方法，在純化過程中就可以儘可能地避免抗壞血酸—2—磷酸或抗壞血酸—2—磺酸鹽的染色和破壞。
例如，當將抗壞血酸—2—磷酸或抗壞血酸—2—磺酸製成鎂鹽時，常規的方法是不利的，因為在這些方法中使用了難溶於水的氧化鎂作為成鹽劑，終產物被剩餘的氧化鎂汙染而破壞了質量。在本發明中，由於使用水溶性鎂鹽為相應鎂鹽的成鹽劑，因而克服了上述缺點。
並且，根據本發明的方法，將常規的去離子化、純化和生成鹽的步驟凝集為一步常規的柱層析操作法，故通過極簡單的過程就十分容易地得到了高品質的抗壞血酸—2—磷酸或抗壞血酸—2—磺酸鹽。
通過本發明的方法可得到的典型的抗壞血酸—2—磷酸鹽的具體例子是L—抗壞血酸—2—磷酸鎂、L—抗壞血酸—2—磷酸鉀、L—抗血酸—2—磷酸鈉、L—抗壞血酸—2磷酸環己基銨、L—抗壞血酸—2—磷酸鎂、L—抗壞血酸—2—磷酸鎂鈉等。該抗壞血酸磷酸鹽不限於這些化合物。
通過本發明的方法得到的典型的抗壞血酸—2—磺酸鹽的具體例子是L—抗壞血酸—2—磺酸鎂、L—抗壞血酸—2—磺酸鉀、L—抗壞血酸—2—磺酸鈉、L—抗壞血酸—2—磺酸環己基銨、L—抗壞血酸—2—磺酸鎂鉀、L—抗壞血酸—2—磺酸鎂鈉等。無需說明，該抗壞血酸—2—磺酸鹽不限於這些化合物。
下面將參考實施例來更詳細地描述本發明，但這僅用於說明而非限制本發明。實施例1將52.8gL—抗壞血酸、965ml水和37ml吡啶組成的溶液冷卻至0～-5℃，並在攪拌下用大約2小時的時間往其中滴加71g磷醯氯，滴加的同時用50％氫氧化鉀水溶液將其PH保持在12.7±0.2。滴加完畢後，將所得混合物於相同溫度攪拌約30分鐘。待反應完成後，於約40℃減壓下蒸除吡啶，並用濃鹽酸將該殘餘物的PH調至約1，然後用水稀釋至約2％濃度L—抗壞血酸—2—磷酸，至此製得了吸附原溶液。將該吸附原溶液冷至0～-5℃，並通過一個已冷至0～-5℃的活性炭柱[柱直徑10cm，柱長度30cm，以活性炭(RyujoShirasagi，由Takeda Chemical Industmies，Ltd.生產)溼法裝填，裝填的柱長度約為20cm]以被吸附，流率SV＝1。然後在上述相同條件下使0.5％鹽酸水溶液通過該柱，直至該溶液的電導率為20ms或更低。隨後，使2％乙酸鎂水溶液以流率SV＝1，在室溫下通過該柱以洗脫所需組份(L—抗壞血酸—2—磷酸鎂)。通過吸收度來監測所得洗脫液，並將含有至少0.1％所需組份的餾份分離作為可用餾份。將該可用餾份濃縮至所需組份的濃度為約10％，之後在攪拌下加入殘留物兩倍體積的丙酮，使L—抗壞血酸—2—磷酸鎂沉澱。過濾收集沉澱的結晶，然後在室溫下通入空氣乾燥，得到65gL—抗壞血酸—2—磷酸鎂。所得L—抗壞血酸—2—磷酸鎂的純度為98％(以無水物計)，吸收度為0.01或更低(360nm，C＝1％)。實施例2除使用3％乙酸鉀水溶液代替2％乙酸鎂水溶液作為洗脫劑外，完全按實施例1所述的相同方法進行處理，得到54gL—抗血酸—2—磷酸鉀。所得L—抗壞血酸—2—磷酸鉀的純度為97％(以無水物計)，吸收度為0.01或更低(430nm，C＝1％)。實施例3
除使用2％碳酸鈉水溶液代替2％乙酸鎂水溶液作為洗脫劑外，完全按實施例1所述的相同方法進行處理，得到71gL—抗壞血酸—2—磷酸鈉。所得L—抗壞血酸—2—磷酸鈉的純度為97％(以無水物計)，吸收度為0.01或更低( 430nm，C＝1％)。實施例4除使用2％環己胺水溶液代替2％乙酸鎂水溶液作為洗脫劑外，完全按照實施例1所述的相同方法進行處理，L—抗壞血酸—2—磷酸三環己基銨溶液。減壓濃縮該溶液，殘留物用乙醇結晶三次，得到52gL—抗壞血酸—2—磷酸三環己基銨。該結果的純度高達99.5％，吸收度為0.01或更低(430nm，C＝1％)。實施例5在室溫攪拌下，往10g 5，6—亞異丙基—L—抗壞血酸，20ml二甲基甲醯胺和4ml吡啶組成的溶液中滴加14g吡啶—三氧化硫複合物的40ml二甲基甲醯胺溶液。將所得混合物攪拌24小時，之後往該反應溶液中加入60ml水，然後減壓蒸除溶劑。用濃鹽酸將殘留物的PH調至約1，然後用水稀釋至濃度為約2％L—抗壞血酸—2—磺酸，並於室溫攪拌該稀釋液1小時，得到吸附原溶液。將該吸附原溶液冷至0～-5℃並通過已冷至0～-5℃的活性炭柱[柱直徑3cm，柱長度30cm，以活性炭(Ryujo shirasagi，由Takeda ChemicalIndustries，Ltd，生產)溼法裝填，裝填的柱長度為約20cm]以被吸附，流率SV＝1。然後，在上述相同條件下，使0.5％鹽酸水溶液通過該柱，直至該溶液的電導率為20ms或更低。隨後，在室溫下，使1％氫氧化鈉水溶液以SV＝1的流率通過該柱，洗脫所需組份(L—抗壞血酸—2—磺酸鈉)。通過吸收度監測如此得到的洗脫液，並將含有至少0.1％所需組份的餾份分離作為可用餾份。將該可用餾份濃縮至濃度約為10％所需組份，之後在攪拌下加入殘留物3倍體積的丙酮，使L—抗血酸—2—磺酸鈉沉澱。過濾收集沉澱結晶，然後於室溫通過空氣乾燥，得到16gL—抗壞血酸—2—磺酸鈉。所得該L—抗壞血酸—2—磺酸鈉的純度高達95％(以乾重計)，吸收度為0.01或更低(430nm，C＝1％)。
根據本發明的方法可以簡便地高收率地得到高品質的抗壞血酸—2—磷酸鹽和高品質的抗血酸—2—磺酸鹽。因此，本發明的方法可適用於工業規模生產抗壞血酸—2—磷酸鹽和抗壞血酸—2—磺酸鹽。
權利要求
1.一種生產抗壞血酸—2—磷酸的金屬鹽或取代的銨鹽的方法，它包括用一種多孔吸附劑處理一種含抗壞血酸—2—磷酸的酸性水溶液以吸附抗壞血酸—2—磷酸，以及用一種有機酸的鹼金屬、鹼土金屬、鋁或鋅鹽或者取代的銨離子的鹼性水溶液處理該吸附劑，以洗脫抗壞血酸—2—磷酸的金屬鹽或取代的銨鹽，所述取代的銨離子選自環烷基銨離子和環狀銨離子。
2.根據權利要求1的方法，其中的多孔吸附劑是活性炭。
3.根據權利要求1的方法，其中鹼性水溶液中的有機酸鹼金屬鹽是乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰、碳酸鈉或碳酸鉀。
4.根據權利要求1的方法，其中鹼性水溶液中的有機酸鹼土金屬鹽是乙酸鎂或乙酸鈣。
5.根據權利要求1的方法，其中鹼性水溶液中的環烷基銨離子是環己基銨離子。
6.一種生產抗壞血酸—2—磺酸的金屬鹽或者取代或未取代的銨鹽的方法，它包括用一種多孔吸附劑處理一種含抗壞血酸—2—磺酸的酸性水溶液以吸附所述抗壞血酸2—磺酸，以及用一種含有金屬離子或者取代或未取代的銨離子的鹼性水溶液處理該吸附劑，以洗脫抗壞血酸—2—磺酸的金屬鹽或者取代或未取代的銨鹽。
7.根據權利要求6的方法，其中的多孔吸附劑是活性炭。
8.根據權利要求6的方法，其中的鹼性水溶液包括乙酸鋰、乙酸鈉、碳酸鈉、磷酸鈉、乙酸鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
9.根據權利要求6的方法，其中的鹼性水溶液包括乙酸鎂、乙酸鈣、乙酸鋁或碳酸鋅。
10.根據權利要求6的方法，其中的鹼性水溶液包括氨、甲基胺、乙基胺、環己基胺或嗎啉。
11.根據權利要求1的方法，其中的抗壞血酸—2磷酸的金屬鹽是抗壞血酸—2—磷酸鎂。
12.根據權利要求6的方法,其中的抗壞血酸—2—磺酸的金屬鹽是抗壞血酸—2—磷酸鈉。
全文摘要
通過用一種多孔吸附劑如活性炭來處理一種含有抗壞血酸-2-磷酸或抗壞血酸-2-磺酸的酸性水溶液，然後用一種含有如有機酸的金屬鹽或者取代或未取代的銨鹽的鹼性水溶液處理該吸附劑以洗脫所需抗壞血酸衍生物的鹽，可高收率地生產抗壞血酸衍生物的金屬鹽或者取代或非取代的銨鹽。
文檔編號C07F9/655GK1114316SQ9510519
公開日1996年1月3日 申請日期1995年4月28日 優先權日1994年4月28日
發明者佐野淳典, 岡本訓明, 江橋潤 申請人:和光純藥工業株式會社