抑制疼痛的藥物組合物的製作方法
2023-09-24 00:55:15 3
專利名稱：抑制疼痛的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含交聯透明質酸和藥學上可接受載體的、抑制關節疾病疼痛的藥物組合物。
背景技術：
在推進老齡化的現代社會，關節疼痛和起因於關節退行性變的骨關節炎(下文中稱為OA)是全世界最常見的關節疾病，成為老年人日常生活中引起不便的身體傷殘的主要原因之一。現在，作為OA的治療，例如有廣泛用於治療各種疼痛的非甾體抗炎藥等鎮痛藥的經口給藥治療以及透明質酸溶液的關節內給藥治療。前者是一種通過具有明確鎮痛效果的合成藥物，以緩解關節疼痛為目的的對症療法的治療方法。另一方面，後者是通過透明質酸具有的潤滑作用、減震作用、軟骨代謝改善作用和關節疼痛抑制作用，以治療關節疾病為目的的治療方法，所述關節疾病是由關節液減少和關節軟骨退變弓I起的關節機能下降。下文中，在本說明書中，透明質酸或由其衍生的基團簡稱為「HA」。目前，作為使用透明質酸及其衍生物作為關節內給藥製劑(下文中簡稱為IA-HA 製劑)，市售製劑為含有透明質酸鈉水溶液的製劑和含有交聯透明質酸衍生物水溶液的制齊U。例如，作為含有透明質酸鈉水溶液的IA-HA製劑，列舉ARTZ (註冊商標)、SYNVISC(註冊商標)、HYALGAN(註冊商標)和0RTH0VISC(註冊商標)等。作為含有交聯透明質酸衍生物水溶液的IA-HA製劑，列舉SYNVISC (註冊商標)和DUR0LANE (註冊商標)。SYNVISC (註冊商標)是通過少量醛以共價鍵交聯得到的透明質酸衍生物和通過二乙烯基碸進一步交聯該衍生物得到的透明質酸衍生物組成的。DUR0LANE(註冊商標)是環氧交聯的關節保護劑(參照專利文獻1)。為了達到理想的治療效果，這些IA-HA製劑基本上每1周-2周進行給藥(參考非專利文獻1、；3)。由於透明質酸具有粘彈性，這些IA-HA製劑經關節內給藥時，所用的注射針相比普通注射劑用針要粗。因此，與給予通常的注射劑相比，侵襲性和穿刺痛感更強，在日本，一個療程中給藥次數原則上限制在5次。此外，由於傳統的產品有每周連續給藥的必要性，對於居住在遠離醫院的患者或由於工作關係不方便每周來醫院就診的患者來說，是一個很大的負擔。因此，期待給藥次數少、顯示與傳統的IA-HA製劑相同或更好治療效果的製劑。作為使用(SYNVISC(註冊商標))的新處方，最近報導了使單次給藥量(aiil)增加三倍的、適於單次給藥的製劑(SYNVISC-0NE(商標))，根據該報導，這樣單次給藥後，顯示 26周的治療效果(參考非專利文獻4)。然而，這樣的治療效果是單次給予傳統的三次給藥量(6ml)的結果。將傳統三倍劑量的製劑一次性注射入關節內，具有給患者帶來很大負擔這樣的缺點。
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此外，有報導稱，與市售交聯透明質酸交聯形式不同的光交聯透明質酸衍生物經關節內給藥的關節疾病治療藥物，以單次給藥具有持續的效果，但沒有具體公開或教導關於對人類OA治療的超長期的持續性效果(參考專利文獻2)。此外，IA-HA製劑著眼於通過綜合性地改善關節機能以長期改善患者的生存質量 OiOL)，但幾乎不能期待達到如非留體抗炎鎮痛藥那樣速效性的鎮痛效果(參考非專利文獻 1、2、4 和 5)。如上所述，雖然存在大量的IA-HA製劑，但沒有報導這樣的關節內給藥製劑該製劑不增加每次給予量，通過單次給予，長期地、特別是從介入性的觀點看顯示半年以上的長期效果，所述效果與傳統的IA-HA製劑多次給予的效果相比相同或更好。因此，所需的製劑為能夠快速地顯示顯著的鎮痛作用，並且以較少的給藥次數和給藥量取得傳統的IA-HA製劑相同或更好治療效果的製劑。現有技術文獻專利文獻專利文獻1 美國公開公報US 2006/0148755專利文獻2 國際公開公報WO 2008/069348非專利文獻非專利文獻 1 :The Journal of Rheumatology 2004 ；31 -.4, pp. 775—782非專利文獻2 :0steoArthritis and Cartilage (2004) 12,642-649非專利文獻 3 =Current Medical Research and Opinion 11 :205-213,1988非專利文獻4 :ARD首先於2009年3月19日以10. 1136/ard. 2008. 094623在線公開非專利文獻5 =Arthritis & Rheumatism，Vol. 43，No. 9，pp. 1905-1915 (2000)
發明內容
本發明的目的是提供一種關節內給藥製劑，所述製劑在給藥後顯示快速的鎮痛效果，並且不是多次給藥而僅通過單次給藥，給藥量與傳統的多次給予用IA-HA製劑的單次給藥量幾乎相同，對人類關節疾病具有超長期的持續效果。本發明的發明人認真研究解決上述問題，結果發現，傳統的IA-HA製劑沒有顯示迅速的疼痛減輕效果，但通過使用以低碳數的氨基醇作為間隔物的交聯透明質酸具有迅速的疼痛減輕效果作用。並且發現，該製劑使用與傳統的多次給藥用IA-HA製劑的單次給藥量幾乎相同的給藥量，僅通過單次給藥，在半年以上的長時間段內，對人類關節疾病具有超長期的持續效果，從而完成本發明。S卩，本發明涉及包含交聯透明質酸和藥學上可接受載體的、抑制關節疾病疼痛的藥物組合物。所述交聯透明質酸通過使下列通式(1)表示的部分醯胺化的透明質酸的肉桂酸部分的雙鍵環化形成環丁烷環而獲得，[Ar-CH = CH-C00- (CH2) n-NH_] m_HA (1)(式中，Ar表示可具有取代基的苯基，η表示2或3，HA表示透明質酸的羧酸殘基， m表示相對於透明質酸的總羧基被醯胺化的羧基的比例，m為總羧基的3-50% )。該藥物組合物中，交聯透明質酸的含量優選為製劑總量的0.5% (w/v% ) % -3. 0% (w/v% )。此外，期望該藥物組合物為單次給藥製劑。在這種情況下，優選以13周以上的給藥間隔進行給藥。此外，該藥物組合物優選是為了達到至少13周的持續效果、更優選是為了達到至少26周的持續效果而使用的藥物組合物。本發明更加具體的內容如下所述。(1) 一種包含交聯透明質酸和藥學上可接受載體的、抑制關節疾病疼痛的藥物組合物，所述交聯透明質酸通過使下列通式(1)表示的部分醯胺化的透明質酸的肉桂酸部分的雙鍵環化形成環丁烷環而獲得，[Ar-CH = CH-COO- (CH2) η_ΝΗ_] m_HA (1)(式中，Ar表示可具有取代基的苯基，η表示2或3，HA表示透明質酸的羧酸殘基， m表示相對於透明質酸的總羧基被醯胺化的羧基的比例，m為總羧基的3-50% )。(2)上述(1)所述的藥物組合物，其中，環化形成環丁烷環的肉桂酸部分的雙鍵的比例(交聯度)為5% -40%。(3)上述(1)或( 所述的藥物組合物，其中，所述交聯透明質酸的含量為製劑總量的 0. 5% (w/v% )-3. 0% (w/v% )。(4)上述(1)-( 任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為注射劑。(5)上述(4)所述的藥物組合物，其中，所述注射劑的單次給藥量為aiil-;3ml。(6)上述(1)-( 之任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為單次給藥製劑。(7)上述(6)所述的藥物組合物，其中，所述單次給藥製劑以13周以上的給藥間隔進行給藥。(8)上述(1)-(7)之任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物具有至少13 周的持續效果。(9)上述(8)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物具有至少沈周的持續效^ ο(10)作為用於抑制關節疾病疼痛的藥物組合物而使用的交聯透明質酸，所述交聯透明質酸通過使下列通式(1)表示的部分醯胺化的透明質酸的肉桂酸部分的雙鍵環化形成環丁烷環而獲得，[Ar-CH = CH-COO- (CH2) η_ΝΗ_] m_HA (1)(式中，Ar表示可具有取代基的苯基，η表示2或3，HA表示透明質酸的羧酸殘基， m表示相對於透明質酸的總羧基被醯胺化的羧基的比例，m為總羧基的3-50% )。(11)上述(10)所述的透明質酸，其中，環化形成環丁烷環的肉桂酸的雙鍵的比例 (交聯度)為5% -40%。(12)上述(10)或(11)所述的透明質酸，其中，所述藥物組合物中，所述交聯透明質酸的含量為所述藥物組合物總量的0. 5% (w/v% )-3.0% (w/v% )。(13)上述(10)-(12)所述的透明質酸，其中，所述藥物組合物作為注射劑使用。(14)上述(13)所述的透明質酸，其中，所述注射劑的單次給藥量為aiil-;3ml。(15)上述(10)-(14)之任一項所述的透明質酸，其中，所述藥物組合物為單次給藥製劑。(16)上述(15)所述的透明質酸，其中，所述單次給藥製劑以13周以上的給藥間隔
進行給藥。(17)上述(10)-(16)之任一項所述的透明質酸，其中，所述藥物組合物具有至少 13周的持續效果。(18)上述(17)所述的透明質酸，其中，所述藥物組合物具有至少沈周的持續效
果。
(19) 一種對有必要抑制關節疾病疼痛的患者進行疼痛抑制的方法，所述方法包括向有必要抑制關節疾病疼痛的患者給予藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學上可接受載體以及有效量的交聯透明質酸，所述交聯透明質酸通過使下列通式(1)表示的部分醯胺化的透明質酸的肉桂酸部分的雙鍵環化形成環丁烷環而獲得，[Ar-CH = CH-COO- (CH2) η_ΝΗ_] m_HA (1)(式中，Ar表示可具有取代基的苯基，η表示2或3，HA表示透明質酸的羧酸殘基， m表示相對於透明質酸的總羧基被醯胺化的羧基的比例，m為總羧基的3-50% )。(20)上述(19)所述的方法，其中，環化形成環丁烷環的肉桂酸部分的雙鍵的比例 (交聯度)為5% -40%。(21)上述(19)所述的方法，其中，所述藥物組合物中，所述交聯透明質酸的含量為所述藥物組合物總量的0. 5% (w/v% )-3. 0% (w/v% )。(22)上述(19)所述的方法，其中，所述藥物組合物為注射劑。(23)上述02)所述的方法，其中，所述注射劑的單次給藥量為aiil-;3ml。(24)上述(19)所述的方法，其中，所述藥物組合物為單次給藥製劑。(25)上述04)所述的方法，其中，所述單次給藥製劑以13周以上的給藥間隔進行給藥。(26)上述(19)所述的方法，其中，所述藥物組合物具有至少13周的持續效果。(27)上述(19)所述的方法，其中，所述藥物組合物具有至少沈周的持續效果。本發明提供了一種對關節疾病疼痛具有快速改善效果的透明質酸製劑。此外，本發明提供了一種單次給藥製劑，所述製劑的給藥量與傳統製劑的給藥量幾乎相同。本發明的藥物組合物在給藥後顯示迅速的疼痛改善效果，這種速效性是傳統IA-HA製劑所沒有的，因此本發明的有效活性成分具有與傳統的IA-HA製劑具有不同機制的潛力。也就是說， 本發明首次發現，本發明使用的交聯透明質酸具有這樣的潛力。此外，本發明的藥物組合物通過使用與傳統的多次給藥用IA-HA製劑的單次給藥量幾乎相同的給藥量，僅通過單次給藥就對人類關節疾病具有超長期的持續效果，不僅沒有增加患者的注射負擔，而且單次給藥還可以降低注射時微生物感染的風險，也解除了多次注射的刺痛感。而且，這種超長的效果也使患者就診和醫療費用的負擔降低。此外，可極大地延長給藥間隔，使IA-HA製劑進行連續治療成為可能。此外，本發明的藥物組合物副作用少，作為藥物組合物是特別優選的。
圖1表示交聯透明質酸衍生物組和PBS組在給藥後1周至13周期間疼痛抑制效果的圖。橫軸表示給藥後的周數，縱軸表示給藥後各周VAS值與給藥前基準值(baseline) 的差值(mm)。第1周、第3周、第6周、第9周和第13周的圖中上下延伸的垂直線表示標準偏差。標記「 」表示交聯透明質酸衍生物組的結果，「·」表示PBS組的結果。
具體實施例方式有效成分本發明的有效成分為交聯透明質酸，所述交聯透明質酸通過使下列通式(1)表示的部分醯胺化的透明質酸的肉桂酸部分的雙鍵環化形成環丁烷環而獲得，[Ar-CH = CH-COO- (CH2) n-NH_] m_HA (1)(式中，Ar表示可具有取代基的苯基，η表示2或3，HA表示透明質酸的羧酸殘基， m表示相對於透明質酸的總羧基被醯胺化的羧基的比例，m為總羧基的3-50%)。下文中， 將該化合物稱為「交聯HA衍生物」。對構成該交聯HA衍生物的HA沒有特別的限定，只要是以雙糖單元為構成單元 (該雙糖單元通過β -1，3鍵將N-乙醯基-D-氨基葡糖和D-葡萄糖醛酸結合而成)，通過 β _1，4鍵將該雙糖單元反覆鍵合成的糖胺。此外，HA可以是不形成鹽的游離狀態，或可以形成藥學上可接受的鹽。HA藥學上可接受的鹽例如鈉鹽和鉀鹽等鹼金屬離子鹽；鎂鹽和鈣鹽等鹼土金屬離子鹽；與銨鹽等無機鹼形成的鹽；與二乙醇胺、環己胺、胺基酸等有機鹼形成的鹽。作為 HA鹽，更優選鹼金屬離子鹽，特別優選鈉離子鹽。HA可以是從雞冠、臍帶、軟骨和皮膚等活體的局部抽提得到的、源自天然產物的物質，也可以是化學合成的物質以及利用酵母等微生物培養方法或基因工程學的方法得到的物質，可以是這些物質中的任意物質，對此沒有限制。而且，本發明的交聯HA衍生物給予活體，因此，優選高純度的ΗΑ，基本不含作為醫藥品在藥學上不允許混入的物質。對HA的重均分子量沒有特別的限制，例如為10，000-5，000，000。例如，優選 200，000-3，000，000，特別優選 500，000-2，500，000。交聯HA衍生物的前提是存在這些HA中的羧基與肉桂酸氨烷基酯進行醯胺鍵合成的物質(下文簡稱為「光反應性HA衍生物」)。而且，通過在肉桂酸氨烷基酯殘基的雙鍵部分形成環丁烷環，這些物質相互之間通過分子間或/和分子內進行交聯。在通式(1)中，η表示肉桂酸氨烷基酯的亞烷基部分的長度，η為2或3，也就是說，優選碳原子數為2或3、特別優選直鏈狀的結構，例如，亞乙基或亞丙基。本發明中肉桂酸酯的例子列舉肉桂酸2-氨基乙酯或肉桂酸3-氨基丙酯，但作為肉桂酸酯，優選為肉桂酸 3-氨基丙酯。在下文的說明中，肉桂酸3-氨基丙酯簡單地記載為肉桂酸氨基丙酯，以此為基礎進行說明。替代下文中說明的肉桂酸氨基丙酯，同樣地可以記載為肉桂酸氨基乙酯，這是容易理解的。光反應性HA衍生物可通過來自構成肉桂酸氨基丙酯的氨基丙醇的氨基與HA的羧基進行醯胺鍵合而製造。該肉桂酸氨基丙酯為肉桂酸的羧基和3-氨基丙醇的羥基經酯鍵結合形成的酯類化合物。該肉桂酸氨基丙酯可以通過肉桂酸具有的亞乙烯基相互之間形成環丁烷環。肉桂酸含有亞乙烯基，具有經光(紫外線)照射發生光二聚反應或光聚合反應的性質。因此，經成肉桂酸3-氨基丙酯的肉桂酸可以是具有取代基的取代肉桂酸。上述通式(1)中的Ar表示可具有取代基的苯基。當通式(1)中的Ar為不具有取代基的苯基時，形成肉桂酸酯；當通式(1)中的Ar為具有取代基的苯基時，形成取代肉桂酸酯。作為這些取代基的例子，例如肉桂酸苯環上的任意一個或兩個氫原子是碳原子數為1-8 的直鏈或支鏈的低級烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)；碳原子數為 1-8的直鏈或支鏈的低級烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等)；任選被上述烷基取代的氨基；羥基；滷素等。光反應性HA衍生物中，HA的羧基不需要全部與肉桂酸氨基丙酯進行醯胺鍵合，一部分羧基進行醯胺鍵合也可以。上述通式(1)中的m表示相對於HA的總羧基，與肉桂酸氨烷基酯進行醯胺鍵合的羧基的比例(％)。下文中，將HA中存在的總羧基中形成醯胺鍵的比例(m)稱為「取代度」(DS)。通過相對於HA的每個雙糖構成單元，肉桂酸氨基丙酯殘基的導入比例(％ )來計算DS，例如，相對於每個雙糖構成單元導入一個肉桂酸氨基丙酯殘基的光反應性HA衍生物或者相對於每個200糖構成單元導入一個肉桂酸氨基丙酯殘基的光反應性HA衍生物，它們的DS分別為IOO1^H對本發明中的光反應性HA衍生物的DS(即m)沒有特定的限制，優選3% -50%, 更優選5 % -30 %，進一步優選10 % -25 %。本發明中使用的交聯HA衍生物可以根據特開2002-249501號公報和WO 2008/069348號小冊子等中記載的方法進行製造。例如，對肉桂酸氨基丙酯與HA通過醯胺鍵合的化學結合方法沒有特定的限制。 例如，使用水溶性碳二亞胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (EDCI ·Ηα)、1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺-甲代-對甲苯磺酸鹽)等水溶性縮合劑的方法；使用N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、N-羥基苯並三唑(HOBt)等縮合助劑和上述縮合劑的方法；使用4- G，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽(DMT-MM) 等縮合劑的方法；活性酯法；酸酐法等方法。此外，光反應性HA衍生物可以由肉桂酸和氨基丙醇(例如，3-氨基丙醇，下同)預先反應製備肉桂酸氨基丙酯(例如，肉桂酸3-氨基丙酯，下同)，然後製備得到的肉桂酸氨基丙酯的氨基與HA的羧基經醯胺鍵合進行製備；或者，光反應性HA衍生物可以將氨基丙醇的氨基與HA的羧基進行醯胺鍵合，製備導入了氨基丙醇的HA，之後，肉桂酸的羧基與製備得到的導入了氨基丙醇的HA中的、來自氨基丙醇的羥基經酯鍵合進行製備。交聯HA衍生物是如上所述的光反應性HA衍生物相互之間通過在該衍生物存在的肉桂酸丙酯殘基的雙鍵部分形成環丁烷環而進行結合的化合物。對在該肉桂酸丙酯殘基的雙鍵部分形成環丁烷環的方法沒有特別的限制，例如可以是，在該肉桂酸丙酯殘基相互之間發生光二聚或光聚合反應的條件下，對光反應性HA衍生物溶液進行光照射的方法。在這種光照射的情況下，只要是不切斷HA的糖苷鍵並且使肉桂酸丙酯殘基發生光反應的光，則對光線種類、波長等沒有特別的限制，例如可以是波長 200-400nm的紫外線。照射光的強度可根據交聯HA衍生物的性狀要求進行適當的選擇。優選的光照射裝置可以為紫外線燈、高壓汞燈或金屬滷化物燈等。如果必要的話，優選用例如
8濾波器等從光源中去除不必要波長的光。交聯HA衍生物中，不需要光反應性HA衍生物中的肉桂酸丙酯殘基的全部雙鍵部分通過形成環丁烷環進行結合，僅一部分雙鍵部分形成環丁烷環進行結合即可。下文中，交聯HA衍生物中，光反應性HA衍生物存在的肉桂酸丙酯殘基中，對形成上述環丁烷環結構有貢獻的肉桂酸丙酯殘基的比例(％ )稱為「交聯度」。例如，導入100 個肉桂酸丙酯殘基的光反應性HA衍生物中，20個肉桂酸丙酯殘基(單體)的二聚化，生成 10個二聚體，交聯度為20%。對本發明中使用的交聯HA衍生物的交聯度沒有特別的限制，優選5 % -40 %，更優選 7% ，進一步優選 10% -30%。當環丁烷環的形成是在用上述光照射下發生交聯的情況下，進行該交聯時優選的反應溶液濃度優選0.5^-3.0%,更優選0. 7 % -2 %。交聯HA衍生物可以是不形成鹽的游離狀態，或可以形成藥學上可接受的鹽。交聯 HA衍生物藥學上可接受的鹽的例子包括鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽等。本發明的交聯HA衍生物的含量上述交聯HA衍生物具有三維網狀結構。因此，交聯HA衍生物在水性介質中溶解後的溶液呈現具有粘彈性的水凝膠的物理性質，特別是與以相同濃度製備的透明質酸鈉溶液相比，呈現更高的粘彈性。本發明的藥物組合物中，交聯HA衍生物的含量優選0. 5)-3.0% (w/v% )， 更優選 0.7 (w/v% )-2. 0% (w/v% )，進一步優選 1.0% (w/v% ) 可將本發明的藥物組合物配製成各種劑型，但通常優選作為注射用液體製劑的注射劑。上述含量使得本發明的注射劑具有使用帶有注射針的注射器在關節內注射給藥的適宜的流動性，並可通過18號-25號注射針，可用作關節內給藥注射劑(注射用組合物)。本發明的藥物組合物的給藥量本發明的藥物組合物用於人類關節內、特別是膝關節內給藥。例如，膝關節內單次給藥時，優選給予aiil-5ml，更優選aiil-;3ml。本發明的藥物組合物的給藥量可與傳統的多次給藥用IA-HA製劑的單次給藥量相同或幾乎相同。此外，在膝關節內單次給藥時，給藥量(溶液體積)可進一步降低，對於每位成年患者(50kg-70kg)，作為光反應HA衍生物的重量，通常用量範圍為15mg-60mg，優選為 25mg-35mg，特別優選為30mg。本發明的藥物組合物與傳統的IA-HA製劑相同，可以1周以上的給藥間隔進行給藥。本發明的藥物組合物的疼痛緩解作用起效快速並具有長期持續的效果，因而可以比傳統的IA-HA製劑的給藥間隔長。本發明的藥物組合物在13周以上，更具體地，在13周-26 周的時間段具有持續的效果，因此，給藥間隔可設置為13周以上，進一步在13周16周之間。為達到至少13周的持續效果，進一步為達到沈周的持續效果，可使用本發明的藥物組合物。考慮到當前的IA-HA製劑的一系列治療是每沈周進行給藥，本發明的藥物組合物可稱為是可持續進行每26周給藥一次的持續性IA-HA製劑。本發明的藥物組合物的適用對象等
本發明的藥物組合物對人類關節疾病具有疼痛抑制作用或疼痛改善效果。本發明的藥物組合物在給藥後顯示快速的治療效果，給藥1周-3周後開始顯示幾乎最大的效果， 該效果持續13周以上，進一步持續沈周。這種「治療效果」只要對人類關節疾病症狀具有改善效果就沒有特別的限制，包括身體機能改善效果、僵硬改善效果、疼痛抑制效果等，但優選疼痛抑制效果。本發明的藥物組合物在單次給藥後，1周-3周後顯示這種改善效果，並且具有持續至少13周、進一步持續沈周的超長持續的特徵。此外，本發明的藥物組合物在不失去所期望的效果、同時又不發生副作用的情況下，如有必要，可含有配製通常的注射用製劑中使用的溶劑、PH調節劑、等滲劑和穩定劑等添加劑。例如，作為交聯HA衍生物的溶劑，例如注射用水、生理鹽水、磷酸鹽緩衝生理鹽水等；作為通常的注射劑的製劑配製中的PH調節劑、等滲劑使用的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、 氯化鈉等添加劑。此外，本發明的藥物組合物在單次給藥後快速獲得顯著的治療效果。正如下述的實施例，特別是疼痛抑制效果，本發明的藥物組合物在給藥3周後達到最好治療效果的約 90%或以上。本發明的藥物組合物所具有的這種速效性和顯著性是傳統IA-HA製劑沒有發現的，認為本發明中的有效成分具有與傳統IA-HA製劑具有不同的作用機制，例如速效性鎮痛作用這樣作用的潛力。也就是說，本發明已首次發現交聯HA衍生物具有與傳統IA-HA 製劑中透明質酸成分的疼痛改善效果的機制相異的潛力。此外，在下述的實施例中，與PBS給藥患者相比，本發明的藥物組合物給藥組中， 最初單次給藥後26周、需要再次治療的疼痛復發患者明顯較少，該結果顯示，給予本發明的藥物組合物後，顯著延遲疼痛復發。作為參考，市售的IA-HA製劑之一的ARTZ (註冊商標，生化學工業株式會社生產) 為每安瓿或每注射器中有2. 5ml的關節內注射液，基本處方為每周連續給藥5次，每次1安瓿或1注射器。因此，在單一療程中使用的ARTZ劑量為12. 5ml。此外，Synvisc-One (商標，由A生產)的處方為單次注射，單次給藥6ml。因此，本發明的藥物組合物基於單次給藥、低劑量且治療效果長期這三個主要優點，例如，對於治療慢性關節疾病，使用每3個月到半年給藥一次的製劑等也成為可能。當然，考慮到患者改善效果的持續性和症狀等，給藥間隔為6個月以上的給藥製劑也成為可能。理所當然的是，僅單次給藥即為一個療程也成為可能。下面將詳細介紹本發明的實施例，但本發明的技術範圍不僅限於此。合成例交聯 HA衍生物的製備根據WO 2008/069348號公報中所描述的方法，使用重均分子量為90萬-100 萬的透明質酸鈉和肉桂酸3-氨丙基鹽酸鹽為原料，製備取代度為10% -25%、交聯度為 10%-30%、濃度為1.0(W/V)%的交聯透明質酸衍生物溶液。下文中，將該溶液稱為「試驗物質」。實施例1實驗步驟對膝關節骨關節炎患者進行多中心、雙盲、平行組間比較檢驗，驗證本發明的交聯 HA衍生物單次給藥的有效性。另外，作為安慰劑(對照)，使用磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)。
在給予試驗物質1周-2周前，按以下的選擇標準和排除標準對患者進行篩選。符合此標準的患者被隨機分為本發明的交聯HA衍生物給藥組和PBS給藥組。交聯HA衍生物組為249例，PBS組為128例(總計377例)。將上述試驗物質給予本發明的交聯HA衍生物給藥組的患者，以:3ml/關節的劑量在一個患病膝的關節內單次注射給藥。對PBS治療組的患者，以同樣的方式單次注射PBS。 此外，進行給藥的醫生應在給藥前確認給藥患者的患病膝，有水腫時將關節積液吸出。注射後，在第1周、第3周、第6周、第9周及第13周的時間點，分別按照下述的評價方法評價改善效果。此外，在每個評價日，作為並用藥物，分發對乙醯氨基酚，每天允許服用高達 4000mg。在試驗期間，除了對乙醯氨基酚，限於在給予試驗物質前至少4周繼續服用一定量的情況下，允許病人服用非留體抗炎鎮痛藥、非處方藥(OTC)、草藥療法和軟骨保護劑。此夕卜，試驗期間，允許間歇性使用阿片類鎮痛藥。然而，在每個評價日前的M小時，禁止任何合併療法。選擇標準和排除標準(1)選擇標準滿足以下所有條件的患者且未被下文所述的排除標準所排除，則為本試驗的被評
價患者ο· 40歲和80歲之間的患有膝關節骨關節炎症狀的患者。 在站立或行走時，有持續至少4周以上膝疼痛的患者。· X射線所見判斷為Kellgren Larence分類1-3級的患者。 根據 Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index(WC)MAC(註冊商標)疼痛評價，被評價膝在40mm以上且對側膝在20mm以下的患者。 此外，WOMAC(註冊商標)使用IOOmm視覺模擬量表(VAS)。 在治療試驗期間，除了允許的合併療法，同意中止當前實施的治療法的患者。(2)排除標準· X射線所見判斷為Kellgren Larence分類4級的患者。·被評價膝患有除OA外的其他炎症性疾病的患者、患有重度膝關節水腫的患者、 或下肢力線(alignment)嚴重變化的患者。·接受過膝或髖關節人工關節手術的患者、12個月內做過膝關節手術的患者、3個月內做過關節鏡的患者、6周內在關節內給予過透明質酸製劑的患者。·嚴重的全身性疾病或評價對象膝患有感染性皮膚病的患者。評價方法使用Nicholas Bellamy博士開發的WOMAC(The Journal of Rheumatology 1988 ； 15 :12, p. 1833-1840)評分標準，對交聯HA衍生物的有效性進行評價。此外，TOMAC是一個註冊商標。在下文中，這個註冊商標的標識將被省略。本文使用的WOMAC評分標準是對患者進行包括由疼痛、僵硬和身體機能三部分組成的全部M個項目(全項目)對患者進行詢問並根據患者的回答進行評分的方法。在本試驗中，WOMAC疼痛評分作為主要評價，進一步地，WOMAC僵硬評分、WOMAC身體機能評分以及WOMAC全項目評分作為次要評價。
此外，WOMAC評分是通過詢問如上所述的由疼痛、身體機能、僵硬共計M個問題的患者申報型的評分方法，該方法作為OA的評價方法而建立。回答問題的方法分為 VAS(Visual Analog Scale)和李克特量表(Likert scale)兩種。VAS 是患者在 IOOmm 的直線上標示自己對各個問題感受的程度並根據位置判斷程度的方法。該位置表示從量表的左端開始的長度。另一方面，李克特量表是患者根據5個等級的回答選項表示自己對各個問題感受程度的方法。本實驗中根據VAS對患者的疼痛、身體機能和僵硬程度進行評價。例如，在給藥前和給藥後的各評分時間點向患者詢問關於疼痛的同一問題，患者通過在量表上標示位置(程度)進行回答。基於給藥前患者標示的長度(給藥前基準值 (Baseline))與給藥後各評分時間點患者所標示的長度之間的差值，使改善效果轉化為數值。WOMAC評分廣泛用於OA治療效果的評價指標，WOMAC評分還可以確認OA治療效果可靠性和可信性(The Journal of Rheumatology2000 ；27 :11，p. 2635-2641)。使用意圖治療人群(Intention-to-treat population) (ITT人群)和符合方案人群(per protocol population) (PP人群)進行有效性分析。ITT人群共375例，其中，本發明的交聯HA衍生物組247例，PBS組1 例。此外，兩例給藥後沒有就診的患者被排除在外。PP人群共344例，其中，本發明的交聯HA衍生物組2 例，PBS組115例。此外， 那些違反本次試驗條件的患者被排除在外。結果表1顯示了 WOMAC疼痛評分中PP人群分析的結果，表2顯示了 ITT人群分析的結
果 ο表 1
權利要求
1.一種包含交聯透明質酸和藥學上可接受載體的、抑制關節疾病疼痛的藥物組合物， 所述交聯透明質酸通過使下列通式(1)表示的部分醯胺化的透明質酸的肉桂酸部分的雙鍵環化形成環丁烷環而獲得，[Ar-CH = CH-COO- (CH2) n-NH_] m-HA (1)式中，Ar表示可具有取代基的苯基，η表示2或3，HA表示透明質酸的羧酸殘基，m表示相對於透明質酸的總羧基被醯胺化的羧基的比例，m為總羧基的3-50%。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述交聯透明質酸的含量為製劑總量的 0. 5% (w/v% )-3. 0% (w/v% )。
3.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為注射劑。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其中，所述注射劑的單次給藥量為aiil-;3ml。
5.如權利要求1-4之任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為單次給藥製劑。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其中，所述單次給藥製劑以13周以上的給藥間隔進行給藥。
7.如權利要求1-6之任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是為了達到至少13周的持續效果而使用的藥物組合物。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是為了達到至少沈周的持續效果而使用的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及包含交聯透明質酸和藥學上可接受載體的、抑制關節疾病疼痛的藥物組合物。所述交聯透明質酸通過使下列通式(1)表示的部分醯胺化的透明質酸的肉桂酸部分的雙鍵環化形成環丁烷環而獲得，[Ar-CH＝CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA(1)(式中，Ar表示可具有取代基的苯基，n表示2或3，HA表示透明質酸的羧酸殘基，m表示相對於透明質酸的總羧基被醯胺化的羧基的比例，m為總羧基的3-50％)。本發明的藥物組合物在給藥後快速發揮鎮痛作用，而且不像傳統製劑的多次給藥，而是僅僅單次給藥，是對人類關節疾病持續發揮超長時間效果的關節內給藥製劑。
文檔編號A61K31/728GK102481313SQ201080035219
公開日2012年5月30日 申請日期2010年8月13日 優先權日2009年8月13日
發明者小田絢子, 林秀烈, 細川博幸 申請人:生化學工業株式會社