一種製備無定形阿託伐他汀鈣的方法

2023-10-20 14:35:42

專利名稱：一種製備無定形阿託伐他汀鈣的方法
技術領域：
本發明屬於化學製劑技術領域，特別涉及一種通過溶劑溶解阿 託伐他汀鈣並除去溶劑從而形成無定形阿託伐他汀鈣的製備方法。.
背景技術：
阿託伐他汀鈣是一種合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，他用來 治療高血脂症和高膽固醇症，其結構式為
在現有技術中，公開了四種阿託伐他汀鈣的不同晶型。 WO97/03958公開了阿託伐他汀鈣的晶型III; WO97/03959公開了阿 託伐他汀鈣的晶型I、 II和IV。與結晶型態相比，無定形的阿託伐 他汀鈣有眾多優點他具有可變的溶解特性，和在一些情況下的可 變的生物可利用性。在某些情況下，某些生物可利用性特徵比晶型 阿託伐他汀鈣更為優選。基於此原因，需要能夠製備無定形阿託伐 他汀鈣的方法。

發明內容
本發明的目的在於針對現有技術的不足而提供一種製備高純 度、均勻無定形阿託伐他汀鈣的方法。
為實現上述目的，本發明採用如下技術方案
a. 將任意晶型阿託伐他汀鈣溶於有機溶劑中，該有機溶劑選自非 羥基溶劑或低分子量醇類。該方法包括在加熱20 5(TC下充分攪拌 的條件下在上述溶劑中溶解阿託伐他汀鈣。
四氫呋喃、2—甲基四氫呋喃、甲醇、乙醇可用作非羥基溶劑或 低分子量醇類的純溶劑，優選使用四氫呋喃、甲醇。
b. 從溶有阿託伐他汀鈣的上述溶劑中除去溶劑後，將簡單且可重 復的得到均勻的無定型阿託伐他汀鈣。
除去溶劑的方法是通過真空蒸發、噴霧乾燥或者加熱鼓風乾燥。 所得泡狀脆性固體，經機械攪拌、氮氣槍、機械工具破碎即可得到 流動性較好的顆粒狀無定形阿託伐他汀鈣。
真空蒸發溫度為25卩 5(TC，壓力10 100Torr，其中，步驟a) 中所述的溶液的濃度為lg阿託伐他汀鈣溶於4ml 16ml的有機溶劑 中，製備的無定形阿託伐他汀鈣中含有0.5% w/w以下的溶劑殘留 量，本發明的產品收率在90%以上。
'本發明有益效果為本發明將結晶阿託伐他汀鈣溶解於有機溶 劑中形成溶液，通過真空蒸發、噴霧乾燥或者加熱鼓風乾燥的手段 除去溶劑，從而得到無定形阿託伐他汀鈣，本發明產品具有可變的 溶解特性和可變的生物可利用性，收率高、純度高，具有良好的可流動性。


圖1是本發明無定形阿託伐他汀鈣產品的x射線粉末衍射圖。
具體實施例方式
以下所述實施例詳細的說明了本發明，並不是把本發明的保護範 圍限制在以下實施例。 實施例l:
將lg阿託伐他汀鈣溶於10mL四氫呋喃中，得到澄清透明的溶 液。在45'C，約100Torr壓力下蒸乾溶劑，得到泡狀固體。在同樣 減壓條件下繼續蒸乾溶劑殘留，約需10h，機械攪碎，得到0.98g無 定型阿託伐他汀鈣，收率98.0%。四氫呋喃溶劑殘留量0.05% w/w。
實施例2
在20mL四氫呋喃中加入5g阿託伐他汀鈣，攪拌並加熱至45°C ， 直至得到澄清透明的溶液。在45。C，約10Torr壓力下蒸乾溶劑，得 到泡狀固體。機械攪拌使其破碎，得顆粒狀固體出料。在5(TC下鼓 風乾燥該固體12小時，得到4.90g無定形阿託伐他汀鈣，收率98.0%。 四氫呋喃溶劑殘留量0.03% w/w。
實施例3
在40mL甲醇中加入5g阿託伐他汀鈣，攪拌並加熱至4(TC，直 至得到澄清透明的溶液。在25°〇，約30Torr壓力下蒸乾溶劑，得到 泡狀固體。繼續蒸乾溶劑殘留。氮氣槍使其破碎，得顆粒狀固體， 出料，得到4.90g無定形阿託伐他汀鈣，收率98.0%。甲醇溶劑殘留量0.3% w/w。 實施例4
在80mL 2-甲基四氫呋喃中加入5g阿託伐他汀鈣，攪拌並加熱至 50°C，直至得到澄清透明的溶液。在45。C，約50Torr壓力下蒸乾溶 劑，得到泡狀固體。機械攪拌使其破碎，得顆粒狀固體出料。在50°C 下鼓風乾燥該固體12小時，得到4.80g無定形阿託伐他汀鈣，收率 96.0%。
實施例5
在500mL甲醇中加入100g阿託伐他汀鈣，攪拌並加熱至40'C， 直至得到澄清透明的溶液。在35。C，約30Torr壓力下蒸乾溶劑，得 到泡狀固體。繼續蒸乾溶劑殘留。氮氣槍、機械攪拌使其破碎，得 顆粒狀固體，出料，在5(TC下鼓風乾燥該固體24小時。得到95g 無定形阿託伐他汀鈣，收率95.0%。甲醇溶劑殘留量0.2% w/w。
以上所述僅是本發明的較佳實施方式，故凡依本發明專利申請 範圍所述的構造、特徵及原理所做的等效變化或修飾，均包括於本 發明專利申請範圍內。
權利要求
1、一種製備無定形阿託伐他汀鈣的方法，其特徵在於包括如下步驟a)將任意晶型的阿託伐他汀鈣溶解於有機溶劑中形成一種溶液；b)將溶液通過蒸餾乾燥的方法除去有機溶劑，得到固體無定形阿託伐他汀鈣。
2、 根據權利要求1所述的一種製備無定形阿託伐他汀鈣的方 法，其特徵在於步驟a)中所述的有機溶劑選自非羥基溶劑或低分 子量醇類。
3、 根據權利要求2所述的一種製備無定形阿託伐他汀鈣的方 法，其特徵在於所述的有機溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、 甲醇、乙醇。
4、 根據權利要求1所述的一種製備無定形阿託伐他汀鈣的方 法，其特徵在於步驟b)所述的除去有機溶劑的方法有普通蒸餾，減壓蒸餾，真空乾燥，噴霧乾燥、鼓風乾燥。
5、 根據權利要求1或4所述的一種製備無定形阿託伐他汀鈣的方法，其特徵在於所述步驟b)中蒸餾乾燥無定形阿託伐他汀鈣的溫度是25。C 5(TC。
6、 根據權利要求l所述的一種製備無定形阿託伐他汀鈣的方法，其特徵在於步驟b)所述的固體無定形阿託伐他汀鈣為泡狀脆性固體，經機械攪拌、氮氣槍、機械工具破碎即可得到流動性較好 的顆粒狀無定形阿託伐他汀鈣。
7、 根據權利要求1所述的一種製備無定形阿託伐他汀鈣的方 法，其特徵在於步驟a)中所述的溶液的濃度為lg阿託伐他汀鈣 溶於4ml 16ml的有機溶劑中。
8、 根據權利要求1或7所述的一種製備無定形阿託伐他汀鈣 的方法，其特徵在於阿託伐他汀鈣的溶解溫度是20'C 5(TC。
9、 根據權利要求1所述的一種製備無定形阿託伐他汀鈣的方 法，其特徵在於製備的無定形阿託伐他汀鈣中含有0.5% w/w以 下的溶劑殘留量。
10、 根據權利要求1所述的一種製備無定形阿託伐他汀鈣的方 法，其特徵在於無定形阿託伐他汀鈣的收率為90%以上。
全文摘要
本發明涉及一種製備無定形阿託伐他汀鈣的方法，步驟為a)將任意晶型阿託伐他汀鈣溶解於有機溶劑中形成溶液，b)將溶液通過真空蒸發、噴霧乾燥或加熱鼓風乾燥手段除去有機溶劑，從而得到無定形阿託伐他汀鈣，本發明產品具有可變的溶解特性和可變的生物可利用性，收率高、純度高，並具有良好的可流動性。
文檔編號A61P3/06GK101684090SQ20081019880
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月27日 優先權日2008年9月27日
發明者劉遠濤, 林學軍 申請人:廣東東陽光藥業有限公司