一種丙戊酸鈉的合成工藝的製作方法
2023-10-17 05:32:29 1
專利名稱：一種丙戊酸鈉的合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成技術領域。尤其是一種醫藥原料丙戊酸鈉的合成工藝。
背景技術：
丙戊酸鈉別名二丙基乙酸鈉，英文名稱Sodium Volproate。本品對人的各型癲癇如各型小發作、肌陣攣性癲癇、局限性發作、大發作和混合型癲癇均有效。用於其它抗癲癇藥無效的各型癲癇病人，尤以小發作為最佳。丙戊酸鈉為白色結晶性粉末或顆粒；味微澀； 有強吸溼性。本品在水中極易溶解，在甲醇或乙醇中易溶，在丙酮中幾乎不溶。過去對丙戊酸鈉的合成工藝報導較少，國內沒有專利申請，只有部分文獻報導，且合成過程比較原始。比如將ImoL的丙二酸二乙酯溶於含2. ImoL乙醇鈉的乙醇溶液中於 75°C左右滴加3moL的1-溴正丙烷回流反應2 4小時，回收乙醇後冷卻過濾，除去溴化鈉， 再蒸餾到110°C脫淨乙醇。剩餘烷化物再加入8. 5moL的40%氫氧化鉀和SmoL的乙醇回流水解4小時，再加大量鹽酸中和並酸化，過濾並乾燥得水解產物二丙基丙二酸。水解產物再加熱到180°C脫去一個羧基成為丙戊酸，粗品丙戊酸經減壓蒸餾收集112 114°C/7 8mm 或128 130°C /20mm的餾分，得淺黃色液體丙戊酸。後丙戊酸再用液體燒鹼中和，加熱濃縮至幹，加入乙酸乙酯溶解，熱過濾後降溫結晶，再過濾乾燥得成品，總收率50 52%。反應方程式如下
COOCH2CH3COOCH2CHs
CH2 + 2Na0 CH2CH3 + 2Br CH2CH2CH3 — Ch3CH2CH2CCH2CH2CH3 + 2Na Br
COOCH2CH3COOCH2CH3
COOCH2CH3COOK
CH3CH2CH2CCH2CH2CH3+ 2K0H — CHsCH2CH2CCH2CH2CHj +2H0CH2CHs COOCH2CH3. COOK
COOKCOOH
CH3CH2CH2CCH2CH2CH3 +2HCL— CH3CHiCH2CCH2CH2CH3+ 2KCL COOKCOOH
COOHCOOH
CH3CH2CHfCH2CH2CH3 ^ CH3CH2CH2CHCH2CH2CH3 +CO2 COOH
COOHCOONa
CH￡H2CH2CHCH2CH2CH3 +NaOH-CH3CH2CH2CHCH2CH2CH3 + H2O所以現有技術中1-溴正丙烷配比較大一過量50 %，過程中在烷基化和水解後都要應用過濾步驟，致使損失較大，操作難度大，成品丙戊酸鈉多以真空蒸乾，再於醋酸丁酯中結晶提純，因其吸溼性較大不易結晶，難於操作；有的在甲苯中以醇鈉中和，脫水結晶後以丙酮洗滌，操作較繁瑣，帶溶劑乾燥有一定的危險性。已有的文獻合成工藝總收率較低， 只有50 52%，本身各原料應用量較大，致使成本較高，不利於該藥品的普及和應用。
發明內容
(1)發明目的本發明的目的就是為了提供一種比較合理的物料配比，沒有太多過濾操作，總收率較高，安全環保，應用精餾技術提純產品的醫藥原料丙戊酸鈉的合成工藝。(2)技術方案本發明的丙戊酸鈉的合成工藝是以丙二酸二乙酯和1-溴正丙烷相互溶解，混合物於40 80°C時緩慢加入乙醇鈉的乙醇溶液，後升溫回流3小時，回收乙醇到 120°C，降溫到90°C以下，加入定量的水溶解NaBr，分層後有機層加入15 50%氫氧化鈉水溶液，於70 90°C水解4小時，後升溫回收乙醇到氣相溫度到99°C，降溫到90°C以下，加鹽酸中和並酸化，後加入粗品丙戊酸溶解二丙基丙二酸，使形成混酸，混酸再於140 180°C 緩慢升溫脫羧生成粗品丙戊酸。粗品丙戊酸經精餾精製後，加入定量的氫氧化鈉水溶液中和，加入甲苯回流帶水，使丙戊酸鈉脫水結晶，後過濾以氯仿洗滌並乾燥得成品。 下面具體結合反應條件、物料配比、操作方法，按以下五個主要步驟詳述工藝流程如下第一步烷基化反應常壓下，將一定量的丙二酸二乙酯和1-溴正丙烷混合，丙二酸二乙酯1-溴正丙烷=1 2. 1 3.0(最好是1 2.2 2.4)(摩爾比)，升溫到40 801(最好是 50 70°C )在此溫度下持續加入含乙醇鈉16 21%的乙醇溶液，丙二酸二乙酯乙醇鈉 =1 2.0 2.4(最好為1 2. 2 2.3)(摩爾比)，後升溫到回流狀態反應3小時，後升溫蒸餾回收乙醇到110 120°C (最好是120°C)。後降溫到90°C以下加入淨化水使溴化鈉完全溶解，(使溴化鈉形成10 40%的水溶液)，靜置分去鹽水層，得油層為二丙基丙二酸二乙酯。第二步水解反應將上一步所得的二丙基丙二酸二乙酯中加入15% 50%的氫氧化鈉水溶液(最好是20% 30%)，二丙基丙二酸二乙酯氫氧化鈉=1 2. 1 3.0(最好是1 2. 2 2.4)，加熱到70 901(最好是80 90°C)回流水解4個小時，然後開始緩慢蒸餾回收乙醇，直到液相約109 110°C、氣相約99 100°C流出物幾乎檢測不到乙醇時停止蒸餾，降溫到90°C以下，一邊攪拌一邊緩慢加入30%鹽酸，氫氧化鈉氯化氫=1 1.05 1. 1，使得鹽水層PH在1 2後加入前兩批的粗品丙戊酸，使析出的二丙基丙二酸溶解於丙戊酸， 分去氯化鈉水層後得混酸，混酸靜置清淨後即可進入下一步反應。第三步脫羧將上一步所得的混酸在不斷攪拌情況下，緩慢加熱，約到150°C時開始分解反應， 到160 180°C時分解最快，當溫度升到180°C時維持1個小時，使不再有二氧化碳氣體放出後，脫羧反應進行徹底，便得到粗品丙戊酸。第四步精餾提純將粗品丙戊酸轉入精餾釜，開動攪拌，提高真空度到-0. 096MP以上，逐漸升溫控制塔頂溫度130 155°C，控制回流比2 1 10 1，在系統穩定後通過高效精餾塔收集 1 2°C範圍內的精品丙戊酸。前餾分和後餾分分別套用於下一批精餾，以提高成品收率。第四步成鹽加工該步驟目的將精品丙戊酸和潔淨的20% 50%氫氧化鈉成鹽結晶，丙戊酸氫氧化鈉=1 1 1.02，並使得溶液的PH為8. 5 9. 5，可以先蒸餾出部分水分到120°C 後加入丙戊酸量的5 10倍的蒸餾後的甲苯，通過冷凝器和分水器以甲苯回流循環帶水，經強烈脫水的丙戊酸鈉逐漸結晶為細小針狀晶體。降溫後真空抽濾，以氯仿洗滌殘留甲苯。 乾燥後得丙戊酸鈉成品，本發明所述的乾燥溫度在70 150°C。(3)技術效果 本發明的優點在於，以易得的工業原料丙二酸二乙酯、1-溴正丙烷、乙醇鈉、氫氧化鈉和鹽酸反應，以甲苯和不可燃溶劑氯仿為溶劑，通過四步合成原料藥丙戊酸鈉，本工藝安全環保，質量好成本低，能用於工業化生產。具體體現在以下幾方面1.本發明第一步烷基化過程，於40 80°C加入乙醇鈉，緩和了反應條件和催化強度，副反應少，有效地提高了收率。2.本發明烷基化反應完成後，在回收乙醇後加水溶解並洗出溴化鈉，避免了過濾時有機物的損失、繁瑣的操作和有機溶劑洗滌時的危險性。3.本發明在水解步驟中採用少過量的液體氫氧化鈉進行皂化，不僅節省了鹼和酸的原料成本，還提高了設備的生產能力。4.本發明在水解中和後，加入粗品丙戊酸溶解二丙基丙二酸，避免了過濾步驟。5.本發明在丙戊酸的精製過程中使用具有一定塔板數的精餾塔，即提高了丙戊酸的純度、回收了一定的有機副產物又避免了環境汙染。6.本發明針對丙戊酸鈉極強的吸溼性，使丙戊酸成鹽後在甲苯中分散，以甲苯循環共沸帶水，使丙戊酸鈉充分脫水並結晶。在濾除甲苯後用氯仿洗滌甲苯，解除了濾餅在烘乾時的安全隱患。7.本發明的優點還體現在由於對以上各優化過程的共同使用，使得該丙戊酸鈉的合成工藝非常適合於工業化生產，並且成本很低。
具體實施方式
如下常溫常壓下，使用IOOOml四口燒瓶，將96g的丙二酸二乙酯和172. 7g的1_溴正丙烷混合，升溫到50°C開始持續加入含乙醇鈉19. 0%的乙醇溶液，保持溫度50 70°C，加完後升溫到回流狀態反應3小時，再升溫蒸餾回收乙醇到120°C。後降溫到90°C以下，加入淨化水200g使溴化鈉完全溶解，靜置分去鹽水層，油層為二丙基丙二酸二乙酯，再加入96% 氫氧化鈉55g和水300ml，加熱到80 90°C回流水解4個小時，然後開始緩慢蒸餾回收乙醇，直到液相約109 110°C、氣相約99 100°C流出物幾乎檢測不到乙醇時停止蒸餾，降溫到90°C以下，一邊攪拌一邊緩慢加入30%鹽酸143g，使得鹽水層PH在1 2後加入前兩批量的粗品丙戊酸，使析出的二丙基丙二酸溶解於丙戊酸，分去氯化鈉水層後得混酸，混酸靜置清淨後即可緩慢加熱，到180°C時維持1個小時，不再有二氧化碳氣體放出後，稱量取出前兩批量的粗品丙戊酸改精餾裝置，開動攪拌，提高真空度穩定到-0. 096MP升溫精餾， 收集塔頂溫度136 138°C的餾分，共得前餾分4. 5g、精品丙戊酸66. 5g和殘餘物2g。將精品丙戊酸66. 5g中加入水60ml和96%氫氧化鈉19. 4g，使得溶液的PH為8. 5 9. 5，先蒸餾水分到120°C後加400ml甲苯，通過分水器以甲苯回流循環帶水，丙戊酸鈉逐漸結晶為細小針狀晶體。降溫後真空抽濾，以氯仿洗滌殘留甲苯。在90°C下乾燥後得丙戊酸鈉成品 75g，收率 75. 3%0
權利要求
1.一種丙戊酸鈉的合成工藝其特徵在於以丙二酸二乙酯和1-溴正丙烷相互溶解，混合物於40 80°C緩慢加入乙醇鈉的乙醇溶液，後升溫回流3小時，回收乙醇到120°C，降溫到90°C以下，加入定量的水溶解NaBr，分層後有機層加入15 50%氫氧化鈉水溶液，於 70 90°C水解4小時，後升溫回收乙醇到氣相溫度到99°C，降溫到90°C以下，加鹽酸中和並酸化，後加入粗品丙戊酸溶解二丙基丙二酸，使形成混酸，混酸再於140 180°C緩慢升溫脫羧生成粗品丙戊酸，粗品丙戊酸經精餾精製後，加入定量的氫氧化鈉水溶液中和，加入甲苯回流帶水，使丙戊酸鈉脫水結晶，後過濾以氯仿洗滌並乾燥得成品。
2.根據權利要求1所述的一種丙戊酸鈉的合成工藝其特徵在於其烷基化過程，丙二酸二乙酯和1-溴正丙烷混合後加入乙醇鈉的乙醇溶液。
3.根據權利要求1所述的一種丙戊酸鈉的合成工藝其特徵在於其使用的有機強鹼為烷氧基負離子和鹼金屬正離子組成的，包括但不僅限於乙醇鈉。
4.根據權利要求1和2所述的一種丙戊酸鈉的合成工藝其特徵在於加入乙醇鈉的溫度為 40 80°C。
5.根據權利要求1和2所述的一種丙戊酸鈉的合成工藝其特徵在於丙二酸二乙酯1-溴正丙烷乙醇鈉的摩爾比為1 2. 2 2. 4 2.0 2. 4。
6 .根據權利要求1所述的一種丙戊酸鈉的合成工藝其特徵在於烷基化反應完成並回收乙醇後加水溶解並洗出溴化鈉。
7.根據權利要求1所述的一種丙戊酸鈉的合成工藝其特徵在於水解時採用15% 50%的氫氧化鈉水溶液進行皂化。
8.根據權利要求1和6所述的一種丙戊酸鈉的合成工藝其特徵在於皂化水解時二丙基丙二酸二乙酯氫氧化鈉的摩爾比為1 2. 1 3. 0。
9.根據權利要求1所述的一種丙戊酸鈉的合成工藝其特徵在於水解中和後加入粗品丙戊酸溶解二丙基丙二酸。
10.根據權利要求1所述的一種丙戊酸鈉的合成工藝其特徵在於丙戊酸的精製過程集中到了使用具有一定塔板數的精餾塔。
11.根據權利要求1所述的一種丙戊酸鈉的合成工藝其特徵在於丙戊酸成鹽後在包括但不僅限於甲苯等易帶水溶劑中分散，以甲苯循環共沸帶水。
12.根據權利要求1和10所述的一種丙戊酸鈉的合成工藝其特徵在於在濾除甲苯後使用但不僅限於氯仿等不易燃溶劑洗滌濾餅中殘留的甲苯。
全文摘要
本發明屬於藥物合成技術領域，公開了一種丙戊酸鈉的合成工藝。包括以下過程丙二酸二乙酯和1-溴正丙烷相互溶解，混合物於40～80℃緩慢加入乙醇鈉的乙醇溶液，升溫回流3小時，回收乙醇至120℃，降溫至90℃以下，加入定量的水溶解溴化鈉，分層後有幾層加入15～20％氫氧化鈉水溶液，於70～90℃水解4小時，升溫回收乙醇到氣相溫度99℃，降溫到90℃以下，加鹽酸中和並酸化，加入粗品丙戊酸溶解二丙基丙二酸，使形成混酸，混酸再於140～180℃緩慢升溫脫羧生成粗品丙戊酸。粗品丙戊酸經精餾精製後，加入定量的氫氧化鈉水溶液中和，加入甲苯回流帶水，使丙戊酸鈉脫水結晶，過濾，氯仿洗滌乾燥得成品。本工藝安全環保，質量好，成本低，適合於工業化生產。
文檔編號C07C53/128GK102241582SQ20101017705
公開日2011年11月16日 申請日期2010年5月10日 優先權日2010年5月10日
發明者王興路, 王飛龍, 穆子齊, 範興山 申請人:山東方明藥業股份有限公司