一種用於戒毒、止痛的藥物製劑及製備方法
2023-10-10 23:39:29 3
專利名稱：一種用於戒毒、止痛的藥物製劑及製備方法
毒品濫用已成為世界的一大公害。其中尤以阿片類、海洛因為甚。目前，國內外使用的戒毒藥主要分為兩類阿片類和非阿片類化合物。阿片類化合物中應用最廣泛的是阿片受體弱激動劑美沙酮。但是該藥使用後，患者在脫癮後常易引起對美沙酮的依賴，而且有成為毒品代用品的危險。非阿片類戒毒藥不會產生上述依賴作用，但是控制症狀不夠徹底，不良反應也較明顯。蛇毒作為鎮痛藥已引起廣泛重視，如美國Ruzhuehen等在Life Science發表了眼鏡蛇毒產品Cobrotoxin與嗎啡鎮痛作用的比較。我國昆明動物所熊鬱良等研製的「克痛寧」產品，經臨床應用證明對坐骨神經痛、癌症疼痛等具有較好的鎮痛作用，且不產生耐受性和成癮性。1989年，他們發現「克痛寧」可用作戒毒，它不僅可減輕藥物成癮者戒斷症狀，而且還可以提高患者的性功能和免疫功能，1993年已申請專利。專利公開號CN104096A。昆明醫學院藥物依賴中心楊良等應用克痛寧對海洛因成癮患者進行治療取得較好效果。但由於克痛寧起效慢，注射給藥不方便，難於長期給藥。本發明在克痛寧的基礎上研製出新的複方克痛寧藥物製劑，不僅彌補克痛寧起效慢的缺點，使主輔藥產生協同作用，而且降低了毒性。
本發明提供一種用於戒毒、止痛的藥物製劑，其特正在於該製劑是由蛇毒配伍藥作為活性成份與藥用載體製成的複方製劑(複方克痛寧)，其中可以按含活性成份為0.01-100％與含藥用載體為99.99-0％的任意配比製成100％的組成；並且其中活性成份可以按含蛇毒0.01-100％與含一種或幾種止痛藥為99.99-0％的任意配比製成100％的活性成份組成。
本發明的活性成份蛇毒是眼鏡蛇科、海蛇科、蝮亞科蛇毒神經毒或變性、變構神經毒或為人工合成品、活性片斷及基因工程產品。止痛藥為曲馬多、布洛芬、三唑侖、氯丙嗪、顱痛定、安定或東良菪等。
本發明的另一目的是提供了一種用於戒毒、止痛的藥物製劑的製備方法，其特徵在於該方法為先將配伍藥與填充劑及崩解劑微晶纖維混勻，加入粘合劑制軟材10min，過篩後乾燥，再過篩整粒，另取神經毒及其稀釋劑混勻後過篩，與上述顆粒混勻，再加入潤滑劑，混勻後壓片製成片劑，或以其它常規方法製成溶液劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑或丸劑。
本發明所述的藥用載體為藥用製劑常規載體。Ⅰ本發明的戒毒、止痛藥物製劑(複方克痛寧)的藥效試驗如下1、複方克痛寧的鎮痛作用實驗材料1．小白鼠昆明種，體重20±2g，雌性。
大白鼠；Wistar，體重150±20g，雄性。
以上動物均由中科院昆明動物研究所動物中心提供2．複方克痛寧和空白片由珠海麗寶生化廠提供，批號960101。配製方法，將複方克痛寧片和空白片分別置於研缽中，加入少許吐溫80，研磨成混懸液，加生理鹽水稀釋到規定體積。
3．鹽酸嗎啡由青海製藥廠提供，批號880510。試驗方法與結果1．小白鼠熱板法(1)雌性小鼠160隻，隨機分成空白對照組、嗎啡組，口服複方克痛寧片低、中、高三個劑量組和腹腔注射複方克痛寧低、中、高三個劑量組共計8組，每組20隻。以小鼠踢腿，舐後足等作為痛反應指標，給藥前痛閾值超達20秒者棄去不用，給藥後超過60秒者以60秒計，熱板溫度55±0.5℃，室溫為16±1℃，結果見表1。
表1複方克痛寧片的鎮痛作用(小鼠熱板法)(n=20
P＜0.05**P＜0.01與0分鐘比較從表1可知，口服和腹腔注射複方克痛寧均能明顯延長痛反應時間，並顯劑量依賴關係，其作用起效時間為30分鐘，作用峰值時間為4-6小時，其作用維持到給藥後24小時，以口服給藥後30分鐘痛反應時間延長一倍以上者為有效鼠數，以機率單位法計算，口服複方克痛寧片的ED50為58.21(33.88-82.54)mg/kg。
2、大鼠K+透入法雄大鼠50隻，隨機分成空白對照組、嗎啡組和複方克痛寧片低、中、高三個劑量共計5組，每組10隻。用K+-4型測痛儀測定其尾部痛閾，以大鼠掙扎並發出高調悽厲的嘶叫聲時的電流值為其痛閾，測定前預測試三次，淘汰反應過敏或遲鈍大鼠。觀察給藥後痛閾的變化，結果見表2。
表2複方克痛寧片的鎮痛作用(大鼠K+透入法)(n=10)<
P＜6.05**P＜0.01與0分鐘比較從以上結果可知，口服複方克痛寧片可明顯提高其痛反應閾值，並呈劑量依賴關係，其作用起效時間為給藥後30分，峰值時間在給藥後120分，作用可維持至給藥後24小時，說明複方克痛寧片具有明顯鎮痛作用。
由小鼠熱板法和大鼠K+透入法，試驗表明口服和注射複方克痛寧均可明顯提高其痛反應閾值，並呈劑量依賴關係。其特點是不僅起效快(給藥後30分起效)，維持時間長(24小時)，而且不產生耐受性和身體依賴性(見依賴性實驗結果)。2、複方克痛寧對嗎啡依賴動物戒斷作用的研究實驗材料一、動物1、小白鼠昆明種，體重20±2g2、大白鼠Wistar，體重200±20g3、猴體重3-5kg以上動物均由昆明動物所動物中心提供。二、受試藥物1、複方克痛寧片由珠海麗寶生化廠提供，批號960101。配製方法，將複方克痛寧片和空白片分別置於研缽中，加入少許吐溫-80，研磨成混懸液，加生理鹽水稀釋至規定體積。
2、鹽酸嗎啡；由青海製藥廠提供，批號880510。
3、納絡酮由Sigma公司提供。
4、空白對照片為不含藥物的空白片，由珠海寶麗生化廠提供。配製方法同複方克痛寧片。試驗方法1、小鼠跳躍試驗取小鼠80隻，隨機分為4組即空白對照組、複方克痛寧片1、2、3組共4組。各組均腹腔注射嗎啡，給藥程序見表3，最後一次給嗎啡後的50分鐘，複方克痛寧片1、2、3組分別按58.21mg/kg、116.42mg/kg、232.84/kg劑量灌胃，此後30分鐘各組均腹腔注射納洛酮15mg/kg，觀察15分鐘內小鼠跳躍次數及1小時體重變化，結果見表4。
2、大鼠催促試驗取大鼠40隻，隨機分為4組即空白對照組、複方克痛寧片1、2、3組共4組。各組均腹腔注射嗎啡，每天3次，給藥劑量為第一天10mg/kg/次、第2-3天20mg/kg/次、第4-10天30mg/kg/次。空白對照組和複方克痛寧片1、2、3組於試驗第八天起口服灌胃，每天一次，連續3次，給藥程序見表5。在最後一次腹腔注射嗎啡後8小時，腹腔注射納洛酮10mg/kg，觀察1小時內的戒斷症狀及體重改變，並對戒斷症狀進行評分。(見表5)3、嗎啡依賴猴自然戒斷試驗取獼猴6隻，體重3-5kg，隨機分為2組，即空白對照組和複方克痛寧片組，各組動物均每天2次皮下注射嗎啡，21天內嗎啡劑量由2.5mg/kg遞增至25mg/kg，此後按此劑量維持90天，至試驗結束。
在試驗81天起用摻食法分別在兩組食物中加空白對照片和複方克痛寧片，複方克痛寧片給藥劑量81-82天為13.97mg/kg/天；第83-84天為27.94mg/kg/天；第85-86天為55.88mg/kg/天；第87-88天為111.76mg/kg/天；第89天為223.52mg/kg/天，對照組則給空白對照片。第90天停藥後觀察各組情況變化。試驗結果1、小鼠跳躍試驗
表3小鼠跳躍試驗嗎啡給藥程序<
表4、複方克痛寧片對嗎啡依賴小鼠跳躍試驗的影響
P＜0.01空白組比較。
從表4可知，複方克痛寧片組小鼠經納絡酮催促後，與空白對照組比較跳躍次數及體重減輕程度均有顯著性差異(P＜0.05)，提示複方克痛寧片對嗎啡依賴小鼠具有減輕其戒斷症狀作用。2、大鼠催促試驗
表5、複方克痛寧片對嗎啡依賴大鼠催促試驗的影響
**P＜0.01與生理鹽水組比較。
實驗中，各組嗎啡致大鼠依賴後，用納絡酮催促結果發現空白對照組大鼠表現為高度激惹、腹瀉、流涎、咬牙、異常姿勢及體重明顯減輕，其戒斷症狀評分(表5)明顯高於複方克痛寧片各組(P＜0.01)，複方克痛寧片各組在停用馬啡後，見輕微流淚、腹瀉、流涎及體重減輕。結果提示複方克痛寧片對嗎啡依賴大鼠有減輕其戒斷症狀作用。
3、嗎啡依賴猴自然戒斷試驗各組在停用嗎啡後，空白對照組在停用嗎啡3小時後出現明顯症狀，主要表現為煩燥不安、咬籠、咬鏈條、陣發性震顫、流涎，3小時後2隻猴出現腹瀉，症狀持續2-3小時，以後每1-3小時反覆出現，到72小時出現嗜睡躺臥，體重下降0.7-0.9kg，一隻猴死亡。而複方克痛寧片組則在停用嗎啡後出現輕度煩燥不安、嘶叫、流淚，1隻猴出現腹瀉，以上症狀均較空白對照組輕，5小時後症狀基本消失，72小時後體重下降0.3-0.4kg。結論1、小鼠跳躍試驗當口服本品總量為小鼠鎮痛ED50的1-4倍時，可明顯減輕依賴嗎啡小鼠的跳躍次數和體重減輕程度，明顯低於空白對照組(P＜0.05)。
2、大鼠催促試驗當口服本品總量為大鼠鎮痛ED50的4.5-18倍時，其戒斷症狀評分及體重減輕程度明顯低於空白對照組(P＜0.01)。
3、嗎啡依賴猴自然戒斷試驗當口服本品總量為猴鎮痛DE50的26倍時，其出現的戒斷症狀及體重減輕程度明顯低於空白對照組。
總之，通過小鼠跳躍試驗，大鼠催促試驗和嗎啡依賴猴自然戒斷試驗均證實本品可明顯緩解嗎啡依賴動物所出現的戒斷症狀。11本發明的戒毒、止痛藥物製劑(複方克痛寧)的藥理研究結果如下實驗材料一、動物1、小鼠昆明種，體重20±2g，雌雄各半。
2、大鼠Wistar大鼠，體重200±20g，雌雄各半。
以上動物均由昆明動物所動物中心提供。二、受試藥物複方克痛寧片和空白片均由珠海麗寶生化廠提供，批號960101。配製方法，將複方克痛寧片和空白片分別置於研缽中，加少量吐溫80，研磨成混懸液，加生理鹽水稀釋到規定體積。方法與結果1、對大鼠頸動脈平均血壓(MBP)、心電圖(ECG)、心率(HR)及呼吸(R)的影響大鼠30隻，雌雄各半，體重200±20g，分成空白對照組、複方克痛寧片41.2和123.6mg/kg組，每組10隻。ip3％戊巴比妥鈉45-60mg/kg麻醉。仰位固定，插入氣管插管，右股動脈導管(內含肝素50U/ml生理鹽水)和經食管入胃管。記錄MBP、ECG、HR和R，一起同步描記於RM-6000型多道生理記錄儀上。術後30min，各項觀測指標平穩後，經胃管給藥，觀察180min。比較對照組與複方克痛寧片組各項指標的變化。結果得到複方克痛寧片41.2和123.6mg/kg均對大鼠的MBP、ECG、HR、呼吸頻率和幅度無明顯影響(表6、7)。表明複方克痛寧片在此劑量範圍對大鼠的心血管系統和呼吸系統無影響。
表6複方克痛寧片對大鼠MBP(kPa)、HR(次/min)、R(次/min)的影響(x±SD)
P均＞0.05，與空白對照組比較；各組n=10表7複方克痛寧片對大鼠心電圖的影響(x±SD)
P均＞0.05，與空白對照組比較各組n=10
2、對小鼠行為、活動的影響小鼠60隻，體重20±2g，雌雄各半，分為3組，每組小鼠20隻。各組給藥情況見表8。各組均灌胃給藥1次，分別於給藥前和給藥後30min，先按Irwin行為分級法對小鼠評分。繼之將小鼠置於與YSD-4型藥理生理多用儀相連的平板計數盒內，讓其先適應1min。然後，連續5min記錄其自發活動數。結果得到1)各組鼠Irwin評分均得0分(即行為正常)。2)複方克痛寧片對小鼠自發活動沒有明顯影響，與空白對照組比較無明顯差異(P＞0.05)(見表8)，表明複方克痛寧片對小鼠的行為和活動沒有明顯影響。
表8複方克痛寧片對小鼠自發活動情況的影響
0.05，與對照組比較；各組n=20小結1、複方克痛寧片41.2和123.6mg/kg(灌胃)對大鼠MBP、ECG、HR、呼吸頻率和幅度無影響。
2、複方克痛寧片58.2和174.6mg/kg(灌胃)對小鼠的行為和活動沒有明顯影響。Ⅲ、本發明的戒毒、止痛藥物製劑(複方克痛寧)的依賴性試驗結果如下實驗材料1、受試動物小白鼠昆明種，體重20±2g，大白鼠，體重250g±50g；獼猴，體重3-5kg，均由中科院昆明動物所提供。
2、受試動物(1)複方克痛寧片批號960101，由麗寶生化廠提供，配製方法將複方克痛寧片置於研缽中，加入少許吐溫-80，研磨成混懸液，加生理鹽水稀釋到規定刻度。在實驗過程中現配，並隨大鼠體重的增長而調整給藥體積。
(2)鹽酸嗎啡批號；880510，由青海製藥廠提供。
(3)納絡酮由Sigma公司提供。
(4)空白對照片；為不含藥物的空白片，由珠海麗寶生化廠提供。空白對照組配製方法同複方克痛寧片。實驗方法1、鎮痛作用耐受性雌性鼠40隻，體重20±2g。分為兩組，分別每日ip嗎啡7.5mg/kg和po複方克痛寧片45.1mg/kg，每次給藥後60分鐘熱板法測痛一次，連續給藥7天，觀察兩組每天給藥後的變化。
2、小鼠跳躍實驗取雌性小鼠100隻，隨機分為5組，即空白對照組，曲馬多組、複方克痛寧片1、2組及嗎啡等5組。各組給藥程序見表1。各組最後一次給藥3小時後腹腔注射納絡酮15mg/kg，觀察15分鐘內小鼠跳躍次數及1小時體重變化。
3、大鼠催促實驗取大鼠50隻，隨機分為5組，即空白對照組，曲馬多組，複方克痛寧片1、2組及嗎啡組等5組，各組給藥程序見表3。各組最後一次給藥4小時後，腹腔注射納絡酮4mg/kg。觀察1小時內戒斷症狀及體重改變。對戒斷症狀進行評分。
4、大鼠自然戒斷實驗取大鼠30隻，體重150g左右，雌雄各半，隨機分為3組，即空白對照組，嗎啡組和複方克痛寧片組。每天給藥三次，共30天。給藥法如下(1)空白對照PO0mg/kg/次；(2)複方克痛寧片PO第一周12.5mg/kg/次；第二周25mg/kg/次；第三周50mg/kg/次；第22-30天75mg/kg/次；(3)嗎啡組ip第一周5mg/kg/次；第二周10mg/kg/次；第三周20mg/kg/次；第22-30天30mg/kg/次；觀察以上各組戒斷後一周內體重改變。
5、猴自然戒斷實驗取獼猴6隻，雌雄兼用，體重3-5kg，隨機分為2組，即嗎啡組和複方克痛寧片組。嗎啡組第2天皮下注射嗎啡，21天內嗎啡劑量由2.5mg/kg遞增至25mg/kg，此後比劑量維持至90天。複方克痛寧片每天2次口服，21天內複方克痛寧片劑量由12.5mg/kg遞增至75mg/kg，此後按此劑量維持，第90天停藥後觀察各組的情況變化。結論1、小鼠鎮痛耐受性試驗給小鼠口服本品45.1mg，連續給予7天，其鎮痛作用未見減弱。
2、小鼠跳躍試驗當口服本品總量為小鼠鎮痛ED50的31倍時，其小鼠跳躍次數及體重減輕程度明顯低於嗎啡組(P＜0.01)。
3、大鼠催促試驗當口服本品總量為大鼠鎮痛ED50的28.5倍時，與嗎啡組相比其戒斷評分有顯著性差異(P＜0.01)。
4、大鼠自然戒斷試驗當連續給大鼠口服本品30天，停藥後未見有戒斷症狀產生，而嗎啡組則可見體重明顯減輕。
5、猴自然戒斷試驗當停用後，嗎啡組可見明顯的戒斷症狀，而口服本品則未發現有戒斷症狀產生。總之，採用鎮痛耐受性試驗，小鼠跳躍試驗、大鼠催促、大鼠自然戒斷和猴自然戒斷試驗均證實本品可能是一個不產生耐受性和依賴性的藥物。Ⅳ本發明的戒毒、止痛藥物製劑(複方克痛寧)的動物急性毒性試驗結果如下一、試驗目的觀察複方克痛寧片(口服和腹腔注射)一次給予小鼠後所產生的急性毒性反應和死亡情況。
二、試驗材料；1、動物選用18-22g健康昆明小鼠，雌雄各半，由中科院昆明動物所動物中心提供。
2、受試物複方克痛寧片，批號960101，由珠海麗寶生化廠提供。
三、試驗方法將複方克痛寧片溶於含少量吐溫-80的生理鹽水中，按表中所列劑量隨機給動物進行口服灌胃和腹腔注射，給藥後觀察7天，記錄動物毒性反應情況和死亡動物分布，死亡動物及時進行屍檢，記錄病變情況，並按Bliss方法計算LD50，結果見下表表9小鼠灌胃複方克痛寧片LD50測定
按BLiss方法計算其LD50及可信限為1000(599.6-1400.4)mg/kg。
表10小鼠腹腔注射複方克痛寧片LD50測定
按BLiss方法計算其LD50及95％可信限為134.276(111.14-157.412)mg/kg。
小鼠灌胃複方克痛寧片後，輕者僅表現為嗜睡作用等，以後逐漸恢復正常，連續觀察7天，未見死亡發生；重者出現呼吸困難，腹式呼吸明顯，隨後呼吸變淺，唇周及尾部明顯紫紺，以後小鼠停止呼吸，小鼠停止呼吸後，立即剖開胸腔，仍可見心跳動，表明呼吸停止先於心臟停止，死亡多在第1-2天內發生。死亡動物作病理檢查，未見臟器存異常情況。腹腔注射複方克痛寧片後，其中毒症狀和口服給藥基本一致，不同的是發作時間短，程度重一些而已。
Ⅴ本發明的戒毒、止痛藥物製劑(複方克痛寧)的動物長期毒性試驗結果如下複方克痛寧片對大鼠長期毒性研究，設正常對照、複方克痛寧片75.2、1504和300.8MKD(即mg/kg體重·day)4個組，用藥劑量分為人用量的40、80、160倍。每組20隻大鼠(雌雄各半)，每天口服給藥一次，連續口服60天。用不等濃度容量給藥法。
試驗動物分二批活殺(藥後60天和停藥後20天)，觀察動物一般臨床表現、體重、進食量、血象、血液生化、凝血時間和組織病理指標等。
式驗結果表明對照組和複方克痛寧片75.2和150.4MKD組動物在實驗期間活動好、進食量、體重增長正常、外周血象、血清生化、組織病理均無明顯改變，提示大鼠複方克痛寧片75.2和150.4mkd連續2個月是安全的。
複方克痛寧片300.8MKD組動物出現的毒性反應，主要表現在進食量減少，體重增長減緩，血紅蛋白減少，血細胞升高，丙氨酸氨基轉換酶和天門冬氨酸氨基轉換酶升高及肝小葉細胞中出現空泡變性的病理改變。上述變化在停藥後20天均能恢復正常。
本發明的戒毒、止痛藥物製劑(複方克痛寧)與克痛寧對小鼠鎮痛作用比較結果如下表11克痛寧片、布洛芬與布洛芬+克痛寧對小鼠鎮痛作用比較(小鼠扭體法)n20<
>*P＜0.05,**P＜0.01為布洛芬與布洛芬+克痛寧組比較。
#P＜0.05，##P＜0.01為克痛寧與布洛芬+克痛寧組比較。
表12布洛芬、曲馬多與布洛芬+曲馬多對小鼠鎮痛作用比較(小鼠扭體法)n=20<
>*P＜0.05,**P＜0.01為布洛芬與布洛芬+曲馬多組比較。
＃P＜0.05,##P＜0.01為同馬多與布洛芬+曲馬多組比較。
表13曲馬多、克痛寧、布洛芬與複方克痛寧對小鼠鎮痛作用比較(小鼠扭體法)n=20
P＜0.05,**P＜0.01與複方克痛寧組比較。
在相同劑量情況下兩藥合用，即曲馬多+克痛寧，布洛芬+克痛寧和曲馬多+布洛芬均強於單一用藥組(P＜0.05-0.01)，而複方克痛寧片又明顯強於兩藥合用，同時也發現複方克痛寧的作用起效時間較克痛寧明顯提前，提示複方克痛寧片鎮痛作用迅速，三藥之間存在鎮痛協同作用。Ⅵ本發明的戒毒、止痛藥物製劑(複方克痛寧)的穩定性試驗結果如下取本品3批，45℃條件下放置10天，其性狀、硬度、溶出度、含量均無明顯變化；在光照(300LX)、相對溼度75％條件下放置10天，除外觀出現吸潮膨脹，硬度下降，微生物限度未檢外，其餘各項均明顯變化；在上市包裝條件下，相對溼度92.5％條件下放置10天，40℃條件下放置3個月進行加速試驗，其性狀、硬度、溶出度、微生物限度、含量均無明顯變化；室溫放置8個月各項質量指標未見明顯變化。一、影響因素試驗取本品按下列條件放置規定時間後，按資料4及資料17的方法考查與穩定性有關的項目。
1、光照試驗取本品50片平鋪於培養皿中，置澄明度燈檢臺下，片劑表面照度為30001x，光照10天。
注因樣品是在自然環境中，相對溼度在60-80％之間變動，因此因吸潮原因，硬度下降，微生物限度未檢。
2、高溫；(1)取本品置60℃烘箱中放置10天，片面出現透明斑點，經查實，是由於布洛芬熔點低(74.5-77.5℃)發生熔融現象所致。因此放棄60℃試驗條件。
(2)取本品置45℃烘箱中放置10天
3、高溼度試驗(1)取本品50片鋪於培養皿中，置盛有飽和氯化鈉的乾燥器中(相對溼度75％)放置10天。
取本品上市藥品包裝在40℃溫度條件下，進行3個月加速試驗。
三、室溫留樣觀察取本品在上市藥品包裝條件下，於室溫自然條件下放置8個月。
四、結論以上試驗結果表明，本品在45℃條件下放置10天，其性狀、硬度、溶出度、含量均無明顯變化；在光照(3000LX)、相對溼度75％條件下放置10天，除在外觀出現吸潮膨脹、硬度下降、微生物限度未檢外，其餘各項均無明顯變化；在上市包裝條件下，相對溼度92.5％條件下放置10天，40℃條件下放置3個月進行加速試驗，其性狀、硬度、溶出度、微生物限度、含量均無明顯變化；室溫放置8個月各項質量指標未見明顯變化。Ⅶ本發明的戒毒、止痛藥物製劑(複方克痛寧)臨床用質量標準檢驗報告檢驗項目檢驗數據 標準規定 項目結論樣品1 樣品2 樣品3[性狀] 白色片；白色片；白色片； 白色片 均符合規定[鑑別](1) 與對照品主峰保留時間一致 均符合規定(2) 與對照品主峰保留時間一致 均符合規定(3) 與對照品主峰保留時間一致 均符合規定[檢查]溶出度98％96％ 99％ ≥70％ 均符合規定含量均勻度 均符合規定微生物限度 均符合規定[含量測定]克痛寧(μg/片)144； 150；147 128-192 均符合規定布洛芬(mg/片) 48.1； 49.0； 48.6 45-55 均符合規定鹽酸曲馬多25.3； 24.8； 25.8 22.5-27.5 均符合規定(mg/片)結論本品三批樣品按臨床用質量標準(草案)檢驗，結果均符合規定。Ⅷ本發明的戒毒、鎮痛藥物製劑臨床療效觀察結果如下材料與方法1、觀察對象為同期入院手術病人，共58例，男性42例，女性16例，年齡18-72歲。包括闌尾切除術13例，疝修補術9例，痔瘻及肛周膿腫手術12例，甲狀腺包塊切除術8例，腹部手術8例(包括小腸切除術2例，結腸切除術3例，胃大部份切除術2例，膽囊切除術1例)，直腸癌根治術5例，乳腺包塊切除術2例及背部脂肪瘤切除術1例。所有病人全身情況尚可，無併發症，術前肝腎功能正常。術後有中至重度疼痛，術後在鎮痛治療前6小時內未用其它鎮痛藥，且能合作評價疼痛程度。未包括有不同藥物濫用史者，藥物過敏史者，哺育期婦女。2、藥物方案全組病人按雙盲法抽象表分為治療組(複方克痛寧組)32例及對照組(杜冷丁組)26例。治療組給予口服或含服複方克痛寧2片，對照組給予肌注杜冷丁50mg。
複方克痛寧片由中科院昆明動物研究所提供，杜冷丁為瀋陽第一製藥廠生產，針劑100mg/支。3、觀察方法每例病人治療前均全面檢查包括記錄病史、體徵、明確診斷、病情、手術方式、疼痛程度、疼痛部位及性質。實驗室檢查包括血常規(WBC、RBC、PLT)，肝腎功能及免疫球蛋白、E玫瑰花結、T淋巴細胞亞群等體液、細胞免疫指標。
在患者術後麻醉作用消失後，並主訴疼痛較重時測量其疼痛值，按其組別給予複方克痛寧2片或肌注杜冷丁50mg，用藥後詢問方式記錄藥物起效時間、鎮痛維持時間及疼痛減輕的程度，以及用藥後的副作用。待病人服藥後疼痛量大程度緩解時再次複查血常規，肝腎功能及免疫指標。4、鎮痛效果的觀察採用視覺模擬評分法(VAS)及101數字評分法(NRS-101)相結合的辦法測定疼痛值，即在一根有0-100共101個點的直尺上讓病人依據自己的疼痛程度在尺上相應的位置指出，醫生根據其對應的點數作為患者此刻的疼痛值，並按下述標準進行分級0-25無痛或輕微疼痛；26-50輕度疼痛，可忍受，不影響睡眠；51-75中度疼痛，睡眠受影響；75-100強烈而持續的疼痛。
鎮痛效果療效標準為無效——與治療前相比無變化。輕度緩解，疼痛有所減輕，緩解後疼痛值仍在51-75之間，仍需止痛藥物治療；中度緩解，疼痛明顯減輕，緩解後疼痛值在26-50之間，可以忍受。完全緩解，基本消失或僅輕微疼痛，緩解後疼痛值＜25。5、資料分析所有臨床資料經整理分析後，將複方克痛寧片與杜冷丁在藥物起效時間，鎮痛效果，鎮痛維持時間昅毒副作用進行比較，通過X2及t檢驗，計算其差異的顯著性。
結果1、療效本組58例術後中重度疼痛應用複方克痛寧和杜冷丁後總的結果見表14。
表14複方克痛寧與杜冷丁治療重度疼痛的結果
由表14可以看出，複方克痛寧與杜冷丁組對術後中重度疼痛總的緩解率分別達90.62％及92.30％，達中度及及完全緩解率者分別為81.26％(26/23),88.46％(23/26)，二者無明顯差異，說明複方克痛寧止痛效果與杜冷丁相似，具有良好的術後鎮痛作用。其中，複方克痛寧治療組中痔瘻手術病人共10例中，僅4例術後疼痛緩解較佳，6例屬無效或輕度緩解，而同組病例中其它病人均達到中度及完全緩解，說明複方克痛寧片對於痔瘻手術後止痛效果欠佳。杜冷丁對照組3例無效或輕度緩解中為2例痔瘻病人及一例胃癌根治術後病人。另外，在複方克痛寧組5例甲狀腺切除術病人中，有3例訴傷口疼痛及頭痛，經口服複方克痛寧片後，均訴傷口疼痛完全緩解，但頭痛明顯緩解。2、鎮痛特點表15複方克痛寧與杜冷丁鎮痛特點比較
表15表明，複方克痛寧組與杜冷丁組在降低患者疼痛值，服藥後起效時間及鎮痛維持時間方面無明顯差異，提示複方克痛寧同樣具有止痛效果好，起效迅速，持續時間長等優點。3、毒副作用32例應用複方克痛寧止痛患者，用藥後無一例出現噁心、嘔吐發熱，心悸，皮診等毒副作用，而26例杜冷丁組中有2例出現不同程度噁心、嘔吐、頭昏、出汗、心悸等，但均未經特殊處理。複方克痛寧治療組用藥前後免疫指際無明顯變化，見表16。
表16複方克痛寧組用藥前後免疫指標變化
0.05表16表明服用複方克痛寧後對機體免疫功能無明顯影響。
全組病例中用藥前後肝功能指標無明顯變化。未發現一例因口服複方克痛寧而出現ALT升高或肌肝尿素氮指標異常的情況。
典型病例1、患者賴××，女性，30歲，居民，病案號317759，因便不盡感伴血便3月入院，入院時全身情況好，查體胸膝位11-1點，距肛門約5ml處捫及4*4cm菜花樣質硬包塊，病理診斷直腸癌。於97年4月10日9:00在全麻下行直腸癌經腹會陰根治術，術後16:10分訴腹部及會陰切口疼痛劇烈，測疼值86，16:45分給予杜冷丁50mg肌注，16:25疼痛明顯緩解，疼值降至8。18:15分再次訴疼痛，劇烈難忍，疼值達98，遂再次肌注杜冷丁50mg，僅維持不到2小時，仍訴疼痛劇烈，23:30測疼值為96，23:30給複方克痛寧2片口含後至24:45疼痛值已降至24，訴明顯緩解，可以入睡，此後患者安靜，至次晨10:30訴疼痛有所加重但較術後輕，測疼值為56。
2、患者林××，男性，55歲。退休幹部，病案號318593，因發現雙側腹股溝可復性包塊4年入院，入院時全身情況佳，查體右腹股溝包塊6*6cm，均可回納入腹，外環松馳擴大，診斷為雙側腹股溝斜疝。於97年4月29日在持續硬膜外麻下行雙側斜疝修補術，術後20:50訴傷口疼痛難忍，不動也疼，測疼痛值為77，於21:00給予口服複方克痛寧2片後於21:45感疼痛有所緩解，22:00訴疼痛減輕，測疼值為17。夜間患者睡眠良好，服藥後未訴有何不適，至次晨7:30訴疼痛有所加重，但可忍受，測疼值為31。
3、患者李××，男性，70歲，退休工人，病案號319451，患者因便血一年入院，入院時查全身情況尚可，查體胸膝位距肛門5cm處捫及3*2cm菜花狀包塊，質硬。固定、病理報告為直腸腺癌。於97年6月3日在全麻下行手術，術中發現癌腫已廣泛轉移，盆腔固定，無法切除，遂行乙狀繥腸造瘻術，術後21:30訴傷口疼痛較劇，測疼值80，於21:45分給予口服克痛寧2片，22:30訴傷口疼痛已明顯減輕，測疼值為30，夜間患者安靜，次晨8:00訴傷口疼痛，測疼值為50。
4、患者陳××，男性，18歲，戰士，病案號318621，因轉移性右下腹疼痛12小時入院，全身情況佳，查體右下腹麥氏點壓痛，反跳痛，診斷急性闌尾炎。於97年4月25日晨在硬膜外麻下行闌尾切除術，術後在16:30給予口服複方克痛寧2片，17:00訴傷口疼痛明顯減輕，測疼值為23，安靜入睡，至次晨3:00訴傷口疼痛有所加重，但無需眼止痛藥物，測疼值為50。
5、患者張××，女性，66歲，退休工人，病案號320224，因反覆右上腹疼10年入院，B超發現膽囊結石，全身情況佳，查體右上腹壓痛(+)，無反跳痛，未捫及包塊，診斷慢性結石性膽囊炎。於97年6月26日在全麻下行膽囊切除術，術後16:00訴傷口疼痛較劇，測疼值為80，於16:20給予口服複方克痛寧2片後16:50訴傷口疼痛已明顯緩解，測疼值為26，安靜入睡。次晨4:00訴傷口疼痛，但較輕微，測疼值為50。結論通過32例複方克痛寧與26例杜冷丁對術後中重度疼痛的鎮痛治療觀察，表明複方克痛寧對手術後中重度疼痛的緩解率為90.62％，達中度及完全緩解者為81.26％，杜冷丁組分別為92.30％和88.4％，二者在術後鎮痛療效，起效時間吸鎮痛時間等方面均無明顯差異。對32例複方克痛寧片治療組病人中用藥前後肝腎功能、免疫指標的觀察，未發現顯著差異，提示複方克痛寧片的服用是安全的。經初步研究，我們認為複方克痛寧片臨床應用止痛效果與動物試驗的效果相同，即複方克痛寧片止痛效果好，服用方便，安全性佳，無杜冷丁製劑的缺點，有希望在臨床上用於鎮痛治療，成為杜冷丁的替代藥物。
實例1、製備複方克痛寧片(1)活性成份組成；每片內含蛇毒神經毒150μg、布洛芬50mg、鹽酸曲馬多25mg。
(2)方法將布洛芬50g、鹽酸曲馬多25g、微晶纖維素125g混勻後，加入10％澱粉漿50g制軟材10min，過20目篩，於55℃乾燥，過20目篩制粒。另稱取蛇毒神經毒150mg及預膠化澱粉90g，混勻後用8mm衝壓製片加入硬脂酸鎂5g、微粉矽膠1g(過100目篩)，混勻後壓成1000片。
實例2、製備複方克痛寧片(1)活性成份組成每片內含蛇毒神經毒100μg、三唑侖25mg、布洛芬30mg、東茛菪鹼10mg。
(2)方法同實例1操作。
實例3、製備複方克痛寧片(1)活性成份組成每片內含蛇毒神經毒100μg、三唑侖25mg、布洛芬30mg、東莨菪鹼10mg、曲馬多25mg。
(2)方法同實例1操作。
實例4、製備複方克痛寧片(1)活性成份組成每片內含蛇毒神經毒100μg、三唑侖25mg、布洛芬30mg、東莨菪鹼10mg、烏頭鹼100μg。
(2)方法同實例1操作。
實例5、製備複方克痛寧片(1)活性成份組成每片內含蛇毒神經毒150μg、三唑侖25mg、顱痛定100mg、東茛菪鹼25mg、曲馬多25mg。
(2)方法同實例1操作。
實例6、製備複方克痛寧片(1)活性成份組成每片內含蛇毒衝經毒150μg、三唑侖25mg、氯丙嗪25mg、東莨菪鹼10mg、阿司匹林200mg。
(2)方怯同實例1操作。
實例7、製備複方克痛寧片(1)活性成份組成每片內含蛇毒神經毒100μg、氯丙嗪25mg、布洛芬30mg、東莨菪鹼10mg、曲馬多25mg、安定 mg。
(2)方怯同實例1操作。
實例8、製備複方克痛寧散劑(1)活性成份比例同實例1。
(2)方法將蛇毒神經毒與澱粉按配研法混勻，將曲馬多及布洛芬研成細粉，兩者混勻，即得。
實例9、製備複方克痛寧散劑(1)活性組成比例同實例2。
(2)方法同實例8。
實例10、製備複方克痛寧散劑(1)活性組成比例同實例3。
(2)方法；同實例8。
實例11、製備複方克痛寧散劑(1)活性組成比例同實例4。
(2)方法同實例8。
實例12、製備複方克痛寧散劑(1)活性組成比例同實例5。
(2)方怯同實例8。
實例13、製備複方克痛寧散劑(1)活性組成比例同實例6。
(2)方法同實例8。
實例14、製備複方克痛寧散劑(1)活性組成比例同實例7。
(2)方法同實例8。
實例15、製備複方克痛寧膠囊劑(1)活性組成比例同實例1。
(2)方法將蛇毒神經毒、曲馬多及布洛芬與澱粉、葡萄糖按比例混勻，製成膠囊劑。
實例16、製備複方克痛寧膠囊劑(1)活性組成比例同實例2。
(2)方法同實例15。
實例17、製備複方克痛寧膠囊劑(1)活性組成比例同實例3。
(2)方法同實例15。
實例18、製備複方克痛寧膠囊劑
(1)活性組成比例同實例4。
(2)方法同實例15。
實例19、製備複方克痛寧膠囊劑(1)活性組成比例同實例5。
(2)方怯同實例15。
實例20、製備複方克痛寧膠囊劑(1)活性組成比例同實例6。
(2)方法同實例15。
實例21、製備複方克痛寧膠囊劑(1)活性組成比例同實例7。
(2)方法同實例15。
實例22、製備複方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實例1。
(2)方法將蛇毒神經毒與澱粉按配研法混勻，將曲馬多及布洛芬研成細粉，兩者混勻，再加入等量煉蜜，製成丸劑。
實例23、製備複方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實例2。
(2)方法同實例22。
實例24、製備複方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實例3。
(2)方法同實例22。
實例25、製備複方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實例4。
(2)方法同實例22。
實例26、製備複方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實例5。
(2)方法同實例22。
實例27、製備複方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實例6。
(2)方法同實例22。
實例28、製備複方克痛寧丸劑(1)活性組成比例同實例7。
(2)方法同實例22。
權利要求
1.一種用於戒毒、止痛的藥物製劑，其特徵在於該製劑是由蛇毒配伍藥作為活性成份與藥用載體製成的複方製劑(複方克痛寧)，其中可以按含活性成份為0.01-100％與含藥用載體為99.99-0％的任意配比製成100％的組成；並且其中活性成份可以按含蛇毒0.01-100％與含一種或幾種止痛藥為99.99-0％的任意配比製成100％的活性成份組成。
2.根據權利要求1所述的一種用於戒毒、止痛的藥物製劑，其特徵在於其中所述的作為活性成分之一的蛇毒為眼鏡蛇科、海蛇科、蝮亞科的蛇毒神經毒(Neurotoxin)或變性、變構神經毒素或為人工合成品、活性片斷及基因工程產品的蛇毒。
3.根據權利要求1所述的一種用於戒毒、止痛的藥物製劑，其特徵在於其中所述的作為活性成份之一的配伍藥物可以為曲馬多、布洛芬、三唑侖、氯丙嗪、顱痛定、安定、芬布芬、酮洛芬、萘普生、非諾洛芬鈣、阿託品、烏頭鹼、東莨菪鹼或山莨菪鹼。
4.根據權利要求1所述的戒毒、止痛的藥物製劑，其特徵在於其中所述的藥用載體為藥用製劑常規載體。
5.一種製備如權利要求1所述的戒毒、止痛的藥物製劑的製備方法，其特徵在於該方法為先將配伍藥與填充劑及崩解劑微晶纖維混勻，加入粘合劑制軟材10min，過篩後乾燥，再過篩整粒，另取神經毒及其稀釋劑混勻後過篩，與上述顆粒混勻，再加入潤滑劑，混勻後壓片製成片劑，或以其它常規方法製成溶液劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑或丸劑。
全文摘要
本發明涉及一種用於戒毒、止痛的藥物製劑。該製劑是由蛇毒及配伍藥作為活性成分與藥用載體組成的複方製劑。具有減輕嗎啡依賴戒斷症狀作用及鎮痛作用。臨床用於阿片類成癮患者的脫癮治療和用於癌症疼痛、手術後疼痛及產後疼痛劇烈疼痛。本發明提供了製備方法。
文檔編號A61K35/56GK1209998SQ97106578
公開日1999年3月10日 申請日期1997年9月1日 優先權日1997年9月1日
發明者熊鬱良, 王婉瑜, 孫惟谷, 吳同德, 張國華, 徐永軍, 祝華, 楊紅豔, 張燕 申請人:上海麗寶生物高技術有限公司