一種咪唑並吡嗪類衍生物及其製備方法與應用的製作方法

2023-10-26 03:20:52

一種咪唑並吡嗪類衍生物及其製備方法與應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種咪唑並吡嗪類衍生物及其製備方法和應用。所述的咪唑並吡嗪類衍生物是具有通式Ⅰ所示結構的化合物及其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。本發明還提供了化合物的製備方法，以及含有一個或多個此類化合物的組合物在治療和預防人免疫缺陷病毒(HIV)感染藥物中的應用。。
【專利說明】—種咪唑並吡嗪類衍生物及其製備方法與應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種衍生物及其製備方法與應用，特別涉及一種咪唑並吡嗪類衍生物及其製備方法與應用，屬於醫藥【技術領域】。
【背景技術】 [0002]愛滋病亦稱獲得性免疫缺陷症候群(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),是由愛滋病的病原體即人類免疫缺陷病毒(Human immumodeficiency virus, HIV)引起的以T細胞免疫功能缺陷為主的一種傳染性疾病。自20世紀80年代被發現以來，愛滋病已經成為嚴重危害人類健康的重大傳染性疾病之一。目前臨床上最常用的防治愛滋病的方法為高效抗逆轉錄病毒療法(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART),此療法的實施雖然大大提高了 HIV病毒的抑制效率，但是由於HIV病毒極易產生變異以及長期服藥的毒性問題很大程度上限制了該療法的應用。因此研究並開發新型的抗耐藥性愛滋病治療藥物依然具有十分重要的意義。非核苷類逆轉錄酶抑制劑(Non-nucleoside ReverseTranscriptase Inhibitors, NNRTIs)作為HAART的重要組成部分,具有活性高、選擇性強、毒性低等優點，一直以來是抗愛滋病藥物研究的熱點。但是由於NNRTIs結合位點的胺基酸容易發生突變，導致耐藥毒株的產生而使得該類藥物迅速喪失臨床效價。因此研發新型、高效、抗耐藥的NNRTIs是目前抗愛滋病藥物研究的重要方向。
[0003]第二代NNRTIs由於分子的柔韌性使得它們與RT結合時能夠通過扭轉(擺動)和復位(微動)適應靶酶的突變，因而具有良好的抗耐藥性。其中，上市藥物依曲韋林和利匹韋林作為第二代NNRTIs的典型代表，受到了廣泛的關注，但是由於這兩個藥物存在口服利用度差或者副作用等問題，因此需要對其進行進一步的結構改造以克服以上問題。對於該類化合物的結構改造產生了一系列的DAPY類似物，表現出了良好的抗野生型與變異型HIV-1活性。對發現廣譜高效、體內活性良好且具有自主智慧財產權的抗HIV藥物具有重要的意義。

【發明內容】

[0004]針對現有技術的不足，本發明提供了一種咪唑並吡嗪類衍生物，本發明還提供該類化合物的製備方法及應用。
[0005]本發明的技術方案如下:
[0006]一、咪唑並吡嗪類衍生物
[0007]一種咪唑並吡嗪類衍生物，或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，結構通式I如下:
[0008]
【權利要求】
1.一種咪唑並吡嗪類衍生物，其特徵在於，結構通式I如下:
2.權利要求1所述的咪唑並吡嗪類衍生物其特徵在於，是下列化合物之一: .4-((8-(2，6-二甲基苯酚)咪唑並[l，2-a]吡嗪_6_基)氨基)苯腈(MP_2a)、 . 8- (2，6- 二甲基苯酚)-N- (4-硝基苯)咪唑[1，2-a]吡嗪-6-胺(MP_2b)、.2-(4-((8-(2, 6-二甲基苯酚)咪唑並[l，2-a]吡嗪-6-基)氨基)苯基)乙腈(MP-2c)、 N-(4-氯苯)-8-(2，6-二甲基苯酚)咪唑並[l，2-a]吡嗪_6_胺(MP_2d)、 .4-((8-(2，6-三甲基苯酚)咪唑並[l，2-a]吡嗪-6-基)氨基)苯腈(MP_3a)、 . 8-(2，6-三甲基苯酚)-N-(4-硝基苯)咪唑[l，2-a]吡嗪_6_胺(MP_3b)、.2-(4-((8-(2, 6-三甲基苯酚)咪唑並[l，2-a]吡嗪-6-基)氨基)苯基)乙腈(MP-3c)、 N-(4-氯苯)-8-(2，6-三甲基苯酚)咪唑並[l，2-a]吡嗪_6_胺(MP_3d)、.4-((6-((4-氰基苯基)胺)咪唑並[l，2-a]吡嗪_8_基)氧基)_3，5-二甲基苯腈(MP-4a)、 . 3，5-二甲基-4-((6-((4-硝基苯基)胺基)咪唑並[l，2-a]吡嗪-8-基)氧基)苯腈(MP-4b)、 .4-((6-((4-氯苯基)胺)咪唑並[l，2-a]吡嗪_8_基)氧基)_3，5-二甲基苯乙腈(MP-4c)、 .4-((6-((4-氰乙基苯基)胺)咪唑並[l，2-a]吡嗪-8-基)氧基)_3，5-二甲基苯乙腈(MP-4d)、 .4-((8-(2，4，6-三氟苯酚)咪唑並[I, 2-a]吡嗪_6_基)氨基)硝基苯(MP_5a)、 N-(4-硝基苯基)-8-(2，4，6-三氟苯酚)咪唑並[l，2-a]吡嗪_6_胺(MP_5b)、 .4-((8-(4-溴-2，6-二甲基苯酚)咪唑並[l，2-a]吡嗪_6_基)氨基)苯腈(MP_6a)、 .8- (4-溴-2，6- 二甲基苯酚)-N- (4-硝基苯基)咪唑並[I, 2-a]吡嗪-6-胺(MP_6b)、 . 4-((8-(4-氯-2，6-二甲基苯酚)咪唑並[l，2-a]吡嗪_6_基)氨基)苯腈(MP_7a)或者 8-(4-氯-2，6-二甲基苯酚)-N-(4-硝基苯基)咪唑並[l，2-a]吡嗪_6_胺(MP_7b)。
3.權利要求1所述的咪唑並吡嗪類衍生物的製備方法，以2-氨基-3，5-二溴吡嗪為原料，經與質量體積比40%的氯乙醛成環生成化合物MP-1，MP-1再與取代苯酚或芳胺發生親核取代反應生成中間體MP-2至MP-7，再與對位取代苯胺在Pd(OAc)2催化下進行偶聯得到相應的終產物； 合成路線如下:

4.權利要求3所述的咪唑並吡嗪類衍生物的製備方法，步驟如下: (1)將2mmol2-氨基-3，5-二溴吡嗪溶於20ml2_異丙醇中，隨後加入4mmol氯乙醒,N2保護下加熱回流24h，冷卻至室溫，加入25ml 二氯甲烷和Iml Et3N減壓蒸乾，殘渣用體積比10:1的水/2-異丙醇混合溶液洗滌2次，每次11ml，真空乾燥至恆重得褐色固體MP-1，無需純化，直接用於下步反應； (2)將7mmol取代苯酚或芳胺及HmmolK2CO3溶於30ml 二甲基甲醯胺中，室溫攪拌30min，加入7mmol MP-1，室溫攪拌過夜，加入100mL H2O至沉澱完全析出，過濾，真空乾燥，產物(MP-2 — MP-7)無需純化直接用於下步反應； (3)將0.05mmol醋酸鈀和0.05mmol4, 5-雙二苯基膦-9，9- 二甲基氧雜蒽溶於二氧六環中，室溫攪拌30min,依次加入2mmol碳酸銫,上步Immol中間體及1.1mmol對位取代苯胺，N2保護下加熱回流至TLC監測中間體完全消失，冷卻至室溫，過濾，向濾液中直接加入矽膠拌樣，使用柱層析色譜分離並重結晶得終產物。
5.權利要求1或2所述的咪唑並吡嗪類衍生物在製備抗HIV的藥物中的應用。
6.一種抗HIV藥物組合物，包含權利要求1或2所述的咪唑並吡嗪類衍生物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。
【文檔編號】C07D487/04GK104016990SQ201410276052
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月19日 優先權日:2014年6月19日
【發明者】劉新泳, 梁鑫, 展鵬 申請人:山東大學