一種製備坎地沙坦中間體的方法
2023-10-05 05:54:59 1
專利名稱：一種製備坎地沙坦中間體的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備坎地沙坦中間體的方法。
背景技術：
坎地沙坦(Candesartan)是一種長效的血管緊張素II亞型I受體拮抗劑，主要用於治療高血壓等病症，其化學名稱為士2-乙氧基一[[2』 -(IH-四氮唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-IH-苯並咪唑-7-羧酸，其化學結構式如下式(1)所示。
權利要求
1.一種製備坎地沙坦中間體的方法，包括以下步驟1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯與二氯亞碸進行醯氯化反應，生成2-氯甲醯基-3-硝基苯甲酸乙酯；2)由2-氯甲醯基-3-硝基苯甲酸乙酯與疊氮化合物反應，生成3-硝基-2-甲醯疊氮基苯甲酸乙酯；3)由3-硝基-2-甲醯疊氮基苯甲酸乙酯與叔丁醇反應，生成2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯；4)由2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與4』-溴甲基-2-氰基聯苯進行親核取代反應，生成2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2』 -氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；5)脫去叔丁氧羰基保護基，得到2-[N-[(2』_氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；6)將2-[N-[(2』_氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯還原為 2-[N-[ (2』 -氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯；其特徵在於，在步驟6)中，採用水合胼-活性炭作為還原劑進行還原反應。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於在步驟6)中，2-[N-[(2』-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯與水合胼的重量比為1 1-1 3。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於在步驟6)中，2-[N-[(2』-氰基聯苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯與活性炭的重量比為1 0.1-1 0.5。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於在步驟6)中，所述的還原反應採用重量比為1 1的四氫呋喃-二氯甲烷、甲醇-二氯甲烷、乙醇-二氯甲烷或者甲醇-氯仿的混合溶劑作為反應媒介。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於在步驟6)中，所述的還原反應是在 600C -80°C下進行反應。
6.根據權利要求1-5的其中之一所述的方法，其特徵在於在步驟4)中，所述的親核取代反應是在相轉移催化劑和鹼性催化劑的存在下，在非均相反應體系中進行。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於在步驟4)中，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與4』 -溴甲基-2-氰基聯苯的摩爾比為1 1-1 1.8。
8.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於在步驟4)中，所述的非均相反應體系為二氯甲燒一水反應體系或者氯仿一水反應體系。
9.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於在步驟4)中，所述的相轉移催化劑為季銨鹽類相轉移催化劑，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與相轉移催化劑的摩爾比為 100 1-100 3。
10.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於在步驟4)中，所述的鹼性催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯與鹼性催化劑的摩爾比為1 2-1 4。
全文摘要
本發明公開了一種製備砍地沙坦中間體的方法，該方法採用水合肼-活性炭作為還原劑，能夠更簡便地將苯環上的硝基還原為氨基，並且能夠大幅度地降低生產成本。
文檔編號C07C253/30GK102516123SQ20111042939
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月16日 優先權日2011年12月16日
發明者仝保樂, 劉玉軍, 周愛新, 李紅釗, 陳新民 申請人:珠海潤都製藥股份有限公司