藥物組合的製作方法
2023-10-05 01:51:44
藥物組合的製作方法
【專利摘要】新組合，其包含MEK抑制劑N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺或其可藥用鹽或溶劑合物以及mTOR抑制劑；包含該組合的藥物組合物；和使用所述組合和組合物治療其中對MEK和/或mTOR的抑制是有益的病症，例如癌症的方法。
【專利說明】藥物組合
[0001] 本申請是申請號為201080061682. 7的中國專利申請（國際申請日：2010年11月 17日，國際申請號：PCT/US2010/056931，發明名稱：組合）的分案申請。 發明領域
[0002] 本發明涉及治療哺乳動物癌症的方法，以及涉及用於這種治療的組合。具體地，本 方法涉及新組合，其包含MEK抑制劑N- {3- [3-環丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二 甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶並[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺或 其可藥用鹽或溶劑合物以及mTOR抑制劑，涉及包含該組合的藥物組合物和使用所述組合 治療癌症的方法。
[0003] 發明背景
[0004] 對過度增殖疾病包括癌症的有效治療一直是腫瘤學領域的目標。一般而言，癌症 由控制細胞分裂、分化和細胞凋亡的正常過程中的失調而產生。凋亡（程序性細胞死亡） 在胚胎發育和各種疾病的發病機制中起重要作用，所述疾病如變性神經元疾病、心血管疾 病和癌症。一種最常見的涉及激酶調節凋亡的研究途徑是從細胞表面生長因子受體向細胞 核的細胞信號傳導（Crews 和 Erikson, Cell, 74:215-17, 1993)。
[0005] 促細胞分裂素-活化的蛋白質激酶（MAPK)/細胞外信號調節激酶（ERK)(下文稱 為MEK)已知與介導Raf-MEK-ERK信號傳導途徑的激酶的細胞增殖的調節相關，並且Raf?家 族（B-Raf，C-Raf等）激活MEK家族（MEK-1，MEK-2等）且MEK家族激活ERK家族（ERK-1 和 ERK-2)。
[0006] 經常觀察到在癌症特別是結腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等中的Raf-MEK-ERK 信號傳導途徑的激活。
[0007] 此外，由於信號分子例如生長因子、細胞因子等所產生的信號使MEK-ERK的激活， 這些功能的抑制被認為更有效地抑制了 Raf-MEK-ERK信號轉導，更甚於抑制上遊激酶例如 RTK、Ras和Raf的功能。
[0008] 此外，還已知具有MEK抑制活性的化合物有效地誘導了 ERK1/2活性的抑制和細胞 增殖的抑制（The Journal of Biological Chemistry，vol. 276, No. 4, pp. 2686-2692, 2001 )，期望該化合物顯示出對由不期望的細胞增殖引起的疾病如腫瘤發生和/或癌症的作用。
[0009] 哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR)也稱為FK506結合蛋白12雷帕黴素相關蛋白 1 (FRAP1)，其在人類中是由FRAP1基因編碼的蛋白。mTOR為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其調 節細胞生長，細胞增殖，細胞運動性，細胞存活，蛋白合成和轉錄。
[0010] 目前的研究表明，mTOR整合了多種上遊途徑的輸入，包括胰島素、生長因子（例如 IGF-1和IGF-2)和促細胞分裂素。mTOR還起到細胞營養、能量水平和氧化還原狀態傳感器 的作用。mTOR途徑的失調被認為是多種人類疾病過程，尤其是多種癌症的幫兇。雷帕黴素 是天然的細菌產物，其能夠通過與其細胞內受體FKBP12結合來抑制mTOR。FKBP12-雷帕黴 素複合物直接結合至mTOR的FKBP12-雷帕黴素結合（FRB)域。
[0011] mTOR已顯示起到細胞中兩種不同的分子複合物（mTORCl和mT0RC2)的催化亞單位 的功能。mTOR抑制劑已被用於治療移植排斥。它們也開始被用於治療癌症。mTOR抑制劑 還可用於治療一些與年齡有關的疾病。
[0012] 有用的是提供一種新的療法，該療法向患有癌症的個體提供更有效的和/或增強 的治療。
[0013] 發明概沭
[0014] 本
【發明者】已鑑定相比於單一療法提供更好的活性的化療藥物組合。特別是藥物 組合，包括所述MEK抑制劑：N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲 基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶並[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺或其 可藥用鹽或溶劑合物，即結構（I)化合物：
【權利要求】
1. 組合在製備用於治療癌症的一種或多種藥物中的用途，所述組合包含： (i) 結構⑴化合物：
或其可藥用鹽或溶劑合物；和 (ii) mTOR抑制劑，所述mTOR抑制劑選自雷帕黴素和依維莫司， 其中，所述癌症是無論PI3K突變狀態如何的KRAS WT癌症；以及所述癌症是具有野生 型PI3K的KRAS突變體細胞系。
2. 權利要求1的用途，其中結構（I)化合物為二甲亞碸溶劑合物的形式。
3. 權利要求1或2的用途，其中所述癌症選自：腦癌（神經膠質瘤）、惡性膠質瘤、星形 細胞瘤、多形性惡性膠質瘤、Bannayan-Zonana症候群、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺 癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜細胞瘤、成神經管細胞瘤、結 腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞 瘤、甲狀腺癌， 淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞白血 病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、慢性中性粒細胞性白血病、急性淋巴 母細胞T細胞性白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓 瘤巨核母細胞白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、前髓細胞性白血病、紅白血病， 惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴 瘤、濾泡性淋巴瘤， 神經母細胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮 瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質瘤）和睪丸 癌。
4. 權利要求1或2的用途,其中所述癌症為肺癌。
5. 組合試劑盒在製備用於治療癌症的一種或多種藥物中的用途，所述組合試劑盒包含 (i)結構⑴化合物：
或其可藥用鹽或溶劑合物；和 (ii)mTOR抑制劑，所述mTOR抑制劑選自雷帕黴素和依維莫司， 以及一種或多種可藥用載體， 其中，所述癌症是無論PI3K突變狀態如何的KRAS WT癌症；以及所述癌症是具有野生 型PI3K的KRAS突變體細胞系。
6. 權利要求5的用途，其中結構（I)化合物為二甲亞碸溶劑合物的形式。
7. 權利要求5或6的用途，其中所述癌症選自：腦癌（神經膠質瘤）、惡性膠質瘤、星形 細胞瘤、多形性惡性膠質瘤、Bannayan-Zonana症候群、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺 癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜細胞瘤、成神經管細胞瘤、結 腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞 瘤、甲狀腺癌， 淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞白血 病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、慢性中性粒細胞性白血病、急性淋巴 母細胞T細胞性白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓 瘤巨核母細胞白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、前髓細胞性白血病、紅白血病， 惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴 瘤、濾泡性淋巴瘤， 神經母細胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮 瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST (胃腸道間質瘤）和睪丸 癌。
8. 權利要求5或6的用途,其中所述癌症為肺癌。
【文檔編號】A61P35/00GK104382906SQ201410535441
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2010年11月17日 優先權日:2009年11月17日
【發明者】T.吉爾默, R.庫馬, S.拉奎爾 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責任公司