膠囊的製作方法

2023-10-24 04:54:37

專利名稱：膠囊的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種製造膠囊的方法和設備及其所製成的膠囊，這些膠囊應用於分送藥劑等場合。
很多種藥劑和其他物質用膠囊來分送。當內容物為微粒狀物質如粉末時，可以採用一種硬膠囊來封裝，其一般是一種兩端為圓形的細長圓柱膠囊，這種膠囊由兩半構成，在將內容物填充好後將其裝配到一起。而當內容物為液態和微粒狀物質時，均可用軟膠囊來盛裝，這種膠囊用一種彈性聚合物薄膜製成，兩層或多層薄膜通過表面帶凹陷的旋轉模具壓合到一起。填充到膠囊中的物質在薄膜沿凹陷變形的過程中從兩層薄膜之間送進；隨著模具的移動，薄膜被帶動相貼合併通過模具上相應的加熱和/或加壓而密封到一起。通常上述兩種膠囊均用明膠膜製成。用電介質加熱(或射頻加熱)來連接熱塑性聚合物膜的方法已經有許多年的歷史了。在這種方法中，兩片熱塑性材料被放置在兩個正負電極(或一個電極和一塊基板)之間，兩個電極被壓到一起，然後在兩個電極之間加上射頻電壓。這種方法只適用於那些電介質損耗指數很高的材料，例如在20-60MHz範圍內該指數大於0.2的材料，如聚氯乙烯。迄今為止，用電介質焊接法焊接水溶性聚合物的方法還未被認為是適用的，而這種聚合物是一種製造藥劑顆粒膠囊的理想材料。
本發明提供一種製造膠囊的方法，這種方法中使用兩層水溶性聚合材料的薄膜，該方法包括如下步驟使薄膜變形以形成多個凹陷；再用可流動的填充材料填充上述凹陷；然後通過電介質焊接方法在一個焊接位置上將薄膜焊接到一起，形成多個盛有填充材料的封閉體；最後將已填充好的封閉體從薄膜的剩餘部分上切下，從而形成了多個膠囊。
利用上述步驟可對薄膜在多個不同的位置上或一個位置上進行操作。但僅在一個位置上進行上述所有步驟的操作可以免去凹陷與焊接或切割裝置之間的對中操作及相應問題。焊接位置由兩個相反電極確定，這兩個電極可壓合在一起，並通過一個供電裝置向這兩個電極提供高頻電源。
上述電源的頻率大致在1MHz-200MHz的範圍內，通常為10MHz-100MHz，但所發射的任何射電波均受到嚴格的限制。因而在實際應用中，頻率的選擇範圍可能更窄。例如，電源頻率可能為27.12MHz，或40.68MHz。在至少一個電極上還電連接有一個調諧迴路，例如該調諧迴路可連接在一個電極和地電勢之間。例如，一個由電感和電容串聯而成的調諧迴路可連接在一個電極和地電勢之間，優選地，該調諧迴路在與電源頻率大致相同的頻率上發生共振。
確定焊接位置的電極優選地可以彼此相向或相離地移動，以使薄膜可被夾住並壓在兩個電極之間。在上述兩個電極的至少一個上裝有一個加熱器，用以對薄膜進行加熱。至少一個電極上具有凹陷，這些凹陷的形狀與薄膜上凹陷的形狀互補。電極上還可能裝有一個保持裝置，用於在焊接過程中將薄膜保持在一個或每個電極上，該保持裝置可通過抽吸力來操縱。
優選地，在焊接之前將聚合物製成一個袋子，然後將填充材料在焊接前填入兩片薄膜形成的袋中。這個袋的至少一條接縫是通過將薄膜焊接到一起而形成的，而上述焊接是通過加熱或電介質焊接的方法來實現的。該袋子的一條接縫可通過將一條較寬的聚合物材料薄膜摺疊以構成兩個相對的薄膜來形成。凹陷可通過模壓的方法形成，優選地通過將薄膜放置在模具上而形成，該模具上具有多個與將要形成的凹陷相對應的凹陷。薄膜可被抽吸到模具上的凹陷內而被模壓成形。薄膜在模壓之前也可能通過例如加熱的方法進行軟化。如前所述，本方法的各個步驟可在同一位置進行，此時模壓凹陷可被確定在焊接電極上。膠囊的落模優選地用衝切的方法實現，因此在焊接電極上也可裝上衝切裝置。
填充物質可能是一種藥劑顆粒，但優選地是一種液體。上述聚合材料可能是聚乙烯醇，儘管這種材料不能食用，但它是水溶性的生物可降解材料。如果這種膠囊被吞咽(例如當其中裝有藥劑顆粒或一種營養增補劑時)，那麼這種聚合材料應當是可食用的。此時這種材料可以是如明膠、或是水溶性纖維素衍生物等，比如羥丙基甲基纖維素，它被批准用於藥劑顆粒和食品(在歐洲這種材料的編號為E464)。這種聚合材料不能含有任何有害或有毒的添加劑，但可以含有增塑劑，如甘油(E422)、單乙酸甘油酯、對乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯，或單硬脂酸甘油酯(E471)等化合物，這些化合物也是可食用的並且可分散或溶解於水中；還可以含有防腐劑如甲烷基-4-羥基苯甲酸酯(E218)等。其他合適的纖維素類衍生物還有羥基丙基纖維素(E463)和甲基乙基纖維素(E465)等。
本發明還提供一種利用上述方法製造和填充膠囊的設備，包括一個或多個按順序實施上述方法中各步驟的工段。進而，本發明還提供一種利用本發明方法或設備製成的膠囊。
下面將參照


本發明的實施例，以使本發明得以進一步和更詳細地闡述。
圖1是一種電介質焊接設備的示意圖；圖2是生產膠囊的設備的示意圖(與圖3至6相比為比例縮小圖)；圖3是圖2中設備沿袋形成工段的縱剖面示意圖；圖4是圖2中設備沿已填充的袋子的縱剖面示意圖；圖5是圖2中設備沿焊接工段的縱剖面示意圖；圖6是圖2中設備沿衝切工段的縱剖面示意圖；圖7是沿用圖2設備製成的膠囊的縱剖面放大圖；圖8是生產膠囊的一個替代設備的示意圖；圖9是圖8中設備的部分縱剖面圖。
圖1中概略地示出一種用於焊接聚合材料12的焊接設備10，上述材料是可吸收的、藥用級材料，例如一種纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素。兩個電極14在其間確定了一個焊接位置或焊接工段16。一個電源18向兩個電極14提供高頻電源。在本說明書中高頻一詞是指聚合物工業中常用的含義，特別地要包含一個可在歐洲使用的用電介質焊接方法焊接聚合材料的頻率，如27.12MHz。兩個電極14A，14B由同一個電源供電，但其中一個電極14B通過一個調諧迴路20與地電勢相連。該調諧電路20包括串聯在一起的一個電感22和一個電容24，其中電感22與電極14B相連，而電容24與地電勢相連。該迴路20具有一個共振頻率，在這個頻率上該迴路阻抗最小，選擇合適的迴路元件以使該迴路的共振頻率與電源18的頻率相同或相近。這樣就可使相對較大的電流通過，而不會在電極14附近產生高的高頻電壓。
電極14上也帶有兩個驅動器26，可使電極14沿雙箭頭28所指方向相向或相離移動。這兩個驅動器26可以是液動、氣動或電動的。(很顯然，也可以將一個電極固定而讓另一個電極移動。)裝置10按下述方式工作首先，兩層聚合材料12被放置在電極14之間，然後這兩個電極14由驅動器26帶動合在一起夾持兩層聚合材料12。電源18被接通，而後在電極14之間的聚合材料由於聚合物中的電介質損耗而被加熱。兩層聚合材料12的相對表面變得很熱，足以使其熔合到一起，而其與電極14相接觸的外表面仍保持在電極14的溫度。這樣，兩層薄膜12在其被夾持在電極14之間的位置上被焊接到一起，經過一段合適的時間，電極14退回，將焊好的薄膜12釋放。一個實施例中，電源18的工作頻率為27.12MHz，電壓為6kV，採用這種工況可在3秒中之內在厚度為0.1-0.2mm的羥丙基甲基纖維素層上形成一條滿意的焊縫。眾所周知，焊接可以在多種頻率下實現，例如在1-100MHz的範圍內，且薄膜的厚度可增大到約為1mm，焊接時間隨焊接厚度的增加而增加。這個方法可提供良好的焊接性，而不會損壞聚合材料，特別是未發現材料發生離子化、起弧、燃燒和降解的問題。
下面參照圖2，圖中示出一個用來製造填充好的膠囊的設備29，特別地適用於製藥工業。該圖概略地示出聚合材料(如羥丙基甲基纖維素)帶39通過連續的加工工段的路徑，該連續加工工段包括袋形成工段30、凹陷形成工段16、衝切工段36。材料39從圖中左側進入設備29，並在設備29中向前移動，最後從圖中右側出來。在進入袋形成工段30之前，兩條細長的帶狀聚合材料薄膜在一個大致垂直的平面內被送到一起並相互對齊。起初這兩層薄膜可以是分開的，但優選地可通過沿較寬帶39的長度方向上進行摺疊形成一個摺疊邊38來形成，從而該摺疊邊38形成了摺疊後的帶39的底部，因而該摺疊後的帶39沿其上邊緣40是打開的。
在袋形成工段30，兩對電極42被送到一起以沿兩條橫線44將帶39夾緊。電極42布置得如圖1中所示的設備10那樣，以便在橫線44處進行焊接，從而在區域48處形成一個由兩側的焊縫44和底部的摺疊邊38圍成的上開口袋子。橫線44一直延伸到摺疊邊38處，但並不延伸到帶39的上緣40處。形成上述袋子後，帶39由位於其長度方向上的合適的輥子50(或其他驅動裝置)帶動向前移動。輥子50的排列方式使其可對帶39的每個運動提供精確地分度。
帶39隨後移動到凹陷形成工段32。在這一工段32中，如圖3中截面所示，在工段30中形成的袋子被兩個模具塊52夾持，這兩個模具塊上具有多個凹陷54，形成了沿其表面的凹陷陣列。加熱元件56安裝在模具塊52的後面。在兩模具塊52中設有空氣道58，該空氣道與每個凹陷54相連通，且在每個空氣道末端均與一個泵P相連。當帶39被夾持在兩個模具塊52之間時，加熱器56使材料12軟化，以使其通過泵P的抽吸作用被吸入凹陷54中而發生變形。所需的加熱溫度和抽吸力的大小取決於凹陷54的尺寸和帶39的材料特性。上述材料被吸入凹陷54後，在該工段32保持一段時間進行冷卻，以使材料保持其新的形狀，其新形狀為在袋子的每個壁上均形成了多個凹陷60。(很顯然，在袋子的兩個相對壁上均將形成多個凹陷60，因此最終的膠囊將會是對稱的，但膠囊也可通過僅在袋子的一個壁上形成的凹陷而製成。)圖2中表示形成6個這樣的凹陷60，但實際上可以同時形成很多凹陷如25個凹陷60，或200個凹陷。
具有凹陷的袋子接下來被送入填充工段34，在該工段，袋子內部被填充上膠囊內所要填充的物質。圖2概略地示出該步驟中膠囊填充物質62從燒杯66中被倒入袋64中的情形。袋子可能被裝得溢滿以保證每個凹陷60均被物質62完全填滿，如圖4中所示，同時在袋子中還剩下大量的物質62。此時這些剩餘的物質62將袋子的兩壁68相互分開。
接下來填充好的袋子進入焊接工段16，如圖5所示。在該工段，兩個焊接電極14移動到一起將袋子夾住。每個電極14的表面都有一個凹陷70的陣列，當袋子與焊接工段對準後，這些凹陷70與袋子上的凹陷60相對準。由於要生產的這種藥劑顆粒膠囊的尺寸相對較小，而且要求袋子上的凹陷60與電極上的凹陷70相對準，因此對驅動機構50的精確對中有很高的要求。圖5中示出在焊接工段16，電極14移動到一起將袋子兩個相對的壁夾持到一起的情形(該夾持位置與袋子壁上的凹陷60有一定距離)。這種夾持使得袋中剩餘的物質62向袋子的開口頂部72處聚集，但凹陷60仍然填充有物質62。(如果需要可配置與在凹陷形成工段32中採用的加熱器和/或空氣道和泵相似的裝置，以確保凹陷60保持其在焊接工段60處被夾持後的形狀。)如上所述該焊接工段如圖1所示具有電氣連接，以便當電源18接通後，兩層帶39上除凹陷60部位以外的袋子壁的整個面積上均被焊接到一起。這樣就使填充好的膠囊陣列中的每個膠囊均得到密封，而且它們相互之間通過一條焊合帶39構成的網相連。
焊接完成後，膠囊陣列被帶動向衝切工段36移動。當焊好的袋子離開焊接工段16，位於帶39兩側的輥子74夾住袋子的上緣72，從而將多餘的物質62沿帶39壓回，並流動到將要在填充工段34中被填充的下一個袋子中，這樣就減少或消除了由初始填充袋子過滿而造成的浪費。在衝切工段36也需要精確的對中，此時是為了將衝切模的凸模75和凹模76對準。凸模75上具有與凹陷60的尺寸和形狀相同的切刃。凹模76形成相應形狀大小的孔，以使凸模75和凹模76可以結合到一起，將填充好的膠囊從焊好的帶39上切下或衝下。
下面參照圖7，在上述各工段中形成的膠囊80包括由兩層相對的帶39形成的兩半77A和77B，在一條連續的縫78處被焊在一起，從而構成了一個填充有物質62的封閉體。由於在焊接過程中聚合材料發生熔化，因此在各膠囊80內壁焊縫的周圍形成了一條熔融材料焊道，以使當該膠囊被衝切下後，在焊縫78周圍的壁厚要比其他地方略厚一些。膠囊80的密封方法本身允許內容物質62可以是液體，這樣可利用這種膠囊80分送很多種藥劑顆粒。例如，這種膠囊80可以為橢圓形，長軸為10mm，短軸為7mm。採用纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素)製作層39進而形成膠囊的壁，在製藥場合中使用已證明有很多好處，而且在其水溶性和沒有毒副作用等方面都有顯著的優越性。
膠囊壁的溶解性意味著膠囊在病人體內會很快分解，使藥劑顆粒得以很快地釋放。在某些場合，釋放速度可能相對過快。此時，出於美學考慮或味覺和處理方便等考慮，膠囊可能被包在一層額外材料內，如糖衣等來改善味道，或一種溶解性較差的外殼以減慢釋放速度。
從以上對焊接裝置的描述中可以看出，兩個電極14和待焊的材料層39是直接接觸的。因此在電介質焊接方法中常用的隔離膜就不需要或不使用了。這樣就避免採用一種潛在的汙染源，尤其是當常用隔離膜為纖維膜時更容易產生汙染，從而提高了這種方法在製藥場合的可接受性。本發明的一個突出優點是膠囊80內可填充液體。這種液體可以是一種藥物活性物質的溶液、或液態的藥品、或液態的藥物乳化物質、或藥物活性油或其它液體。應當明了填充物質必須與帶39的材料相容，特別地，水和水溶液不適於裝在由高水溶性纖維素衍生物構成的膠囊中。
在不超出本發明範圍的情況下，可對本發明的設備進行多種變通和修改。例如，袋形成工段30和凹陷形成工段32的順序可以顛倒。此時，凹陷形成工段32中可能包括位於各層39之間的加熱元件，並有適當的預防措施防止加熱後的材料粘到一起。袋子和膠囊的大小、凹陷的分布情況、每個袋子上形成的凹陷數目，以及最終形成膠囊的體積均可被較大地變動。此外，顯然也可在一次焊接操作中將三層薄膜焊接到一起，使具有凹陷的薄膜在外層，這樣就可製成一種有兩個分隔區的膠囊，其中每個分隔區內裝有不同的物質。三層薄膜可由三條單獨的薄膜構成，也可由一條薄膜折為兩層後在其中平行地夾入另一層薄膜而構成。優選地，薄膜材料採用製藥級纖維素衍生物，但也可採用其它材料如明膠等。也可以在膠囊中填入粉末，但此時焊接特性需要調整，因為粉末在電介質焊接中的變化與液體大不相同。上述圖2中的設備適用於加工單條帶39的場合。或者，每個袋子均可單獨地製成，而後通過一次次處理使其在不同工段間移動。但優選地採用連續帶送進，這樣可以減少對單個袋子的處理操作。如果能在一個工段或者是同時地或者是順序地實現一個以上的操作，則可減少工段的數目。事實上，在一個位置上可以實現所有的操作，但本發明中需要有對一系列工段在這種情況下工作方式的參考說明來輔助對本發明的理解。
下面參照圖8對一種替代設備82進行描述，其原理與圖2中設備29的不同之處在於它只包括兩個加工工段，而且聚合材料的薄膜在設備82中垂直移動。輥子84將兩條連續的帶85送進一個焊縫形成工段86，該帶是由含增塑劑的羥丙基甲基纖維素膜形成。在焊縫形成工段86，帶85的兩邊被壓到長度為105mm被加熱至175℃的可縮棒88之間，從而使兩邊被焊到一起。因而，帶85在工段86以下的整個長度就形成了一個管或袋子。膠囊的填充物質89通過一個導管91從一個儲藏容器90中倒入上述管中。在焊縫形成工段86下面是凹陷形成和焊接工段92，其高度為100mm。焊縫形成工段86和焊接工段92的操作是同步的，然後傳送機構94將由帶85形成的管向下移動100mm。
凹陷形成和焊接工段92包括兩個相對的可退回黃銅電極95，其相對的表面確定了相匹配的孔陣列，例如，三十個橢圓孔。每個電極95均安裝在一個電加熱器96上以使其溫度保持在75℃。一個電極95接地，而另一個通過一個銅片與高頻發電機98相連。下面參照圖9進行說明，該圖為工段92的部分剖面圖，僅示出電極95上的一對孔。緊配合在每個孔中的為一個硬塑料(聚醚甲酮)棒100，其末端被彎成凹陷式的以限定電極95表面上的凹陷102，該棒100的長度方向上有一個貫通軸孔104。棒100與各個孔緊密配合，但可沿軸線方向壓縮彈簧(未示出)而移動約1mm。
這樣，在工段92的操作中，由帶85形成的一段管由機構94帶動向下移動進入工段92。電極95朝向帶85移動，經過幾秒鐘(以使薄膜85被加熱並軟化)後，用泵(未示出)對每個孔104進行抽吸。從而使得每層薄膜85發生變形而形成一個三十個凹陷的陣列。所有這些凹陷中均充滿物質89。
接下來，兩個電極95壓實到一起(因此多餘的材料89就被擠入管子在工段92上方的部分中)，然後高頻發電機98起動，產生頻率為40.68MHz的信號。這一信號的功率在例如1KW-6KW的範圍內，並持續1-6秒。這樣，在電極95除凹陷102以外的整個面積上實現對帶85的電介質焊接。其結果是填充好的膠囊陣列均被由焊合的帶85構成的網所密封並連接。棒100然後向側面移動(如圖9中向右側移動)1mm，然後釋放，此時膠囊被與右邊電極95上的孔相嚙合的棒100的末端從電極95左邊的帶85上衝下。最後電極95被移動而分開，將已衝出許多孔的網和與圖7所示大致相同的膠囊釋放出來。
應當明了設備82避免了設備29中所必需的凹陷與孔的對中操作，但工段92要比設備29中的相應工段複雜得多。此外，研究還發現，在水溶性纖維素衍生物薄膜85中加入增塑劑、如單硬脂酸甘油脂可以改善焊接方法。應當明了可對設備82進行多種方式的修改，如形成不同數目的凹陷、或用其它硬質材料如不鏽鋼來製作棒100。
權利要求
1.一種用聚合材料薄膜製造膠囊(80)的方法，該方法包括如下步驟令薄膜(39，85)發生變形以形成多個凹陷(60)；用可流動性物質(62、89)填充上述凹陷(60)；在焊接工段(16、92)將薄膜焊接到一起以形成多個填有填充物質的封閉體；以及將填充好的封閉體從薄膜的剩餘部分上切下，以形成多個獨立的膠囊，該方法的特徵在於該方法中採用兩層水溶性聚合材料薄膜(39、85)，此外其中的焊接方法為在兩個相對的電極(14、95)之間進行電介質焊接。
2.權利要求1中的方法，其特徵在於，薄膜(39)在多個不同位置(32、34、16、36)上完成上述加工步驟。
3.權利要求1中的方法，其特徵在於，薄膜(85)在一個位置(92)上完成上述多個加工步驟。
4.上述任一權利要求中所述的方法，其特徵在於，電介質焊接的頻率在1MHz-100MHz之間。
5.上述任一權利要求中所述的方法，其特徵在於，在至少一個電介質焊接的電極(14B)上電連接有一個調諧迴路(20)。
6.上述任一權利要求中所述的方法，其特徵在於，在至少一個電極上裝有加熱器，以對薄膜進行加熱。
7.上述任一權利要求中所述的方法，其特徵在於，薄膜在焊接之前被製成袋狀，而且在焊接之前將填充物質裝入袋中。
8.上述任一權利要求中所述的方法，其特徵在於，聚合材料為可食用的。
9.權利要求中8所述的方法，其特徵在於，聚合材料為羥丙基甲基纖維素。
10.用上述任一權利要求中所述的方法製成的膠囊(80)。
11.一種實現上述權利要求1-9中所述方法的設備。
全文摘要
用兩層水溶性聚合材料薄膜製成的膠囊,如用來分送藥劑顆粒的膠囊。其製造方法包括:首先使薄膜變形形成多個凹陷,再用可流動的物質填充上述凹陷,然後通過電介質焊接方法將薄膜焊接到一起以形成填充好的膠囊,這些膠囊最後通過切斷或衝切的方法從焊合薄膜上切下。上述步驟可在一個工位完成以避免由於凹陷與焊接或切割機構的對中不好而引起的任何問題。聚合材料可以是明膠或水溶性纖維素衍生物,如羥丙基甲基纖維素,而且還可能含有增塑劑。
文檔編號B29C69/02GK1329478SQ99814169
公開日2002年1月2日 申請日期1999年9月30日 優先權日1998年10月6日
發明者A·德雷西 申請人:斯坦尼科光纖有限公司