供注射用的頭孢克肟藥物複合物的製作方法
2023-10-11 23:27:54 1
專利名稱：供注射用的頭孢克肟藥物複合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢菌素類抗菌素藥物複合物，尤其是涉及以第三代頭孢菌素類抗菌素頭孢克肟為有效成分，鹼性胺基酸、鹼金屬或鹼土金屬的無機或有機酸鹽為助溶劑，配製而成的注射用藥物複合物。
背景技術：
抗生素頭孢克肟(Cefixime，C16H15N5O7S2)是第三代口服頭孢菌素類抗菌素。頭孢克肟對靶酶具有很強的親和力，同時對β-內醯鞍酶具有高穩定性。頭孢克肟對革蘭氏陽性菌和陰性菌有廣譜抗菌作用，特別是對革蘭氏陽性菌中的流感菌屬(如肺炎鏈球菌、表皮鏈球菌)、肺炎球菌及革蘭氏陰性菌中的流感嗜血桿菌、莫拉克氏菌屬、卡他菌屬、奇異變形菌、淋球菌、黏膜炎布蘭漢氏球菌、大腸桿菌、克雷伯氏菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、流桿菌等顯示出比其它口服頭孢烯類更強的殺菌作用。它具有廣譜、高效、耐酶、低毒等特點，是臨床上廣泛應用的抗感染口服藥物。
然而，經研究發現，該藥仍存在以下缺點(1)目前上市的劑型為片劑、膠囊、顆粒劑，但由於該藥在水中溶解度小，導致這些口服製劑的生物利用度低；同時正是由於其溶解度小的原因，致使其無法直接製成注射劑。(2)該藥由於口服而導致一系列不良反應，包括胃腸道功能紊亂，尤以腹瀉為主，並拌有噁心、嘔吐等現象。
發明內容
本發明旨在解決頭孢克肟無法直接製成注射劑，其口服製劑生物利用度低，存在一系列胃腸不良反應的問題，提供一種可用於注射的頭孢克肟製劑，該製劑能充分發揮頭孢克肟的抗菌作用，進而克服了頭孢克肟口服製劑帶來的缺陷。
為實現上述發明目的，本發明採用的技術方案如下一種供注射用的頭孢克肟藥物複合物，其特徵在於由活性主分頭孢克肟和助溶劑按1～15∶1的重量配比配製而成。
所述的活性組分頭孢克肟和助溶劑的優選重量配比為1～8∶1。
所述的頭孢克肟為由甲醇精製，經75％的乙醇無菌洗滌乾燥所得的精製品。
所述的助溶劑選用鹼性胺基酸、鹼金屬或鹼土金屬的無機或有機酸鹽。
所述的鹼性胺基酸選自L-精氨酸、DL-精氨酸、組氨酸、賴氨酸，優選為L-精氨酸、賴氨酸，最優選為L-精氨酸。
所述的鹼金屬或鹼土金屬的無機鹽選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鋅、碳酸氫鋅，優選為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀，最優選為碳酸鈉、碳酸氫鈉。
所述的有機酸鹽選自枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、草酸的鈉、鉀、鈣、鎂、鋅鹽。
本發明是在無菌環境下，將頭孢克肟精製品與助溶劑按上述重量配比在無菌鋁桶中充分混合即得頭孢克肟複合物製劑，然後再分裝並以丁基橡膠塞封口。
所述的頭孢克肟複合物製劑溶液的pH值為6.0～9.5。
本發明的優點在於1、雖然頭孢克肟的分子結構中含有酸性基團，可以和鹼性物質成鹽，但如果使用強鹼性物質成鹽，會使製劑的生產過程中產生有害成分。本發明是將頭孢克肟與鹼性胺基酸、鹼金屬或鹼土金屬的無機或有機酸鹽直接混合即可製成直接供注射用的頭孢克肟複合物，無需先製成鹽，因此避免了有害成分的產生。
2、經高效液相色譜檢查，本發明製劑與頭孢克肟具有相同的保留時間，其水溶液易於釋放出頭孢克肟，並能在體內迅速而充分地發揮抗菌作用。
3、本發明所使用的鹼性胺基酸、鹼金屬或鹼土金屬的無機或有機酸鹽為醫藥上允許使用的輔料，其毒性小，能與頭孢克肟生成具有足夠水溶性的複合物，且該水溶液的pH值為6.0～9.5，接近人體血液的PH值，對血管無刺激性，所製成的供注射用的頭孢克肟複合物可用於頭孢克肟的全部適應症。
4、本發明製劑穩定性好，成本低，其水溶性高，更利於人體的吸收，藥效快而持久，生物利用度高，毒副作用較頭孢克肟本身有明顯的降低。
具體實施例方式實施例1製備例處方原料名稱 用量頭孢克肟 100gL-精氨酸 100g製成1000支製備工藝無菌環境下，將頭孢克肟精製品(甲醇精製，經75％的乙醇無菌洗滌、乾燥所得)100g和L-精氨酸無菌粉末100g在無菌鋁桶中充分混合，分裝成1000支，用丁基橡膠塞封口。
實施例2製備例處方原料名稱 用量頭孢克肟 100g無水碳酸鈉 33.3g製成1000支製備工藝
無菌環境下，將頭孢克肟精製品(甲醇精製，經75％的乙醇無菌洗滌、乾燥所得)100g和無水碳酸鈉無菌粉末33.3g在無菌鋁桶中充分混合，分裝成1000支，用丁基橡膠塞封口。
實施例3取頭孢克肟無菌粉與L-精氨酸的無菌粉按不同比例混合，檢測其溶解度、pH值及有關物質，結果見下表
從上表可看出頭孢克肟與L-精氨酸按1.5∶1的重量配比配製而成的頭孢克肟複合物在水中有很好的溶解度，且pH值適中，有關物質合格。
實施例4取頭孢克肟無菌粉與碳酸鈉的無菌粉按不同比例混合，檢測其溶解度、pH值及有關物質，結果見下表
從上表可看出頭孢克肟與碳酸鈉按4∶1的重量配比配製而成的頭孢克肟複合物在水中有很好的溶解度，且pH值適中，有關物質合格。
實施例5高效液相色譜對比實驗材料高效液相色譜儀、紫外檢測器色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以0.01mol/L氫氧化四丁基銨溶液(取10％的氫氧化四丁基銨溶液26.4ml或40％的氫氧化四丁基銨6.6ml，加水稀釋至1000ml)-乙睛(67∶33)(用10％磷酸溶液或氨水調節pH值為6.8～7.0)為流動相；流速每分鐘1.5ml；檢測波長為254nm。取頭孢克肟對照品適量，加水製成每1ml中約含頭孢克肟0.4mg的溶液，水浴加熱60分鐘，取出放冷，濾過，即得降解產物溶液(E-異構體)，取10μl注入液相色譜儀，頭孢克肟與E-異構體之間的分離度應符合規定。理論板數按頭孢克肟峰計算，應不小於2000。
將頭孢克肟複合物樣品按同樣方式配製並測定，結果頭孢克肟主峰保留時間與對照品頭孢克肟主峰完全一致，峰面積也基本一致，表明頭孢克肟經與L-精氨酸混粉後穩定性不受影響。
實施例6藥理及毒理實驗比較實驗藥品供注射用的頭孢克肟複合物作為供試品，以頭孢克肟原料及其製劑作為對照。
(1)藥效實驗抗菌試驗結果表明供注射用的頭孢克肟複合物對腸道桿菌如大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌、普通桿菌和枸櫞酸桿菌等的＜1mg/L；對流感嗜血桿菌的MIC≤1mg/L，對淋球菌和黏膜炎布蘭漢氏球菌的MIC≤0.5mg/L；對無乳鏈球菌的、化膿性鏈球菌的MIC＜0.5mg/L，對肺炎鏈球菌的MIC≤1mg/L；大多鏈球菌的MIC＜0.5mg/L。
與頭孢克肟的口服固體製劑相比，注射用的頭孢克肟複合物沒有生物利用度低的問題，其抗菌譜及抗菌能力與頭孢克肟相同，具有廣譜、高效、耐酶、低毒等特點。
(2)急性毒性實驗頭孢克肟小鼠給藥LD50＞10000mg/Kg(口服)；4420～5840mg/Kg(靜注)。大鼠給藥LD50＞10000mg/Kg(口服)；6990～7890mg/Kg(靜注)。頭孢克肟L-精氨酸混粉對小鼠注射給藥的LD50為4982.5mg/Kg，95％可信限為4733.4～5231.6mg/Kg，說明供注射用的頭孢克肟複合物的毒性不大。
權利要求
1.一種供注射用的頭孢克肟藥物複合物，其特徵在於由活性組分頭孢克肟和助溶劑按1～15∶1的重量配比，在無菌環境下充分混合配製而成。
2.如權利要求1所述的藥物複合物，其特徵在於所述的活性主組分頭孢克肟和助溶劑的優選重量配比為1～8∶1。
3.如權利要求1或2所述的藥物複合物，其特徵在於所述的頭孢克肟為由甲醇精製，經75％的乙醇無菌洗滌乾燥所得的精製品。
4.如權利要求1或2所述的藥物複合物，其特徵在於所述的助溶劑選用鹼性胺基酸、鹼金屬或鹼土金屬的無機或有機酸鹽。
5.如權利要求4所述的藥物複合物，其特徵在於所述的鹼性胺基酸選自L-精氨酸、DL-精氨酸、組氨酸、賴氨酸。
6.如權利要求4所述的藥物複合物，其特徵在於所述的鹼性胺基酸優選為L-精氨酸、賴氨酸。
7.如權利要求4所述的藥物複合物，其特徵在於所述的鹼金屬或鹼土金屬的無機鹽選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鋅、碳酸氫鋅。
8.如權利要求4所述的藥物複合物，其特徵在於所述的鹼金屬或鹼土金屬的無機鹽優選為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀，最優選為碳酸鈉、碳酸氫鈉。
9.如權利要求4所述的藥物複合物，其特徵在於所述的鹼金屬或鹼土金屬的有機酸鹽選自枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、草酸的鈉、鉀、鈣、鎂、鋅鹽。
10.如權利要求1或2所述的藥物複合物，其特徵在於所述的頭孢克肟複合物製劑溶液的pH值為6.0～9.5。
全文摘要
本發明公開了一種供注射用的頭孢克肟藥物複合物，它由活性組分頭孢克肟和助溶劑按1～15∶1的重量配比，在無菌環境下充分混合配製而成，所述的助溶劑選用鹼性胺基酸、鹼金屬或鹼土金屬的無機或有機酸鹽，本發明製劑穩定性好，成本低，其水溶性高，更利於人體的吸收，藥效快而持久，生物利用度高，毒副作用較頭孢克肟本身有明顯的降低。
文檔編號A61K31/546GK1593423SQ200410040018
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月18日 優先權日2004年6月18日
發明者餘安國, 林國華, 唐朝雲, 莫兆明, 李莎 申請人:餘安國