苦瓜二醇a在製備治療糖尿病的藥物中的應用的製作方法
2023-10-07 22:30:19 1
專利名稱：苦瓜二醇a在製備治療糖尿病的藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，主要涉及苦瓜二醇A的醫藥用途，也即苦瓜二醇A在製備治療II型糖尿病的藥物中的應用。
背景技術：
糖尿病是由於胰腺的功能失調導致胰島素相對或絕對不足，或靶細胞對胰島素的敏感性降低而引起的一系列全身性代謝紊亂疾病。根據導致疾病的原因和在不同人群中的分布不同，臨床常將糖尿病分為I型糖尿病、II型糖尿病。全世界有3. 46億人患有糖尿病。如果不採取有效措施，隨著病程的進展，糖尿病會出現多種併發症，可能損害心臟、血管、眼睛、腎臟和神經。糖尿病及其併發症給個人、家庭、國家帶來巨大的負擔。世衛組織估計，在2006-2015年期間，僅因糖尿病及其併發症，中國就將損失5580億美元。II型糖尿病，也稱非胰島素依賴型糖尿病，其胰島素分泌正常或者增高，但肝臟、脂肪組織和骨骼肌對胰島素敏感性降低，即胰島素抵抗，患者多為成年。II型糖尿病發病機理主要有(1)大多數II型糖尿病的發病原因是因位於胰島素靶細胞的細胞膜上受體缺陷導致胰島素與受體結合敏感性降低，使細胞外葡萄糖不能被人體充分攝取利用導致血糖升高。(2)胰島素受體底物缺陷。胰島素受體底物屬於細胞質中的適配蛋白，主要連接胰島素受體等多種效應分子，介導細胞對胰島素等的反應。(3)胰島素信號轉導缺陷。在胰島素分泌和傳遞信號的過程中，胰島素信號傳遞是一系列過程，涉及多種信號蛋白。在我國II型糖尿病患者佔糖尿病患者約95%。因此開發治療糖尿病的藥物是本領域不斷研發的方向。化合物5 β , 19-epoxycucurbita-6, 23 (E), 25 (26) -triene-3 β , 19 (R) -diol (簡稱苦瓜二醇Α，或Κ19)由苦瓜未成熟果實中提取，其結構式如下
苦瓜二醇A在抗糖尿病中的用途還未有報導。
發明內容
本發明的目的是提供苦瓜二醇A在防治以糖代謝紊亂，β胰島細胞損傷及胰島素抵抗為主要特徵的II型糖尿病中的用途。本發明苦瓜二醇A在製備治療糖尿病的藥物中的應用，苦瓜二醇A的總有效劑量為 l-100mg/kg/d。本發明所提供的應用，苦瓜二醇A可與目前市場上的糖尿病治療藥物包括磺醯脲類、雙胍類或噻唑烷二酮類復配製備治療糖尿病的藥物。
本發明所提供的應用，苦瓜二醇A可與任何法定藥用配合劑和賦形劑製成各種藥用劑型的藥物製劑。本發明所提供的應用，藥物的劑型為口服劑型、注射劑型或局部用藥劑型。所述的口服劑型包括片劑、粉劑、懸濁液、乳濁液、膠囊、顆粒劑、糖衣片、藥丸、液體、糖漿和檸檬水劑等。所述的注射劑型包括水劑、凍乾粉針、靜脈乳劑、多相質脂體製劑、靜脈微乳劑、懸
池液等。所述的局部用藥劑型包括軟膏、固體、懸濁液、水劑、粉劑、糊劑、栓劑、氣溶膠、泥敷劑、塗抹劑、灌腸劑和乳劑等。本發明的有益效果是苦瓜二醇A由葫蘆科苦瓜屬植物苦瓜的未成熟果實中提 取。本發明通過對體外大、小鼠胰島細胞增殖作用，PTPlB活力實驗研究中發現，苦瓜二醇A能夠促進胰島細胞增殖，抑制PTPlB活力，同時體內研究發現苦瓜二醇A能夠改善四氧嘧啶高血糖家兔的血糖水平和胰島素水平，具有明顯的降糖作用。並且對於鏈脲黴素引起大鼠糖尿病血糖值具有明顯的降低作用。本發明通過驗證，苦瓜二醇A的降血糖作用均優於所選用的陽性藥降糖靈及糖尿靈片。
具體實施例方式實施例I :K19在體外促進大、小鼠胰島樣細胞生長分化作用
選用2種大、小鼠胰島樣(INS-1，MIN6)細胞系，採用MTT法測定了 K19體外促進增殖的活性，測定濃度為0-500 mM，處理時間為72小時。化合物K19對於胰島樣具有明顯的促進生長、分化作用。T-test進行統計學分析，p<0. 05具有顯著性差異，結果見表I。
表I Kl9對2種腈島樣細靡的生長促_.作用( +) (I ± SE)
IiS-IIIN6
^空白對照ιοο5. IOOi i 4. 0
............K19.........(_m)178:..7±3:7 183,4±.S:g-
K19 (30_) I'ip.-5—±[卜150,1 ±4 7結果表明K19對胰島樣細胞INS-1，ΜΙΝ-6的增殖具有明顯的促進作用。與空白對照組比較，#ρ<0·01。實施例2 Κ19對PTPlB酶活力的抑制作用
蛋白質絡氨酸磷酸酯酶(PTPlB)能夠水解特異性底物對硝基苯酚磷酸二鈉(ρΝΡΡ)的磷酯鍵，發生顏色反應，得到的產物對硝基苯酚鈉在410nm處有很強的光吸收，通過酶標儀直接監測410nm處光吸收的變化以觀察酶的活性變化以及化合物對酶活力的抑制情況。陽性對照化合物為磷酸酯酶抑制劑釩酸鈉(Na3VO4)15其中對照組為試劑對照組。結果見表2。測定在不同濃度下對基因重組PTPlB的相對抑制率的計算公式如下
對HtiODtt -實鯰組0&值
相對抑II. --X 100%
對麗組OB值
權利要求
1.苦瓜二醇A在製備治療糖尿病的藥物中的應用。
2.按照權利要求I所述的應用，其特徵在於苦瓜二醇A的總有效劑量為l-100mg/kg/d0
3.按照權利要求I或2所述的應用，其特徵在於苦瓜二醇A與磺醯脲類、雙胍類或噻唑烷二酮類復配製備治療糖尿病的藥物。
4.按照權利要求I或2所述的應用，其特徵在於所述的藥物的劑型為口服劑型、注射劑型或局部用藥劑型。
5.按照權利要求4所述的應用，其特徵在於所述的口服劑型為片劑、粉劑、懸濁液、乳濁液、膠囊、顆粒劑、糖衣片、藥丸、液體、糖漿或檸檬水劑。
6.按照權利要求4所述的應用，其特徵在於所述的注射劑型為水劑、凍乾粉針、靜脈乳劑、多相質脂體製劑、靜脈微乳劑或懸濁液。
7.按照權利要求4所述的應用，其特徵在於所述的局部用藥劑型為軟膏、固體、懸濁液、水劑、粉劑、糊劑、栓劑、氣溶膠、泥敷劑、塗抹劑、灌腸劑或乳劑。
全文摘要
本發明涉及苦瓜二醇A在製備治療糖尿病的藥物中的應用。苦瓜二醇A的總有效劑量為1-100mg/kg/d。本發明通過對體外大、小鼠胰島細胞增殖作用，PTP1B活力實驗研究中發現，苦瓜二醇A能夠促進胰島細胞增殖，抑制PTP1B活力，同時體內研究發現苦瓜二醇A能夠改善四氧嘧啶高血糖家兔的血糖水平和胰島素水平，具有明顯的降糖作用。並且對於鏈脲黴素引起大鼠糖尿病血糖值具有明顯的降低作用。本發明通過驗證，苦瓜二醇A的降血糖作用均優於所選用的陽性藥降糖靈及糖尿靈片。
文檔編號A61P3/10GK102895235SQ201210356090
公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月24日 優先權日2012年9月24日
發明者畢秀麗, 趙餘慶, 曾珂, 夏希純 申請人:遼寧大學