用於治療前列環素(pgi2)受體相關病症的pgi2受體調節劑的製作方法
2023-10-08 04:50:24 2
用於治療前列環素(pgi2)受體相關病症的pgi2受體調節劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及調節PGI2受體活性的式(XIIIa)的醯胺衍生物和其藥物組合物，且其涉及有效治療下述病症的方法：動脈性肺動脈高壓(PAH)；特發性PAH；家族性PAH；與下述病症有關的PAH：膠原血管病、先天性心臟病、門靜脈高血壓、HIV感染、攝入藥物或毒素、遺傳性出血性毛細血管擴張、脾切除術、肺靜脈閉塞性疾病、肺毛細血管多發性血管瘤、顯著靜脈受累或毛細血管受累；血小板聚集；冠狀動脈病；心肌梗塞；短暫性缺血發作；心絞痛；中風；缺血-再灌注損傷；再狹窄；心房纖維顫動；血塊形成；動脈粥樣硬化；粥樣血栓形成；糖尿病相關病症；青光眼或伴有異常眼內壓的其它眼部疾病；高血壓；炎症；和炎性疾病。
【專利說明】用於治療前列環素（PGI2)受體相關病症的PGI2受體調節 劑
[0001] 本申請是中國申請號為200980117998. 0、發明名稱為"用於治療前列環素（PGI2) 受體相關病症的PGI2受體調節劑"且申請日為2009年3月17日的專利申請（PCT申請號 為PCT/US2009/001688)的分案申請。
【技術領域】
[0002] 本發明涉及調節PGI2受體活性的某些式（Ia)的化合物及其藥物組合物。本發 明化合物及其藥物組合物涉及有效治療下述病症的方法：動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterialhypertension，PAH);特發性PAH;家族性PAH;與下述病症有關的PAH(PAH associatedwith):膠原血管病、先天性心臟病、門靜脈高血壓、HIV感染、攝入藥物或者 毒素、遺傳性出血性毛細血管擴張、脾切除術、肺靜脈閉塞性疾病（PVOD)或者肺毛細血 管多發性血管瘤（PCH);伴有顯著靜脈受累或者毛細血管受累（significantvenousor capillaryinvolvement)的PAH;血小板聚集；冠狀動脈病；心肌梗塞；短暫性缺血發作； 心絞痛；中風；缺血-再灌注損傷；再狹窄；心房纖維顫動；在血管成形術或者冠狀動脈架 橋手術的個體中的或者在患有心房纖維顫動的個體中血塊形成（bloodclotformation inanangioplastyorcoronarybypasssurgeryindividualorinanindividual sufferingfromatrialfibrillation);粥樣血栓形成（atherothrombosis);哮喘或者 其症狀；糖尿病相關病症諸如糖尿病性周圍神經病變、糖尿病腎病或者糖尿病視網膜病； 青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾病；高血壓；炎症；牛皮癬；牛皮癬性關節炎；類 風溼性關節炎；克羅恩病（Crohn'sdisease);移植排斥；多發性硬化症；系統性紅斑狼瘡 (SLE);潰瘍性結腸炎；動脈粥樣硬化；痤瘡；1型糖尿病；2型糖尿病；膿毒症；和慢性阻塞 性肺病（COPD)。
【背景技術】
[0003] 前列環素（PGI2)是經環氧合酶途徑衍生於花生四烯酸的脂質分子。它是有力的 血管擴張劑（vasodilator)、抗增殖劑、抗凝血劑和抗血小板劑，其介導其作為G蛋白偶聯 受體（PGI2受體；例如，人類PGI2受體、GenBank?AccessionNo.NP_000951及其等位 基因）激動劑的作用。已知的是PGI2(或者其它這樣的激動劑）與PGI2受體的結合導致 了與G蛋白的偶聯且增加了細胞內cAMP水平。（參見J^^nZhangetal.，Arch.Biochem. Biophys.，2006, 454 :80-88.)
[0004] 動脈性肺動脈高壓（PAH)是一種危及生命的疾病，其特徵在於導致右心室肥大 (rightventricularhypertrophy)的進行性肺血管病變。如果不治療則出現右心衰竭。 已經發現對肺血管系統具有血管舒張和抗增殖作用的前列環素在患有PAH的患者中相比 於在正常對照者中水平低。前列環素或者前列環素類似物（即PGI2受體激動劑）的外源性 給藥已經成為PAH治療中的重要策略（參見J^|^nTuderetal.，Am.J.Respir.Crit.Care. Med., 1999, 159:1925-1932；Humbertetal. ,J.Am.Coll.Cardiol. , 2004, 43:13S-24S； RosenzweigjExpertOpin.EmergingDrugs，2006, 11 :609-619;McLaughlinetal. ,Ci rculation，2006, 114:1417-1431 ;Rosenkranz，Clin.Res.Cardiol.，2007, 96 :527-541 ; Driscolletal. ,ExpertOpin.Pharmacother. , 2008, 9 :65-81.)
[0005] Trepostinil和伊洛前列素（iloprost)為FDA批准的前列環素類似物，其與前列 環素類似，口服無活性。貝拉普羅（beraprost)為口服活性的前列環素類似物，其在日本 批准用於治療PAH，但其在歐洲和美國沒有註冊用於治療PAH。在三種FDA批准的藥物中， 前列環素在PAH患者中得到了最充分的研究。用這些藥物治療PAH的每年花費按照劑量 計約為$25, 000至$200, 000。目前，許多專家認為靜脈內給藥的前列環素為治療最嚴重的 PAH患者的最可靠的藥物。由於前列環素半衰期短，靜脈內給藥治療由於需要連續輸注而 複雜化。如果輸注突然中斷，則患者面臨可能致命的反跳性肺高血壓（reboundpulmonary hypertension)的危險，也面臨導管相關的併發症（catheter-relatedcomplication) 的顯著性危險，包括膿毒症。（參見，例如Rosenzweig,ExpertOpin.Emerging Drugs,2006, 11 :609-619；Naeijeetal.,ExpertOpin.Pharmacother. , 2007, 8 ： 2247-2265；Straussetal. ,Clin.Chest.Med. , 2007,28:127-142；Driscollet al.,ExpertOpin.Pharmacother. , 2008, 9 :65-81.)
[0006] 對開發前列環素類似物（即PGI2受體激動劑）用於治療其它疾病諸如粥樣血栓 形成（atherothrombosis)有濃厚的興趣。開發穩定的、口服活性的前列環素類似物（即穩 定的、口服活性的PGI2受體激動劑）是在實現本目標中的限速步驟（參見，例如Arehartet al. ,Curr.Med.Chem. , 2007, 14 :2161-2169；Arehartetal. ,Circ.Res. , 2008,Mar6Epub aheadofprint),也是在改善的PAH治療中的限速步驟。
【發明內容】
[0007] 本發明的一個方面包括的某些環己烷衍生物，其選自式（Ia)的化合物及其藥用 鹽、溶劑化物和水合物：
【權利要求】
1. 選自式（XIIIa)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素； X為〇或者NR3 ; R3選自11和C1-C6烷基；且 Q選自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巰基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯燒_1 _基、1_羧基_2_輕基乙基氨基、1-羧基_2_輕基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_輕基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。
2. 根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自：HX1-C 6烷基、芳基和雜芳 基；其中C1-C6烷基、芳基和雜芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基：甲氧 基、乙氧基、甲基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟和氯。
3. 根據權利要求1或者2的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自：H、甲基、苯基、吡嗪 基、吡啶基和噻唑基；其中甲基、苯基、吡嗪基、吡啶基和噻唑基各自任選取代有選自下述的 一個或者兩個取代基：甲氧基、乙氧基、甲基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟和氯。
4. 根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自：H、二苯基 甲基、2, 3_二氣苯基、2_氣_3_甲氧基苯基、2_氣苯基、2_氣批陡_4_基、2_甲氧基苯基、 3_(三氟甲氧基）苯基、3, 4-二氟苯基、3, 5-二氟苯基、3, 5-二甲基苯基、3-氯-2-氟苯 基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基苯基、3_氣苯基、3_甲氧 基苯基、3_甲苯基、3_(二氣甲基）苯基、4_(二氣甲氧基）苯基、4_氣_3_氣苯基、4_氣苯 基、4 -乙氧基苯基、4-氣苯基、4-甲氧基甲基苯基、4-甲氧基苯基、4 -甲苯基、5-(二 氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_3_基、5_甲氧基批 啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻吩-2-基、6-氟吡啶-3-基、 甲基、苯基、正丙基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
5. 根據權利要求1的化合物，其中R1選自=C1-C6烷基、芳基和雜芳基；所述C 1-C6烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C 6烷氧基、C1-C6烷基、 芳基、C1-C 6齒代烷氧基、C1-C6齒代烷基和齒素；且R2選自：H、C 1-C6烷基和芳基；其中所述 的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C 6烷基和滷素。
6. 根據權利要求5的化合物，其中R1選自=C1-C6烷基、芳基和雜芳基；所述C 1-C6烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基：甲氧基、乙氧基、甲基、苯 基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟和氯；且R2選自：HX1-C6烷基和芳基；其中所述的芳基任選取 代有選自下述的一個或者兩個取代基：甲基和氟。
7. 根據權利要求6的化合物，其中R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧 基苯基、2_氣苯基、2_氣批P定_4_基、2_甲氧基苯基、3_ (二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、 3, 5_二氣苯基、3, 5_二甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣 苯基、3_氣_4_甲基苯基、3_氣苯基、3_甲氧基苯基、3_甲苯基、3_(二氣甲基）苯基、4_(二 氣甲氧基）苯基、4_氣_3_氣苯基、4_氣苯基、4_乙氧基苯基、4_氣苯基、4_甲氧基_2_甲 基苯基、4_甲氧基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批P定_2_基、5_氣批P定_2_基、5_氣批 啶-2-基、5-氟吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、 5-甲基噻吩-2-基、6-氟吡啶-3-基、苯基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基；且R2選 自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基。
8. 根據權利要求1至7中任一項的化合物，其中X為0。
9. 根據權利要求1至7中任一項的化合物，其中X為NR3。
10. 根據權利要求9的化合物，其中R3為H。
11. 根據權利要求9的化合物，其中R3為C1-C6烷基。
12. 根據權利要求9的化合物，其中R3為甲基。
13. 根據權利要求1至12中任一項的化合物，其中Q為0H。
14. 根據權利要求1至12中任一項的化合物，其中Q為-NHCH2CH2SO3H t5
15. 根據權利要求1至12中任一項的化合物，其中Q選自：1_羧基乙基氨基、1-羧 基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧 基-2-巰基乙基氨基、4-氨基-1-羧基-4-氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、 羧基甲基氨基、1 _羧基_2_(1H-咪唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧 基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧基戊基氨基、1-羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧 基_2_苯基乙基氛基、2_駿基卩比略焼-1-基、1-駿基_2_輕基乙基氛基、1-駿基_2_輕基 丙基氛基、1 _駿基_2_(1!1-卩引噪-3-基）乙基氛基、1-駿基-2-(4-輕基苯基）乙基氛基和 1 _羧基_2_甲基丙基氨基。
16. 根據權利要求1至12中任一項的化合物，其中Q選自：(S)-1-羧基乙基氨基、 (S)-I-羧基-4-胍基丁基氨基、（S)-3-氨基-1-羧基-3-氧代丙基氨基、（S)-1，2-二羧 基乙基氨基、（S)-I-羧基-2-巰基乙基氨基、（S)_4_氨基-1-羧基-4-氧代丁基氨基、 (S)-3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、（S)-I-羧基-2-(1Η-咪唑-4-基）乙 基氨基、（1S，2S)_1_羧基-2-甲基丁基氨基、（S)-I-羧基-3-甲基丁基氨基、（S)_5_氨 基-1-羧基戊基氨基、（S)-I-羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、（S)-I-羧基-2-苯基乙基 氨基、（S) _2_羧基批咯焼-1-基、（S)-I-羧基_2_輕基乙基氨基、（1S，2R)_1_羧基_2_輕 基丙基氛基、（S) 駿基-2_ (1H-卩引噪_3_基）乙基氛基、（S) -1-駿基_2_ (4_輕基苯基） 乙基氨基和（S)-I-羧基-2-甲基丙基氨基。
17. 根據權利要求1至12中任一項的化合物，其中Q為羧基甲基氨基。
18. 根據權利要求1的化合物，選自式（XIIIc)的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合 物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素； X為〇或者NR3 ; R3選自11和C1-C6烷基；且 Q選自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巰基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯燒_1 _基、1_羧基_2_輕基乙基氨基、1-羧基_2_輕基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_輕基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。
19. 根據權利要求1的化合物，選自式（XIIIc)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合 物： 其中： R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2選自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基； X為〇或者NR3 ; R3選自H和甲基；且 Q選自：〇H、-NHCH2CH2SO3H和羧基甲基氨基。
20. 根據權利要求1的化合物，選自式（XIIIe)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合 物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素； X為〇或者NR3 ; R3選自11和C1-C6烷基；且 Q選自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巰基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯燒_1 _基、1_羧基_2_輕基乙基氨基、1-羧基_2_輕基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_輕基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。
21.根據權利要求1的化合物，選自式（XIIIe)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合 物： 其中： R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2選自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基； X為〇或者NR3 ; R3選自H和甲基；且 Q選自：〇H、-NHCH2CH2SO3H和羧基甲基氨基。
22. 根據權利要求1的化合物，選自式（XIIIg)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合 物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素；且 R3選自11和C1-C6烷基；且 Q選自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巰基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯燒_1 _基、1_羧基_2_輕基乙基氨基、1-羧基_2_輕基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_輕基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。
23. 根據權利要求1的化合物，選自式（XIIIg)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合 物： 其中： R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2選自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基； R3選自H和甲基；且 Q選自：〇H、-NHCH2CH2SO3H和羧基甲基氨基。
24. 根據權利要求1的化合物，選自式（XIIIi)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合 物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素； R3選自11和C1-C6烷基；且 Q選自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巰基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯燒_1 _基、1_羧基_2_輕基乙基氨基、1-羧基_2_輕基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_輕基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。
25. 根據權利要求1的化合物，選自式（XIIIi)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合 物： 其中：
R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2選自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基； R3選自H和甲基；且 Q選自：〇H、-NHCH2CH2SO3H和羧基甲基氨基。
26. 根據權利要求1的化合物，選自式（XIIIk)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合 物：
其中： R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素；且 Q選自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巰基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯燒_1 _基、1_羧基_2_輕基乙基氨基、1-羧基_2_輕基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_輕基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。
27. 根據權利要求1的化合物，選自式（XIIIk)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合 物： 其中：
R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2選自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基；且 Q選自：〇H、-NHCH2CH2SO3H和羧基甲基氨基。
28. 根據權利要求1的化合物，選自式（XIIIm)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合 物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素；且 Q選自：0H、-NHCH2CH2S03H、1-羧基乙基氨基、1-羧基-4-胍基丁基氨基、3-氨基-1-羧 基-3-氧代丙基氨基、1，2-二羧基乙基氨基、1-羧基-2-巰基乙基氨基、4-氨基-1-羧 基_4_氧代丁基氨基、3-羧基-1-羧酸根合丙基氨基、羧基甲基氨基、1-羧基-2_(1H-咪 唑-4-基）乙基氨基、1-羧基-2-甲基丁基氨基、1-羧基-3-甲基丁基氨基、5-氨基-1-羧 基戊基氨基、1 _羧基_3_(甲基硫基）丙基氨基、1-羧基_2_苯基乙基氨基、2-羧基批 咯燒_1 _基、1_羧基_2_輕基乙基氨基、1-羧基_2_輕基丙基氨基、1-羧基_2_(1H- 口引 噪-3-基）乙基氛基、1-竣基_2_ (4_輕基苯基）乙基氛基和1-竣基_2_甲基丙基氛基。
29. 根據權利要求1的化合物，選自式（XIIIm)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合 物：
其中： R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2選自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基；且 Q選自：〇H、-NHCH2CH2SO3H和羧基甲基氨基。
30. 根據權利要求1的化合物，選自式（Ia)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素； X為〇或者NR3;且 R3選自！1和C1-C6烷基。
31. 根據權利要求1的化合物，選自式（Ic)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素； X為〇或者NR3;且 R3選自！1和C1-C6烷基。
32. 根據權利要求1的化合物，選自式（Ic)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 其中：
R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2選自：Η、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基； X為O或者NR3;且 R3選自H和甲基。
33. 根據權利要求1的化合物，選自式（Ie)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素； X為〇或者NR3;且 R3選自！1和C1-C6烷基。
34. 根據權利要求1的化合物，選自式（Ie)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 其中：
R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2選自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基； X為〇或者NR3;且 R3選自H和甲基。
35. 根據權利要求1的化合物，選自式（Ig)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素；且 R3選自！1和C1-C6烷基。
36. 根據權利要求1的化合物，選自式（Ig)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 其中：
R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2選自：Η、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基；且 R3選自H和甲基。
37. 根據權利要求1的化合物，選自式（Ii)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素；且 R3選自！1和C1-C6烷基。
38. 根據權利要求1的化合物，選自式（Ii)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物：
其中： R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基； R2選自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基；且 R3選自H和甲基。
39. 根據權利要求1的化合物，選自式（Ik)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物：
其中： R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素。
40. 根據權利要求1的化合物，選自式（Ik)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 其中：
R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基；且 R2選自：H、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基。
41. 根據權利要求1的化合物，選自式（Im)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物：
其中： R1和R2各自獨立地選自：H、C1-C6烷基、芳基和雜芳基；其中C 1-C6烷基、芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C 6烷基、芳基、C1-C6滷 代烷氧基、C1-C 6滷代烷基和滷素。
42. 根據權利要求1的化合物，選自式（Im)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物和水合物：
其中： R1選自：二苯基甲基、2, 3-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氟吡 陡_4_基、2_甲氧基苯基、3_(二氣甲氧基）苯基、3, 4_二氣苯基、3, 5_二氣苯基、3, 5_二 甲基苯基、3_氣_2_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣_5_氣苯基、3_氣苯基、3_氣_4_甲基 苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲苯基、3-(三氟甲基）苯基、4-(三氟甲氧基）苯基、 4 -氣氣苯基、4-氣苯基、4-乙氧基苯基、4-氣苯基、4 -甲氧基甲基苯基、4-甲氧 基苯基、4_甲苯基、5_ (二氣甲基）批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣批陡_2_基、5_氣 吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻 吩-2-基、6_氣批陡_3_基、苯基、批嚷_2_基、批陡_2_基和批陡_3_基；且 R2選自：Η、甲基、正丙基、苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3-氟苯基和4-氟苯基。
43. 根據權利要求1的化合物，其選自下述化合物，或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-((3-二苯甲基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3,3-二苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(3-氟苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((11'，41〇-4-((1-甲基-3,3-二苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((二苯基氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(3-氯苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((ls，4s)-4-((二苯基氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(4-氟苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((ls，4s)-4-((3,3-二苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(2-氟苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(4-氯苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-苯基-3-間甲苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-苯基-3-對甲苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-甲氧基苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3,3-二對甲苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3,3-二間甲苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(3-甲氧基苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(4-甲氧基苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-苯基-3-(3-(三氟甲基）苯基）脲基）甲基）環己基）甲氧基） 乙酸； 2-(((Ir, 4r)-4-(((4-甲氧基苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((4-氯苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((ls，4s)-4-(((4-甲氧基苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((ls，4s)-4-(((4-氯苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-((苯基（間甲苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氯苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-((苯基氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((ls，4s)-4-(((3-氯苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((ls，4s)-4-((苯基（間甲苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((ls，4s)-4-(((2-甲氧基苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((ls，4s)-4-(((3-甲氧基苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((ls，4s)-4-((苯基（對甲苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((ls，4s)-4-(((4-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-(((4-氯-3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氯-4-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟-4-甲基苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲 氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3,5-二氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3,4-二氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((4-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-((苯基（對甲苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(2,3-二氟苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(3,5-二氟苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(3-氯-2-氟苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氯-5-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(3-氯-5-氟苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-二苯甲基-3-甲基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((苯基（吡啶-3-基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-(((5-甲基噻吩-2-基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲 氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((2,3-二氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(4-氯-3-氟苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(2-氟-3-甲氧基苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基） 乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-(3,4-二氟苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（4-甲氧基苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲 氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((4-氯苯基）（3-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（4-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氯苯基）（3-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（間甲苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((4-氯-3-氟苯基）（3-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基） 甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氯-4-氟苯基）（3-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基） 甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟-4-甲基苯基）（3-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己 基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((苯基（吡啶-2-基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3,5-二氟苯基）（3-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲 氧基）乙酸； 2-(((Ir, 4r)-4-(((3, 4-二氟苯基）（3-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲 氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((二（3-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（3-甲氧基苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲 氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3,5-二甲基苯基）（3-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基） 甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（對甲苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（6-氟吡啶-3-基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基） 甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（5-甲基噻吩-2-基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己 基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((4-乙氧基苯基）（3-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲 氧基）乙酸； 2-(((Ir, 4r)-4-(((3-氟苯基）（3-(三氟甲氧基）苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環 己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（吡啶-3-基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（吡嗪-2-基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((4-氯苯基）（4-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((4-氟苯基）（5-甲基噻吩-2-基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己 基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氯苯基）（4-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((4-氟苯基）（吡啶-3-基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((4-乙氧基苯基）（4-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲 氧基）乙酸； 2-(((Ir, 4r)-4-(((4-氟苯基）（4-(三氟甲氧基）苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環 己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((4-氟苯基）（間甲苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((二（4-氟苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((6-氟吡啶-3-基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((苯基（吡嗪-2-基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-((二苯甲基（甲基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸； 2-(((lr，4r)-4-((3-二苯甲基-1，3-二甲基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((4-乙氧基苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((2-氟吡啶-4-基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((5-甲氧基吡啶-3-基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基） 甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((5-氟吡啶-2-基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((苯基（5-(三氟甲基）吡啶-2-基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己 基）甲氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((5-甲基吡啶-3-基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲 氧基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((5-氯吡啶-2-基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-(((5-氟吡啶-3-基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸； 2-(((lr，4r)-4-((二苯甲基（丙基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸；和 2-(((Ir, 4r)-4-(((5-甲基噻唑-2-基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲 氧基）乙酸。
44.根據權利要求1的化合物，其選自下述化合物，或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-((3-(3-甲氧基苯基）-3-苯基脲基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸。
45. 根據權利要求1的化合物，其選自下述化合物，或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-(((4-氯苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸。
46. 根據權利要求1的化合物，其選自下述化合物，或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸。
47. 根據權利要求1的化合物，其選自下述化合物，或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-((苯基（間甲苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸。
48. 根據權利要求1的化合物，其選自下述化合物，或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-(((4-氯-3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸。
49. 根據權利要求1的化合物，其選自下述化合物，或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-(((3,5-二氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸。
50. 根據權利要求1的化合物，其選自下述化合物，或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-(((4-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸。
51. 根據權利要求1的化合物，其選自下述化合物，或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-(((5-氯吡啶-2-基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸。
52. 根據權利要求1的化合物，其選自下述化合物，或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-(((5-氟吡啶-3-基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧 基）乙酸。
53. 根據權利要求1的化合物，其選自下述化合物，或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 2-(2-(((lr，4r)-4-(((4-氯苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基） 乙醯氨基）乙磺酸。
54. 根據權利要求1的化合物，其選自下述化合物，或其藥用鹽、溶劑化物和水合物： 2-(2-(((lr，4r)-4-(((4-氯苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基） 乙醯氨基）乙酸。
55. 根據權利要求1的鹽，其選自下述鹽，或其藥用溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-((二苯基氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸鈉； 2-(((lr，4r)-4-(((4-氯苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鈉； 2-(((lr，4r)-4-(((4-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鈉； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鈉； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鎂； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鉀；和 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鈣。
56. 根據權利要求1的鹽，其選自下述鹽，或其藥用溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-(((4-氯苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鈉。
57. 根據權利要求1的鹽，其選自下述鹽，或其藥用溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸 鈉。
58. 根據權利要求1的溶劑化物或者水合物，其選自下述溶劑化物和水合物： 2-(((lr，4r)-4-(((4-氯苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鈉水合物； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鈉水合物； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鎂異丙醇溶劑化物； 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鉀異丙醇溶劑化物；和 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鈣異丙醇溶劑化物。
59. 根據權利要求1的水合物，其為： 2-(((lr，4r)-4-(((4-氯苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鈉水合物。
60. 根據權利要求1的水合物,其為： 2-(((lr，4r)-4-(((3-氟苯基）（苯基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙 酸鈉水合物。
61. 根據權利要求1的化合物的結晶形式，選自：2-(((lr，4r)-4-(((4-氯苯基）（苯 基）氨基甲醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸鈉。
62. 根據權利要求61的結晶形式，其具有基本上如圖9中所述的X射線粉末衍射圖。
63. 根據權利要求61或者62的結晶形式，其具有基本上如圖10中所示的動態蒸汽吸 附分布。
64. 根據權利要求61至63中任一項的結晶形式，其具有基本上如圖11中所示的差示 掃描量熱法熱解曲線。
65. 藥物組合物，其包含：根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52 至57中任一項的鹽、根據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物，或者根據權 利要求61至64中任一項的結晶形式；以及藥用載體。
66. 調節PGI2受體的活性的方法，其通過使所述受體與下述物質接觸來實現：根據權 利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根據權利要求58 至60中任一項的水合物或者溶劑化物、根據權利要求61至64中任一項的結晶形式，或者 根據權利要求65的藥物組合物。
67. 激動PGI2受體的方法，其通過使所述受體與下述物質接觸來實現：根據權利要求1 至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根據權利要求58至60中 任一項的水合物或者溶劑化物、根據權利要求61至64中任一項的結晶形式，或者根據權利 要求65的藥物組合物。
68. 在個體中治療PGI2受體介導的病症的方法，其包括給予需要治療的所述個體治療 有效量的根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、 根據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物、根據權利要求61至64中任一項 的結晶形式，或者根據權利要求65的藥物組合物。
69. 在個體中治療PAH的方法，其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的根據權 利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根據權利要求58 至60中任一項的水合物或者溶劑化物、根據權利要求61至64中任一項的結晶形式，或者 根據權利要求65的藥物組合物。
70. 根據權利要求69的方法，其中所述的PAH選自： 特發性PAH ; 家族性PAH ; 與選自下述的膠原血管病相關的PAH :硬皮病、CREST症候群、系統性紅斑狼瘡（SLE)、 類風溼性關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎； 與選自下述的先天性心臟病相關的PAH :在個體中的房間隔缺損（ASD)、室間隔缺損 (VSD)和動脈導管未閉； 與門靜脈高血壓相關的PAH ; 與HIV感染相關的PAH ; 與攝入藥物或者毒素相關的PAH ; 與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的PAH ; 與脾切除術相關的PAH ; 與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的PAH ; 與肺靜脈閉塞性疾病（PVOD)相關的PAH ;和 在個體中的與肺毛細血管多發性血管瘤（PCH)相關的PAH。
71. 在個體中治療選自下述病症的方法：血小板聚集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性 缺血發作、心絞痛、中風、缺血-再灌注損傷、再狹窄、心房纖維顫動、血塊形成、動脈粥樣硬 化、粥樣血栓形成、哮喘、哮喘的症狀、糖尿病相關病症、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病腎 病、糖尿病視網膜病、青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾病、高血壓、炎症、牛皮癬、 牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、克羅恩病、移植排斥、多發性硬化症、系統性紅斑狼瘡 (SLE)、潰瘍性結腸炎、缺血-再灌注損傷、再狹窄、動脈粥樣硬化、痤瘡、1型糖尿病、2型糖 尿病、膿毒症和慢性阻塞性肺病（COPD)，所述的方法包括給予需要治療的所述個體治療有 效量的根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根 據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物、根據權利要求61至64中任一項的 結晶形式，或者根據權利要求65的藥物組合物。
72. 根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根 據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物、或者根據權利要求61至64中任一 項的結晶形式在製備用於調節PGI2受體的活性的藥物中的用途。
73. 根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根 據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物、或者根據權利要求61至64中任一 項的結晶形式在製備用於激動PGI2受體的藥物中的用途。
74. 根據權利要求1至54中任一項的化合物在製備用於在個體中治療PGI2受體介導 的病症的藥物中的用途，其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的根據權利要求1至 54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根據權利要求58至60中任一 項的水合物或者溶劑化物、或者根據權利要求61至64中任一項的結晶形式。
75. 根據權利要求1至54中任一項的化合物在製備用於在個體中治療PAH的藥物中的 用途，其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的根據權利要求1至54中任一項的化合 物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶 劑化物、或者根據權利要求61至64中任一項的結晶形式。
76. 根據權利要求75的用途，其中所述的PAH選自： 特發性PAH ; 家族性PAH ; 與選自下述的膠原血管病相關的PAH :硬皮病、CREST症候群、系統性紅斑狼瘡（SLE)、 類風溼性關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎； 與選自下述的先天性心臟病相關的PAH :在個體中的房間隔缺損（ASD)、室間隔缺損 (VSD)和動脈導管未閉； 與門靜脈高血壓相關的PAH ; 與HIV感染相關的PAH ; 與攝入藥物或者毒素相關的PAH ; 與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的PAH ; 與脾切除術相關的PAH ; 與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的PAH ; 與肺靜脈閉塞性疾病（PVOD)相關的PAH ;和 與肺毛細血管多發性血管瘤（PCH)相關的PAH。
77. 根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根 據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物、或者根據權利要求61至64中任一 項的結晶形式在製備用於治療選自下述病症的藥物中的用途：血小板聚集、冠狀動脈病、心 肌梗塞、短暫性缺血發作、心絞痛、中風、缺血-再灌注損傷、再狹窄、心房纖維顫動、血塊形 成、動脈粥樣硬化、粥樣血栓形成、哮喘、哮喘的症狀、糖尿病相關病症、糖尿病性周圍神經 病變、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病、青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾病、高血壓、 炎症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、克羅恩病、移植排斥、多發性硬化症、系統 性紅斑狼瘡（SLE)、潰瘍性結腸炎、缺血-再灌注損傷、再狹窄、動脈粥樣硬化、痤瘡、1型糖 尿病、2型糖尿病、膿毒症和慢性阻塞性肺病（COPD)。
78. 根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根 據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物、根據權利要求61至64中任一項的 結晶形式，或者根據權利要求65的藥物組合物，其用於通過療法治療人體或者動物體的方 法。
79. 根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根 據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物、根據權利要求61至64中任一項的 結晶形式，或者根據權利要求65的藥物組合物，其用於調節PGI2受體的活性的方法。
80. 根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根 據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物、根據權利要求61至64中任一項的 結晶形式，或者根據權利要求65的藥物組合物，其用於激動PGI2受體的方法。
81. 根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根 據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物、根據權利要求61至64中任一項的 結晶形式，或者根據權利要求65的藥物組合物，其用於治療PGI2受體介導的病症的方法。
82. 根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根 據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物、根據權利要求61至64中任一項的 結晶形式，或者根據權利要求65的藥物組合物，其用於治療PAH的方法。
83. 根據權利要求82的化合物，其中所述的PAH選自： 特發性PAH ; 家族性PAH ; 與選自下述的膠原血管病相關的PAH :硬皮病、CREST症候群、系統性紅斑狼瘡（SLE)、 類風溼性關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎； 與選自下述的先天性心臟病相關的PAH :在個體中的房間隔缺損（ASD)、室間隔缺損 (VSD)和動脈導管未閉； 與門靜脈高血壓相關的PAH ; 與HIV感染相關的PAH ; 與攝入藥物或者毒素相關的PAH ; 與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的PAH ; 與脾切除術相關的PAH ; 與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的PAH ; 與肺靜脈閉塞性疾病（PVOD)相關的PAH ;和 與肺毛細血管多發性血管瘤（PCH)相關的PAH。
84. 根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要求52至57中任一項的鹽、根 據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物、根據權利要求61至64中任一項的 結晶形式，或者根據權利要求65的藥物組合物，其用於治療選自下述病症的方法：血小板 聚集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性缺血發作、心絞痛、中風、缺血-再灌注損傷、再狹窄、 心房纖維顫動、血塊形成、動脈粥樣硬化、粥樣血栓形成、哮喘、哮喘的症狀、糖尿病相關病 症、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病、青光眼或者伴有異常眼內壓的 其它眼部疾病、高血壓、炎症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、克羅恩病、移植排 斥、多發性硬化症、系統性紅斑狼瘡（SLE)、潰瘍性結腸炎、缺血-再灌注損傷、再狹窄、動脈 粥樣硬化、痤瘡、1型糖尿病、2型糖尿病、膿毒症和慢性阻塞性肺病（COPD)。
85. 製備組合物的方法，其包括將根據權利要求1至54中任一項的化合物、根據權利要 求52至57中任一項的鹽、根據權利要求58至60中任一項的水合物或者溶劑化物或者根 據權利要求61至64中任一項的結晶形式與藥用載體混合。
86. 製備式（II)的化合物或者其鹽、溶劑化物或者水合物的方法，所述的式（II)的化 合物如下所示：
其中： R1選自C1-C6烷基、芳基和雜芳基；所述C1-C 6烷基、芳基和雜芳基各自任選取代有選自 下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、C 1-C6滷代烷氧基、C1-C6滷代 燒基和齒素；且 R2選自：H、C1-C6烷基和芳基；其中所述的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩個取 代基=C1-C6烷基和滷素； 所述的方法包括使式（III)的化合物或者其鹽形式與水解劑反應以形成式（II)的化 合物或者其鹽、溶劑化物或者水合物，所述的式（ΠΙ)的化合物如下所示： 其中：
R5為C1-C6烷基。
87. 製備式（III)的化合物或者其鹽形式的方法，所述的式（III)的化合物如下所示：
其中： R1選自C1-C6烷基、芳基和雜芳基；所述C1-C 6烷基、芳基和雜芳基各自任選取代有選自 下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、C 1-C6滷代烷氧基、C1-C6滷代 燒基和齒素；且 R2選自：H、C1-C6烷基和芳基；其中所述的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩個取 代基=C1-C6烷基和齒素；且 R5為C1-C6烷基； 所述的方法包括使式（IV)的化合物或者其鹽形式與式（V)的化合物在鹼的存在下反 應以形成式（III)的化合物或者其鹽形式，所述的式（IV)的化合物如下所示：
所述的式（V)的化合物如下所示： 其中：
R6選自=C1-C6烷基芳基磺酸酯基、C1-C 6烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基、C1-C6滷代烷基 磺酸酯基和滷素。
88.製備式（IV)的化合物或者其鹽形式的方法，所述的式（IV)的化合物如下所示：
其中： R1選自C1-C6烷基、芳基和雜芳基；所述C1-C 6烷基、芳基和雜芳基各自任選取代有選自 下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、C 1-C6滷代烷氧基、C1-C6滷代 燒基和齒素；且 R2選自：H、C1-C6烷基和芳基；其中所述的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩個取 代基=C1-C6烷基和滷素； 所述的方法包括使式（VI)的化合物或者其鹽形式與式（VII)的化合物反應以形成式 (IV)的化合物或者其鹽形式，所述的才（VT)的僕,會物加下·所示： 其中：
R7為第一離去基團； 所述的式（VII)的化合物如下所示：
89. 製備式（VI)的化合物或者其鹽形式的方法，所述的式（VI)的化合物如下所示： 其中：
R1選自C1-C6烷基、芳基和雜芳基；所述C1-C 6烷基、芳基和雜芳基各自任選取代有選自 下述的一個或者兩個取代基=C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、C 1-C6滷代烷氧基、C1-C6滷代 燒基和齒素；且 R2選自：H、C1-C6烷基和芳基；其中所述的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩個取 代基=C1-C6烷基和齒素；且 R7為第一離去基團； 所述的方法包括使式（VIII)的化合物或者其鹽形式與式（IX)的化合物反應以形成式 (VI)的化合物或者其鹽形式，所述的式（VIII)的化合物如下所示：
所述的式（IX)的化合物如下所示： 其中：
R8為第二離去基團。
90. 製備式（II)的化合物的鹽的方法，所述的式（II)的化合物如下所示：
所述的方法包括使式（II)的化合物與成鹽劑反應以形成式（II)的化合物的鹽。
91. 化合物的結晶形式，所述化合物為2-(((Ir, 4r)-4-(((4-氯苯基）（苯基）氨基甲 醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸，所述結晶形式所具有的X射線粉末衍射圖包含 以2Θ表示的位於約21.5°、約18.9°和約20. 7°的峰。
92. 化合物的結晶形式，所述化合物為2-(((Ir, 4r)-4-(((4-氯苯基）（苯基）氨基甲 醯基氧基）甲基）環己基）甲氧基）乙酸，所述結晶形式具有基本如圖27所示的粉末X射 線衍射圖。
93. 藥物組合物，其包含：根據權利要求91或92的結晶形式以及藥用載體。
94. 激動PGI2受體的方法，其通過在體外使所述受體與根據權利要求91或92的結晶 形式或根據權利要求93的藥物組合物接觸來實現。
95. 根據權利要求91或92的結晶形式在製備用於激動PGI2受體的藥物中的用途。
96. 根據權利要求91或92的結晶形式在製備用於治療PGI2受體介導的病症的藥物中 的用途。
97. 根據權利要求91或92的結晶形式在製備用於治療動脈性肺動脈高壓（PAH)的藥 物中的用途。
98. 根據權利要求97的用途，其中所述的PAH選自： 特發性PAH ; 家族性PAH ; 與選自下述的膠原血管病相關的PAH :硬皮病、CREST症候群、系統性紅斑狼瘡、類風溼 性關節炎、高安動脈炎、多發性肌炎和皮肌炎； 與選自下述的先天性心臟病相關的PAH :在個體中的房間隔缺損、室間隔缺損和動脈 導管未閉； 與門靜脈高血壓相關的PAH ; 與HIV感染相關的PAH ; 與攝入藥物或者毒素相關的PAH ; 與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的PAH ; 與脾切除術相關的PAH ; 與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的PAH ; 與肺靜脈閉塞性疾病相關的PAH ;和 與個體中的肺毛細血管多發性血管瘤相關的PAH。
99. 根據權利要求91或92的結晶形式在製備用於治療選自下述病症的藥物中的用途： 血小板聚集、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性缺血發作、心絞痛、中風、缺血-再灌注損傷、再 狹窄、心房纖維顫動、血塊形成、動脈粥樣硬化、粥樣血栓形成、哮喘、哮喘的症狀、糖尿病相 關病症、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病、青光眼或者伴有異常眼內 壓的其它眼部疾病、高血壓、炎症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風溼性關節炎、克羅恩病、移 植排斥、多發性硬化症、系統性紅斑狼瘡（SLE)、潰瘍性結腸炎、缺血-再灌注損傷、再狹窄、 動脈粥樣硬化、痤瘡、1型糖尿病、2型糖尿病、膿毒症和慢性阻塞性肺病。
100. 製備組合物的方法，其包括將根據權利要求91或92的結晶形式與藥用載體混合。
【文檔編號】C07D213/75GK104262267SQ201410403124
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2009年3月17日 優先權日:2008年3月18日
【發明者】圖伊-安·特蘭, 陳為橋, 布賴恩·A·克雷默, 阿布·J·M·薩德克, 漢納·L·夏伊弗賴納, 辛泳俊, 普雷扎·瓦爾拉, 鄒寧 申請人:艾尼納製藥公司