環加氧酶－2抑制劑的緩釋製劑的製作方法

2023-06-29 18:13:26

專利名稱：環加氧酶－2抑制劑的緩釋製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制藥物作為活性成分的可口服給藥的藥物組合物，這些組合物的製備方法，包括經口服給對象施用所述組合物的COX-2介導性疾病的治療方法，和所述組合物在藥物製備中的應用。
背景技術：
迄今已經報導了許多化合物具有治療和/或預防上有效的選擇性COX-2抑制作用，並且在特定的COX-2介導性疾病或此類一般性疾病的預防中具有實用性。在這些化合物中Talley等在美國專利5,760,068中報導了大量的被取代吡唑基苯磺醯胺類化合物，包括例如化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺，在此稱作西利考昔(celecoxib)(I)，和化合物4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺，在此稱作德拉考昔(deracoxib)(II)。 Talley等在美國專利5,633,272中報導的具有治療和/或預防上有效的選擇性COX-2抑制作用的其他化合物是被取代的異噁唑基苯磺醯胺類化合物，包括化合物4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺醯胺，在此也稱作伐德考昔(valdecoxib)(III)。 Ducharme等在美國專利5,474,995中報導的另外的具有在治療和/或預防上有效的選擇性COX-2抑制作用的化合物是被取代的(甲基磺醯基)苯基呋喃酮類化合物，包括化合物3-苯基-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5H-呋喃-2-酮，在此稱作羅非考昔(rofecoxib)(IV)。 Belley等在美國專利號5,981,576中公開的另一系列的(甲基磺醯基)苯基呋喃酮類化合物據稱用作選擇性COX-2抑制藥物，包括3-(1-環丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5H-呋喃-2-酮和3-(1-環丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5H-呋喃-2-酮。
Dube等在美國專利號5,861,419中公開的被取代的吡啶類化合物據稱可以用作選擇性COX-2抑制藥物，包括例如化合物5-氯-3-(4-甲基磺醯基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶(V)。 歐洲專利申請號0 863 134公開化合物2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮據稱用作選擇性COX-2抑制藥物。
美國專利號6,034,256公開的一組苯並吡喃類化合物據稱用作選擇性COX-2抑制藥物，包括化合物(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(VI)。 存在對選擇性COX-2抑制藥物的配製組合物，特別是緩釋組合物的需求。緩釋給藥體系具有常規劑型所沒有的多種益處。通常，緩釋製劑提供比常規速釋劑型更長時間的治療或預防反應。例如，在疼痛的治療中，緩釋製劑在一定時間內，例如12-24小時內維持相對恆定的鎮痛藥物釋放率，使藥物的血清濃度在比該藥物的常規劑型更長的時間內保持在治療有效水平。此外，雖然標準劑型通常具有高的初始藥物釋放率，但其可能造成不必要的藥物血清水平升高，緩釋製劑可以有助於使藥物的血清水平維持在或略微高於治療有效閾。這種藥物血清濃度波動的減弱也可以協助預防過度給藥。
此外，緩釋組合物，通過使轉運的動力學最佳化，由於低頻率給藥而減少藥物損失，也可以提高患者的依從性，特別是當每天一次的劑量方案可行時；低頻率給藥也能增加患者的方便性。此外，緩釋製劑可以降低總的保健開支。雖然緩釋給藥體系的最初費用可能比與常規給藥體系有關的費用高，但由於低頻率給藥隨著時間的延長可以降低長期治療的平均費用，增強治療效果，減少副作用，並且減少分配和施用藥物並監測患者依從性所需要的時間。
許多選擇性COX-2抑制藥物，特別是具有低水溶性的，包括西利考昔、德拉考昔、伐德考昔和羅非考昔在內，具有使它們難以成為緩釋劑型的物理和化學性質。這些物理和化學性質在配製口服給藥的長效低溶解度的選擇性COX-2抑制藥物中造成實際困難。
舉例說明，用於給對象有效緩釋口服給藥的西利考昔的製劑，由於西利考昔的獨特物理、化學和藥理學性質而複雜化，特別是其在緩釋介質中非常低的溶解度，其相對高的劑量要求，以及患者與患者之間在吸收上的差異性。已知具有非常高或低水溶性的藥物難以摻混到緩釋給藥體系(Lieberman等編輯(1990)Pharmaceutical DosageFormsTables，2版，第3卷，Marcel Dekker，Inc.，New York)。譬如，溶解度下限對於緩釋產品來說據報導是約0.1mg/ml(Fincher(1968)「Particle size of drugs and itsrelationship to absorption and activity」，J.Pharma.Sci.，57，1825)，而西利考昔的溶解度為5μg/ml。還已知具有較高口服劑量要求的藥物也是緩釋體系的不利候選物，部分是因為足夠劑量的包含造成治療作用延長並且緩釋劑量使產品的體積非常大(Lieberman等，如上引文，206頁)。最後，被治療對象中吸收速率明顯不同的藥物也被認為是緩釋體系的不良候選物，部分是因為所述的體系一般以不超過治療有效性的閾濃度的血藥濃度為目標，並且表現出較低吸收作用的對象可能無法達到該閾濃度(Lieberman等，如上引文，207頁)。
所以，由於這些和其它原因，所屬領域難以但是非常希望提供低溶解度的選擇性COX-2抑制藥物如西利考昔的有效緩釋製劑。
許多控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈衝釋放、緩釋或延長釋放技術在所屬領域中已知可以用於非本發明所述的藥物。通常，這些技術包括將藥物配製在聚合物骨架中，藥物從其中逐漸釋放，或提供屏障層的方式防止藥物瞬時釋放，該屏障層在胃腸道中隨時間降解。屏障層的實例包括脂質體、毫微膠囊、微型膠囊和在顆粒、珠球或片劑上包衣。劑型可以是液體(如混懸液)或單位劑量成品(例如片劑、膠囊、軟膠囊)。
迄今考慮用來製備鴉片類物質、NSAIDs和其他鎮痛、解熱和抗炎藥物的控釋、慢釋、編程釋放、定時釋放、脈衝釋放、緩釋或延長釋放製劑的方法示例公開在下面的專利和公開物中，其各自分別在此引入作為參考。
Jeffries的美國專利號3,362,880Dunn Lampard的美國專利號4,308,251Alam Eichel的美國專利號4,316,884Hsias Kent的美國專利號4,571,333Hanna Vadino美國專利號4,601,894Popescu等的美國專利號4,708,861Rotman的美國專利號4,749,575Wong等的美國專利號4,765,989Kashdan的美國專利號4,795,641Hsias Kent的美國專利號4,803,079Ayer Wong的美國專利號4,847,093Heafield等的美國專利號4,867,985Theeuwes等的美國專利號4,892,778Sparks Geoghegan的美國專利號4,940,588Stead Nabahi的美國專利號4,975,284Chavkin Mackles的美國專利號4,980,175Barry等美國專利號5,055,306Wong等的美國專利號5,082,668Mazer等的美國專利號5,160,742Jao等的美國專利號5,160,744Jao等的美國專利號5,190,765Oshlack等的美國專利號5,273,760Chang的美國專利號5,275,820Valentine Valentine的美國專利號5,292,534Santus Golzi的美國專利號5,296,236Pankhania等的美國專利號5,415,871
Valentine Valentine的美國專利號5,427,799Rencheretal的美國專利號5,451,409Baichwal的美國專利號5,455,046Roche的美國專利號5,460,825Baichwal的美國專利號5,472,711Oshlack等的美國專利號5,472,712Mendell的美國專利號5,478,574Fuisz的美國專利號5,518,730Modi的美國專利號5,523,095Santus等的美國專利號5,527,545Wilson等的美國專利號5,536,505Santus等的美國專利號5,571,533Santus等的美國專利號5,674,533Baichwal的美國專利號5,773,025Muller Cremer的美國專利號5,858,344Baichwal的美國專利號6,093,420國際專利公開號WO 87/00044國際專利公開號WO 89/08119國際專利公開號WO 91/16920國際專利公開號WO 92/13547國際專利公開號WO 93/10760國際專利公開號WO 93/10769國際專利公開號WO 93/12765國際專利公開號WO 93/17673國際專利公開號WO 95/14460國際專利公開號WO 96/16638國際專利公開號WO 98/01117國際專利公開號WO 99/12524國際專利公開號WO 99/51209國際專利公開號WO 99/61005國際專利公開號WO 00/18374國際專利公開號WO 00/33818
國際專利公開號WO 00/40205比利時專利申請號900 824歐洲專利申請號0 147 780歐洲專利申請號0 438 249歐洲專利申請號0 516 141歐洲專利申請號0 875 245歐洲專利申請號0 945 137法國專利申請號2 584 604日本待決專利公開號56/030402日本待決專利公開號60/072813日本待決專利公開號63/174925日本待決專利公開號10/298064多種因素影響著藥物在溶劑介質中從其載體的溶解作用，包括藥物呈獻給溶劑介質的表面積、藥物在溶劑介質中的溶解度，和被溶解物質在溶解介質中的飽和濃度的驅動力。儘管存在這些因素，但由劑型測定的體外溶解時間和體內藥物釋放速率之間存在密切關係。這種關係在所屬領域十分確定，使溶解時間一般成為具體單位劑量組合物的活性成分潛在的藥物釋放的說明。鑑於這種關係，顯然由組合物測定的溶解時間是評估緩釋組合物時要考慮的一種重要基本特徵。
發明概述按照本發明提供一種組合物，其中低水溶性選擇性COX-2抑制藥物呈現緩釋性。在一種實施方式中，該組合物含有治療有效量的該藥物，一種或多種藥學可接受聚合物和，任選的一種或多種藥學可接受的非上述聚合物的賦形劑。在這個實施方式中，該組合物提供體外溶解性能，其次是放置在標準溶解介質中，呈現(a)在上述放置後2小時釋放約5％-約35％的藥物；(b)在上述放置後8小時釋放約10％-約85％的藥物；和(c)在上述放置後18小時釋放約30％-約90％的藥物。
適用於本發明的聚合物，在一個實施方式中，是可溶脹或可侵蝕聚合物，並且更優選釋放延長可溶脹或可侵蝕聚合物。可溶脹聚合物是一種當置於含水介質中時吸收水並溶脹形成骨架的聚合物。可侵蝕聚合物在此被定義為，當含藥物的片劑或珠球中或上以骨架或塗層存在時當置於含水介質中時，在介質中逐漸從片劑或珠球的外層向其中心溶解或分散的聚合物。釋放延長可溶脹或可侵蝕聚合物在此被定義為，一種當以藥物的配製組合物存在時使藥物以比該聚合物不存在下更慢的速率釋放到含水介質中。
在另一實施方式中，適用於本發明的聚合物既非高溶脹也非可侵蝕的上述聚合物，但當作為包衣存在於含有藥物的片劑或珠球上時，具有釋放延長性質。此類聚合物適宜與水溶性聚合物聯合使用，從而當將包衣片劑或珠球置於含水介質中時該包衣變得多孔並允許藥物緩慢釋放。
在另一實施方式中，所述的組合物含有治療有效量的難溶於水的選擇性COX-2抑制藥物，其大部分或全部分配在含一種或多種藥學可接受可溶脹聚合物的骨架內。在這個實施方式中，所述的可溶脹聚合物含有2％在水中時粘度為約100-約8000cP的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。任選地，該組合物進一步含有一種或多種藥學可接受的非上述聚合物的賦形劑。
在又一實施方式中所述組合物含有多種固體珠球，該珠球含有治療有效量的難溶於水的選擇性COX-2抑制藥物。大部分或全部的上述珠球還含有一種或多種在該珠球上形成包衣的釋放延長聚合物。優選所述的形成包衣的釋放延長聚合物包括乙基纖維素或丙烯酸和/或甲基丙烯酸或其酯的聚合物或共聚物。
令人驚奇地，本發明的組合物通過其口服給藥可以提供治療有效量的緩釋傳遞的選擇性COX-2抑制藥物如西利考昔，儘管上面提及的具體困難，包括溶解度低、劑量要求高和不同患者在吸收速率上的差異性。本發明人還克服了與西利考昔的低可壓縮性以及它的其它物理和化學性質有關的問題。業已發現本發明的優選緩釋西利考昔製劑具有改進了的生物利用度、化學穩定性、物理穩定性、溶解性能、安全性，和/或其它改進了的藥代動力學、化學、生物學和/或物理性質。
本發明包括藥物組合物、基於它們的單位劑型，和製備的方法與兩者的應用。本發明的其它特徵部分顯而易見和部分在下文中指出。
發明簡述

圖1.表示8種製劑M4-M11的體外溶解性能，其中西利考昔分配在HPMC骨架內。各製劑的組合物如表3所示。
圖2.表示8種製劑M12-M21的體外溶解性能，其中西利考昔分配在HPMC骨架內。各製劑的組合物如表4所示。
圖3.表示8種製劑S1-S8的體外溶解性能，其中西利考昔存在於聚合物包衣的珠球內。各製劑的組合物如表7所示。
圖4.表示4種製劑Q5-Q8的體外溶解性能，其中伐德考昔分配在HPMC骨架內。各製劑的組合物如表9所示。
圖5.表示6種製劑Q11-Q16的體外溶解性能，其中伐德考昔分配在HPMC骨架內。各製劑的組合物如表10所示。
圖6.表示3種製劑M12、M13和M17和製劑S4的藥代動力學參數，其中西利考昔分配在HPMC骨架中，並且製劑S4中西利考昔存在於具有聚合物包衣的珠球內，其與瞬時釋放片劑比較。這些製劑的組合物如表4和7所示。
圖7表示3種製劑Q17、Q18和Q20的藥代動力學參數，其中伐德考昔分配在HPMC骨架中，與瞬時釋放片劑比較。這些製劑的組合物如表11所示。
發明詳述本發明的選擇性COX-2抑制藥物是有效的藥物，其抑制COX-2達到治療上有效的程度，同時對環加氧酶-1(COX-1)產生比常規非甾類抗炎藥(NSAIDs)明顯弱的抑制作用。
本發明特別適用於低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物，尤其是那些在25℃蒸餾水中溶解度小於約10g/l，優選小於約1g/l和最優選小於約0.1g/l的此類藥物。
難溶於水的選擇性COX-2抑制藥物可以是任何所屬領域已知的藥物，包括但不限於下列專利和出版物中公開的化合物，其各自分別在此引入作為參考。
Reitz Li的美國專利號5,344,991Norman等的美國專利號5,380,738Reitz等的美國專利號5,393,790Lee的美國專利號5,401,765
Huang Reitz的美國專利號5,418,254Koszyk Weier的美國專利號5,420,343Talley Rogier的美國專利號5,434,178Black等的美國專利號5,436,265上面引用的美國專利號5,466,823Ducharme等的美國專利號5,474,995Lee Bertenshaw的美國專利號5,475,018Lee等的美國專利號5,486,534Lau等的美國專利號5,510,368Prasit等的美國專利號5,521,213Ducharme等的美國專利號5,536,752Cromlish等的美國專利號5,543,297Talley等的美國專利號5,547,975Ducharme等的美國專利號5,550,142Gauthier等的美國專利號5,552,422Desmond等的美國專利號5,585,504Adams等的美國專利號5,593,992Lee的美國專利號5,596,008Lau等的美國專利號5,604,253Guay Li的美國專利號5,604,260Lipsky等的美國專利號5,616,458Khanna等的美國專利號5,616,601Weier等的美國專利號5,620,999上面引用的美國專利號5,633,272Lau等的美國專利號5,639,780Talley等的美國專利號5,643,933Adams等的美國專利號5,658,903Talley等的美國專利號5,668,161Huang Reitz的美國專利號5,670,510Lau的美國專利號5,677,318Dellaria Gane的美國專利號5,681,842Nicolai等的美國專利號5,686,460
Weier等的美國專利號5,686,470Talley等的美國專利號5,696,143Ducharme等的美國專利號5,710,140Adams等的美國專利號5,716,955Giingor Teulon的美國專利號5,723,485Reitz等的美國專利號5,739,166Lazer等的美國專利號5,741,798Adams等的美國專利號5,756,499Isakson Talley的美國專利號5,756,529Kreft等的美國專利號5,776,967Beers Wachter的美國專利號5,783,597Black等的美國專利號5,789,413Nicolai Teulon的美國專利號5,807,873Dube等的美國專利號5,817,700Failli等的美國專利號5,830,911Atkinson Wang的美國專利號5,849,943Sartori等的美國專利號5,859,036Dube等的美國專利號5,861,419Sartori Teulon的美國專利號5,866,596Failli的美國專利號5,869,524Adams等的美國專利號5,869,660Rossen等的美國專利號5,883,267Zhi等的美國專利號5,892,053Black等的美國專利號5,922,742Adams Garigipati的美國專利號5,929,076Talley等的美國專利號5,932,598Khanna等的美國專利號5,935,990Haruta等的美國專利號5,945,539Yamazaki等的美國專利號5,958,978Guay等的美國專利號5,968,958Nicolai Teulon的美國專利號5,972,950Marnett Kalgutkar的美國專利號5,973,191
Belley等的美國專利號5,981,576Haruta等的美國專利號5,994,381Haruta等的美國專利號6,002,014Li等的美國專利號6,004,960Hopper等的美國專利號6,005,000Belley等的美國專利號6,020,343DeLaszlo Hagmann的美國專利號6,020,347Carter等的美國專利號6,034,256Corley等的美國專利號6,040,319Davies等的美國專利號6,040,450Adams等的美國專利號6,046,208Friesen等的美國專利號6,046,217Black等的美國專利號6,057,319De Nanteuil等的美國專利號6,063,804Chabrier de Lassauniere Broquet的美國專利號6,063,807LeBlanc等的美國專利號6,071,954Cook等的美國專利號6,077,868Sui Wachter的美國專利號6,077,869Ferro等的美國專利號6,083,969Spohr等的美國專利號6,096,753Wang等的美國專利號6,133,292國際專利公開號WO 94/15932國際專利公開號WO 96/19469國際專利公開號WO 96/26921國際專利公開號WO 96/31509國際專利公開號WO 96/36623國際專利公開號WO 96/38418國際專利公開號WO 97/03953國際專利公開號WO 97/10840國際專利公開號WO 97/13755國際專利公開號WO 97/13767國際專利公開號WO 97/25048
國際專利公開號WO 97/30030國際專利公開號WO 97/34882國際專利公開號WO 97/46524國際專利公開號WO 98/04527國際專利公開號WO 98/06708國際專利公開號WO 98/07425國際專利公開號WO 98/17292國際專利公開號WO 98/21195國際專利公開號WO 98/22457國際專利公開號WO 98/32732國際專利公開號WO 98/41516國際專利公開號WO 98/43966國際專利公開號WO 98/45294國際專利公開號WO 98/47871國際專利公開號WO 99/01130國際專利公開號WO 99/01131國際專利公開號WO 99/01452國際專利公開號WO 99/01455國際專利公開號WO 99/10331國際專利公開號WO 99/10332國際專利公開號WO 99/11605國際專利公開號WO 99/12930國際專利公開號WO 99/14195國際專利公開號WO 99/14205國際專利公開號WO 99/15505國際專利公開號WO 99/23087國際專利公開號WO 99/24404國際專利公開號WO 99/25695國際專利公開號WO 99/35130國際專利公開號WO 99/61016國際專利公開號WO 99/61436國際專利公開號WO 99/62884
國際專利公開號WO 99/64415國際專利公開號WO 00/01380國際專利公開號WO 00/08024國際專利公開號WO 00/10993國際專利公開號WO 00/13684國際專利公開號WO 00/18741國際專利公開號WO 00/18753國際專利公開號WO 00/23426國際專利公開號WO 00/24719國際專利公開號WO 00/26216國際專利公開號WO 00/31072國際專利公開號WO 00/40087國際專利公開號WO 00/56348歐洲專利申請號0 799 823歐洲專利申請號0 846 689歐洲專利申請號0 863 134歐洲專利申請號0 985 666本發明的組合物尤其適用式(VI)的化合物 其中R3是甲基或氨基，R4是氫或C1-4烷基或烷氧基，X是N或CR5，其中R5是氫或滷素，並且Y和Z獨立地是五-至六-員環相鄰原子限定的碳或氮原子，其未被取代或在一個或多個位置上被氧、滷素、甲基或滷代甲基取代。優選五-或六-員環是在不超過1個位置上被取代的環戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環。
另外，本發明的組合物適合於西利考昔、德拉考昔、伐德考昔、羅非考昔、5-氯-3-(4-甲基磺醯基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮和(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸，特別是西利考昔和伐德考昔，並且最特別是西利考昔。
本發明提供適合口服給藥的緩釋藥物組合物和劑型，含有低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物。雖然本發明在此具體說明西利考昔或伐德考昔，但應理解任何低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物，如果需要，均可以全部或部分代替本發明組合物中的西利考昔或伐德考昔。
本發明的組合物含有一個或多個可口服給藥劑量單元。各個劑量單元含有治療有效量的選擇性COX-2抑制藥物如西利考昔，所述的治療有效量優選是約5mg-約1000mg，更優選約10mg-約1000mg。
應理解對於給藥對象，選擇性COX-2抑制藥物的治療有效量具體取決於該對象的體重。當該藥物是西利考昔時並且該對象為兒童或小動物(例如狗)時，譬如，相對低的優選範圍約10mg-約1000mg的西利考昔的用量似乎提供與治療功效吻合的血清濃度。當該對象是成年人或大型動物(例如馬)時，獲得西利考昔的這種血清濃度可能就需要含有相對更高量的西利考昔的劑量單元。對於成年人來說，在本發明的組合物中每個劑量單元的西利考昔的治療有效量一般是約50mg-約400mg。尤其優選的每個劑量單元中的西利考昔的含量是約100mg-約200mg，例如約100mg或約200mg。
對於其它選擇性COX-2抑制藥物，每個劑量單元中藥物的含量可以在該藥物治療上有效的已知範圍內。更加可取地，每劑量單元的含量是介於治療上等效於上述劑量範圍內的西利考昔的範圍內。
本發明的西利考昔組合物具有作為選擇性COX-2抑制藥物改進了的性能。具體地說，這些組合物給對象提供一定劑量的西利考昔並且釋放速率足以提供COX-2的延長釋放，由此長時間地提供預期的治療效益，一般是在長達24小時內，仍然維持在西利考昔的安全廓清時間。從機體清除藥物的三種主要機理包括肝臟代謝、腎排洩和藥物消除進入膽汁隨後排洩。在此所用的術語「廓清時間」是指機體消除藥物的所有清除過程所需的總時間。
本發明的緩釋西利考昔組合物的口服給藥當以等劑量給藥時產生比現有西利考昔組合物更低的早期血漿西利考昔濃度。一般來說，本發明的緩釋組合物在給藥後的早期時間點獲得血漿藥物濃度的治療閾但不產生過度或不必要的高血漿藥物濃度。然而，與指定藥物有關的具體治療閾取決於各個對象和使用該藥物的治療適應徵。譬如，西利考昔在血漿中的濃度的治療閾是約50ng/ml-約200ng/ml，例如約100ng/ml。
本發明的方法和組合物中所用的西利考昔可以通過本身已知的方法製備，例如在Talley等的美國專利5,466,823或Zhi Newaz的美國專利5,892,053中所述的方法，其在此引入作為參考。其它選擇性COX-2抑制藥物可以通過本身已知的方法製備，包括公開這種藥物的專利闡述的製備方法，例如上述美國專利5,633,272的伐德考昔和上述美國專利5,474,995的羅非考昔。
本發明的西利考昔組合物含有口服劑量約10mg至約1000mg的西利考昔。優選這樣的組合物含有口服劑量約50mg至約800mg，更優選約75mg至約400mg，和最優選約100mg至約200mg的西利考昔。
本發明的組合物優選是離散的固體單位劑量成品如膠囊或片劑。優選一個這種成品或少量(至多約10個，更優選不超過約4個)的這種成品足以提供日劑量。所以本發明的實施方式是含有一個或多個離散固體口服給藥單位劑量成品的上述組合物，例如膠囊或片劑，各自含有西利考昔。
所述的單位劑量成品一般含有約10mg-約400mg的西利考昔，例如10、20、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg劑量的西利考昔。優選的成品是片劑或膠囊，其含有約25mg-約400mg，更優選約50mg-約200mg的西利考昔。具體的單位劑型可以選擇為與獲得規定日劑量所用給藥次數相吻合。
本發明的組合物優選含有約1％-約95％，優選約10％-約90％，更優選約25％-約85％，和甚至更優選約30％-約80％(重量)的選擇性COX-2抑制藥物，單用或與一種或多種賦形劑製成緊密的混合物。
本發明的組合物適用於寬範圍由COX-2介導的疾病的治療和預防，包括但不限於以炎性、疼痛和/或發熱為特徵的疾病。所述的組合物尤其適於用作抗炎劑，例如在關節炎的治療中，同時另外的優越性在於比常規非甾類抗炎藥物(NSAIDs)具有明顯低的副作用，常規非甾類抗炎藥物缺乏對COX-2而不是COX-1的選擇性。特別是，與常規NSAIDs的組合物相比，本發明的組合物具有低胃腸道毒性和胃腸道刺激性，包括上胃腸道潰瘍和出血；降低對腎的副作用，例如減弱腎功能導致液體瀦留和加劇高血壓；降低對出血時間的影響，包括血小板功能的抑制；並且可以在阿斯匹林敏感性哮喘對象中減弱引起哮喘發作的能力。所以，本發明的組合物特別適合作為常規NSAIDs的替代品，其中所述的NSAIDs在例如患有下列疾病的患者中是禁忌的消化性潰瘍、胃炎、局部腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或具有胃腸道損傷的復發病史；胃腸道出血；凝血性障礙，包括貧血，如血凝血酶原過少、血友病或其他出血問題；腎臟疾病；或手術前患者或使用抗凝劑的患者。
所述的組合物可以有效治療多種關節炎疾病，包括但不限於類風溼性關節炎、脊椎關節炎、痛風關節炎、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡和青年關節炎。
此類組合物適用於下列疾病的治療中哮喘，支氣管炎，經期痛性痙攣，pretermlabor，腱炎，粘液囊炎，變應性神經炎，巨細胞病毒感染；細胞凋亡，包括HIV引起的細胞凋亡；腰痛；肝病，包括肝炎；皮膚相關性病症，例如牛皮癬、溼疹、痤瘡、燒傷、皮炎，和紫外輻射性損傷，包括曬傷；和術後炎症(包括下列眼科手術，例如白內障手術或屈光手術。
所述組合物適於治療胃腸道病症，例如炎性腸病、克羅恩氏病、胃炎、應激性腸道症候群和潰瘍性結腸炎。
所述的組合物適於治療下面疾病中的炎症，例如偏頭痛、結節性動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病(sclerodoma)、風溼熱、I型糖尿病、神經肌肉接點疾病(包括重症肌無力)、白質疾病(包括多發性硬化)、肉樣瘤病、腎病症候群、貝切特氏病、多肌炎、齒齦炎、腎炎、過敏症、損傷後出現的腫脹(包括腦水腫)、心肌局部缺血等。
所述的組合物適於治療眼科疾病，例如視網膜炎、結膜炎、視網膜病、眼色素層炎、眼畏光，和眼組織的急性損傷。
所述的組合物適於治療肺炎，例如與病毒感染有關的肺炎和囊性纖維變性；並且適於治療骨吸收，例如與骨關節炎有關的。
所述的組合物適於某些中樞神經系統疾病的治療，例如皮層痴呆，包括阿耳茨海默氏病、神經變性，以及中風、局部缺血和創傷造成的中樞神經系統損傷。術語″治療″在本文中包括對痴呆的部分或全部抑制，包括阿耳茨海默氏病、血管性痴呆、多梗塞性痴呆、老年前期痴呆、酒精性痴呆和老年性痴呆。
所述的組合物適於治療變應性鼻炎、呼吸窘迫症候群、內毒素休克症候群和肝臟疾病。
所述的組合物適於治療疼痛，包括但不限於術後疼痛、牙痛、肌肉痛和癌症引起的疼痛。例如，所述的組合物適於減輕許多病症中的疼痛、發熱和炎症，所述的病症包括風溼熱、流行性感冒和其它病毒性感染，其包括感冒、低背和頸部疼痛、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎；關節炎，包括類風溼性關節炎；變性性關節病(骨關節炎)、痛風和關節強直性脊椎炎、燒傷，以及手術和牙科處理後創傷。
所述的組合物適於治療和預防炎性有關的心血管疾病，包括血管性疾病、冠狀動脈疾病、動脈瘤、血管排斥(rejection)、動脈硬化；動脈粥樣硬化，包括心臟移植性動脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風；血栓形成，包括靜脈血栓形成；絞痛，包括不穩定心絞痛；冠狀斑炎症；細菌引起的炎症，包括衣原體引起的炎症、病毒引起的炎症，和與手術有關的炎症，例如血管移植，包括冠狀動脈搭橋術；血管在造術，包括血管成形術、斯藤特氏移植、動脈內膜切除術，或其它包括動脈、靜脈和毛細管在內的介入性手術。
所述的組合物適於治療對象中血管生成相關性疾病，例如抑制腫瘤血管生成。所述的組合物適於治療瘤形成，包括轉移；眼科病症，例如角膜移植排異，眼新血管形成，包括損傷或感染後新血管形成，糖尿病型視網膜病，黃斑變性、晶狀體後纖維組織形成和新血管青光眼；潰瘍性疾病，如胃潰瘍；病理性但非惡性的病症，例如血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤和骨的無血管壞死；和雌性生殖系統的障礙症，例如子宮內膜異位。
所述的組合物適於預防和治療良性和惡性腫瘤和瘤形成，包括癌症，例如結腸直腸癌，骨癌，上皮細胞源瘤形成(上皮癌)如基底細胞癌，腺癌；胃腸道癌，如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌、胃癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌；皮膚癌，例如鱗狀細胞和基底細胞癌；前列腺癌，腎細胞癌，和其它已知的影響機體各處的上皮細胞的癌。認為利用本發明的組合物特別有效的瘤小腸是胃腸道癌、Barrett氏食管癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌。所述的組合物也可以用量治療放射治療中出現的纖維變性。所述的組合物可以用於治療患有腺瘤性息肉的對象，包括那些家族性腺瘤性息肉(FAP)。此外，所述的組合物可以用在具有FAP危險的患者中預防形成息肉。
所述的組合物抑制前列腺素類物質引起的胃肌收縮，其通過抑制收縮性前列腺素類物質的合成，並且由此可以應用於痛經、早產、哮喘和嗜曙紅細胞相關性疾病的治療中。它們也可以用於減少骨損失，特別是絕經後婦女(即骨關節炎的治療)，並且用於青光眼的治療。
對於本發明的組合物優選的用途是類風溼性關節炎和骨關節炎的治療，一般性疼痛的控制(特別是口腔手術後疼痛、全身手術後疼痛、矯形外科術後疼痛，和骨關節炎的急性突發)，用於阿耳茨海默氏病的治療，並且用於結腸癌化學預防中。
對於類風溼性關節炎或骨關節炎，本發明的組合物可以用來提供西利考昔的日劑量是約50mg-約1000mg，優選約100mg-約600mg，更優選約150mg-約500mg，甚至更優選約175mg-約400mg，例如約200mg。當施用本發明的組合物時，一般適合採用的西利考昔的日劑量是約0.7-約13mg/kg體重，優選約1.3-約8mg/kg體重，更優選約2-約6.7mg/kg體重，並且甚至更優選約2.3-約5.3mg/kg體制，例如約2.7mg/kg體重。日劑量可以每天給予1-約4個劑量，優選每天給予1或2個劑量。
對於阿爾茨海默氏病或癌症的治療，本發明的組合物可以用來提供的西利考昔的日劑量是約50mg-約1000mg，優選約100mg-約800mg，更優選約150mg-約600mg，並且甚至更優選約175mg-約400mg，例如約400mg。當給予本發明的組合物時，約0.7-約13mg/kg體重，優選約1.3-約10.7mg/kg體重，更優選約2-約8mg/kg體重，並且甚至更優選約2.3-約5.3mg/kg體重，例如約5.3mg/kg體重的日劑量一般是適合的。日劑量可以每天給予1-約4個劑量，優選每天給予1或2個劑量。
對於疼痛控制，本發明的組合物可以用來提供西利考昔的日劑量是約50mg-約1000mg，優選約100mg-約600mg，更優選約150mg-約500mg，和甚至更優選約175mg-約400mg，例如約200mg。當給予本發明的組合物時，一般適合採用的西利考昔的日劑量是約0.7-約13mg/kg體重，優選約1.3-約8mg/kg體重，更優選約2-約6.7mg/kg體重，並且甚至更優選約2.3-約5.3mg/kg體重，例如約2.7mg/kg體重。日劑量可以每天施用1-約4個劑量。優選以每天一個50mg劑量單元共4次，每天一個100mg劑量單元或兩個50mg劑量單元二次，或者每天一個200mg劑量單元，兩個100mg劑量單元或四個50mg劑量單元的比率給藥。
對於西利考昔以外的選擇性COX-2抑制藥物，通過參考上面引入的專利文獻可以選擇適合的劑量。
通常，本發明的西利考昔組合物優選以適合在給藥後約24小時內提供至少約100ng/ml西利考昔的平均血清濃度的劑量施用給對象。
本發明的組合物作為選擇性COX-2抑制藥物在口服給藥後約12-24小時的間隔內提供治療作用。優選的組合物在約24小時內提供治療作用，確保了每天口服給藥1次。
除了對人體治療有效以外，本發明的組合物適用於寵物、外來動物、農畜等，特別是哺乳動物的獸醫學治療。更加具體地，本發明的組合物適用於治療馬、狗和貓中COX-2介導的疾病的治療。
本發明進一步涉及指定採用COX-2抑制藥物治療病症和疾病的治療方法，該方法包括給需要的對象口服施用本發明的組合物。為了預防、減輕或緩解病症或疾病的給藥方案優選相當於每天1次或每天2次的治療，但可以根據多種因素進行改進。這些因素包括對象的種族、年齡、體重、性別、飲食和醫學狀況以及疾病的性質和嚴重性。所以，實際採用的給藥方案可以在寬範圍內變化，並且因此可以脫離上述優選的給藥方案。
初始治療可以從上述劑量方案開始。治療一般根據需要在若干周至若干月或若干年內持續進行直至該病症或疾病得到控制或被消除為止。接受本發明的組合物治療的對象可以通過所屬領域公知的方法進行常規監測以測定治療的有效性。由監測獲得的數據的連續分析允許在治療過程中對治療方案進行改進，從而可以在任意的時間點施用最佳有效劑量，並且可以測定治療的持續時間。以這種途徑，治療方案和給藥程序表可以在治療的過程中合理調整，從而施用最低量的但具有滿意療效的所述組合物，並且使給藥持續進行，只要是成功治療病症或疾病需要。
本發明的組合物可以與鴉片類物質和其它鎮痛劑聯合治療，包括麻醉鎮痛劑、Mu受體拮抗劑、Kappa受體拮抗劑、非麻醉(即不成癮)鎮痛劑、單胺攝取抑制劑、腺苷調節劑、大麻脂類衍生物、物質P拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻斷劑。優選的聯合療法包括使用本發明的組合物與一種或多種選自下面的化合物醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙醯氨基己酸、對乙醯氨基酚、醋氨沙洛、乙醯苯胺、乙醯水楊酸(阿斯匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬他尼、烯丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法羅定、雙(乙醯基水楊酸)鋁、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水楊酸銨、呱氨託美丁、阿尼利定、安替比林、水楊酸安替比林、安曲非寧、阿扎丙宗、苄達酸、貝諾酯、苯洛芬、苄哌立隆、苄達明、苄基嗎啉、柏莫洛芬、苯腈米特、α-沒藥醇、溴芬酸、對溴乙醯苯胺、5-溴水楊酸乙酸鹽、溴水楊醇、布西汀、布氯酸、布可隆、丁苯羥酸、布馬地宗、丁丙諾啡、布他西丁、布替巴芬、布託啡諾、乙醯水楊酸鈣、卡馬西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙蘭、三氯叔丁醇、氯西諾嗪、水楊酸膽鹼、辛可芬、桂美辛、西拉馬朵、環氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、克羅丙胺、克羅乙胺、地索嗎啡、右苯噁啶、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氯芬酸鈉、二苯米唑、聯苯吡胺、二氟尼柳、雙氫可待因、醋氫可待酮、二氫嗎啡、乙醯水楊酸二羥基鋁、地美沙朵、美沙醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、地匹乙酯、安乃近、地他唑、屈噁昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水楊胺、依索庚嗪、依託沙秦、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依託度酸、依託芬那酯、依託尼秦、丁子香酸、聯苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非寧、氟芬那酸、氟諾洛芬、氟苯乙碸、氟吡氨酯、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龍膽酸、格拉非寧、葡美辛、水楊酸羥乙酯、愈創藍油烴、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、布洛芬、異丁普生、水楊酸咪唑、消炎痛、吲哚洛芬、三苯唑酸、異拉朵(isoladol)、異美沙酮、異尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凱託米酮、酮洛芬、酮咯酸、對乳醯乙氨苯胺、來非他胺(lefetamine)、左嗎啡、洛芬太尼、氯那唑酸、芬諾昔康、氯索洛芬、乙醯水楊酸賴氨酸、乙醯水楊酸鎂、甲氯芬那酸、甲芬那酸、哌替啶、美普他芬、美沙拉胺(mesalamine)、美他佐辛、鹽酸美沙酮、左美丙嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美託酮、莫非布宗、莫苯唑酸、嗎拉宗、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊酸嗎啡、麥羅啡、萘丁美酮、納布啡、1-萘基水楊酸酯、萘普生、那賽因(narceine)、奈福泮、尼可嗎啡、尼芬那宗、尼氟滅酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基乙醯苯胺、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、奧沙拉秦、鴉片、奧沙西羅、奧沙美辛、噁丙嗪、氧可酮、氧嗎啡酮、羥布宗、鴉片全鹼、瑞尼託林、帕沙米特、噴他佐辛、哌立索唑、非那西汀、苯嗎庚酮、非那佐辛、鹽酸非那吡啶、非諾可、苯哌利定、非諾吡酮、苯基乙醯水楊酸酯、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米諾定、哌布宗、哌立酮、哌普芬(piprofen)、吡拉唑酸、哌腈米特、吡羅昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡胺、丙氧芬、異丙安替比林、普羅喹宗、吩噻嗪丙酸、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利馬唑、醋水楊胺、水楊苷、水楊醯胺、柳胺乙酸、水楊酸硫酸酯、雙水楊酯、沙維林、西美曲特、水楊酸鈉、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼達帕、替諾昔康、特羅芬那酯、漢防己鹼、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替諾立定、託芬那酸、託美丁、曲馬朵、託普辛(tropesin)、維米醇、聯苯丁酸、希莫洛芬、扎託洛芬和佐美酸(參見默克索引，12版(1996)，Therapeutic Category和Biological Activity Index，在此列出標題″鎮痛″、″抗炎″和″解熱″)。
特別優選的聯合療法包括本發明組合物與鴉片樣化合物一起使用，更具體地其中所述的鴉片類化合物是可待因、哌替啶、嗎啡或其衍生物。
本發明的西利考昔組合物還可以與第二種選擇性COX-2抑制藥物，例如伐德考昔、羅非考昔等聯合給藥。
與西利考昔聯合給藥的化合物可以與西利考昔分開配製，或者與西利考昔一起配製在本發明的組合物中。當西利考昔與第二種藥物如鴉片類藥物一個配製時，該第二藥物可以配製為瞬時釋放、快速起效、緩釋或二元釋放形式。
本發明的組合物含有低水溶液的選擇性COX-2抑制藥物，其與一種或多種適合口服給藥的無毒的藥學可接受載體、賦形劑和輔料(在此總稱為「賦形劑」)結合。所述的賦形劑必須是與組合物的其它組分相容可接受的，同時必須對接受者無害。本發明的組合物可以通過選擇適當的賦形劑和藥物的治療有效劑量以任何適當的口服途徑給藥。所以，所用的賦形劑可以是固體、半固體和/或液體。本發明的組合物可以通過任何熟知的製藥技術來製備，包括將組分混合。
本發明的西利考昔組合物可以是例如片劑、丸劑、硬或軟膠囊、糖錠劑、囊形片、可分散散劑、顆粒劑、混懸劑、酏劑、液體劑或任何適於口服給藥的其它形式。
適合經頰或舌下給藥的組合物包括，例如在矯味基質中含有選擇性COX-2抑制藥物的糖錠劑，所述基質例如是蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠；和在惰性基質例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有藥物的軟錠劑。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學可接受混懸劑、糖漿劑和含有該領域常用惰性稀釋劑(如水)的酏劑。此類組合物還可以含有，例如溼潤劑、乳化劑和助懸劑，和甜味劑、矯味劑和香料。
適合口服給藥的固體單位劑型含有選擇性COX-2抑制藥物和一種或多種賦形劑，並且最常配製為片劑或膠囊。
通常，此類組合物是通過均勻地且緊密地將所述藥物與細分的和/或液體賦形劑載體混合，並且隨後，如果必要，包封和成形為產品。例如，可以通過壓縮和模製含藥物的粉末或顆粒和一種或多種賦形劑製成片劑。通過在適當機器中壓縮自由流動的組合物，如粉末或顆粒，可以製備壓縮片劑，其含有任選與一種或多種粘合劑、潤滑劑、溼潤劑和/或分散劑混合的藥物。模製片劑可以通過在適宜的機器中模製用惰性液體稀釋劑溼潤的粉化的化合物來製成。
雖然可以使用多種賦形劑，本發明所有組合物中的一類通用賦形劑是在此定義的釋放延長聚合物，其可以是可溶脹或可侵蝕聚合物，或是當置於含水介質中時適合與包衣中的水溶性聚合物結合變得多孔的聚合物。本發明的組合物的緩釋性質部分或全部歸因於此類聚合物的存在，該聚合物在下文中詳細描述。
重要的是，不是所有可溶脹或可侵蝕聚合物具有釋放延長性質。例如迄今為止發現低粘度的HPMCs(低於100cp)在難溶於水的選擇性COX-2抑制藥物的緩慢釋放中無效。普通技術人員可以容易地通過所屬領域已知的標準溶解試驗來判斷出，某可溶脹或可侵蝕聚合物是否為此處定義的釋放延長聚合物，因此可給含有它的製劑提供緩釋特性。標準溶解試驗的非限定實例可以在下面的專利和出版物中發現，其各自在此引入作為參考。
上面引用的美國專利號5,536,505上面引用的美國專利號5,523,095國際專利公告號WO 96/38174國際專利公告號WO 96/41617參見Lieberman等的上述文獻。
在本發明的緩釋組合物中，藥物作為固體粒子存在，在此稱作「初級粒子」，其一般會附聚，任選地藉助於粘合劑，成為較大的附聚物或「二級粒子」如顆粒或珠球。當本文使用術語「粒度」時，該術語是指西利考昔或其它選擇性COX-2抑制藥物的初級粒子，除非另外說明。粒度在此表示為直徑小於規定參考直徑的粒子的總重量百分比。譬如，如果一個批次的藥物具有60μm的D90粒度，是指在該批次中90％的粒子具有小於60μm的直徑。雖然本發明的組合物在寬粒度範圍內有效，但現已發現粒度的減小可以提高難溶於水的選擇性COX-2抑制藥物的生物利用度。所以，藥物的D90粒度優選小於約200μm，更優選小於約100μm，甚至更優選小於約75μm，並且甚至更優選小於約40μm。例如，將西利考昔的D90粒度從約60μm減小到約30μm可以達到提高本發明組合物中西利考昔的生物利用度。
雖然本發明的固體單位劑量組合物可以通過例如製劑直接包封或製劑直接壓制來製備，但它們優選在包封和壓縮之前溼粒化。在其他作用中，溼法制粒使碾磨的組合物的密度增加，從而得到提高的流動性、改進的壓縮特性並更加易於組合物在包封和製片時計量和重量調劑。對由制粒得到的二級粒度(即，顆粒大小)沒有嚴格要求，重要的僅僅是平均粒度有利於常規操作和加工，並且對於片劑來說，允許直接壓縮混合物製成藥學可接受的片劑。
顆粒的預期堆積密度一般是約0.3g/ml-約1.0g/ml。
本發明製備的片劑和膠囊具有預期的溶解性能，與標準瞬時釋放組合物相比，其中藥物釋放在早期較慢但持續時間更長。譬如，在該試驗開始後2小時，從本發明的組合物釋放出的藥物的量明顯少於標準組合物釋放出的量。從本發明的組合物的藥物的釋放可以持續至少約8小時，在有效組合物中至少約18小時，而標準組合物的釋放一般在非常短的時間內完成。
當一種組合物在置於溶解介質中之後的第一個小時內釋放出少於其中所含藥物的50％時具有這種溶解性能的組合物被視作緩釋組合物。實際上，緩釋組合物在置於溶解介質之後1小時時釋放出基本上小於約50％的藥物，和在置於溶解介質之後24小時時釋放出至少約90％的藥物。與此相反，瞬時釋放組合物在置於溶解介質之後，1小時內一般釋放至少所含藥物的50％。按照本發明的一個實施方式西利考昔片劑或膠囊在2小時內溶解約5％-約35％，在8小時內溶解約10％-約90％，和在24小時內溶解至少約90％。優選的西利考昔片劑和膠囊在2小時內溶解約5％-約25％，在8小時內溶解約10％-約80％，和在24小時內溶解至少約90％。本發明的首選西利考昔片劑表現在2小時內溶解約5％-約15％，在8小時內溶解約20％-約40％，和在24小時內基本上完全溶解。
為了製備片劑，將足以製備一個均勻批次片劑的量的全部混合物在常規生產規模的製片機(如Craver壓片機)中在常規壓制壓力(例如，約1kP至約15kP)下製片。可以採用任何與操作、製造、儲藏和攝取相適應的片劑硬度。對於100mg的片劑，硬度優選4kP，更優選至少約5kP，和甚至更優選至少約6kP。對於200mg片劑，硬度優選至少7kP，更優選至少約9kP，和甚至更優選至少約11kP。對於1000mg片劑，硬度優選至少10kP，更優選至少約12kP，和甚至更優選至少約14kP。然而，所述的混合物不能被壓到使隨後在與胃液接觸時難以獲得水合作用的程度。
對於片劑製劑，片劑脆性在標準試驗中優選小於約1.0％，更優選小於0.8％，和甚至更優選小於約0.5％。
如上所述，本發明的一個實施方式中的組合物含有治療或預防有效量的選擇性COX-2抑制藥物如西利考昔，和釋放延長聚合物。優選的組合物進一步含有一種或多種選自下面的藥學可接受賦形劑稀釋劑、崩解劑、粘合劑、添加劑、溼潤劑、潤滑劑和抗粘劑。更優選，此類組合物是骨架組合物的形式，特別是骨架片，或包衣珠球組合物，特別是包衣珠球膠囊。
通過賦形劑的選擇和聯合，所述的組合物在其他性質中可以提供有關效價、生物利用度、廓清時間、穩定性、藥物和賦形劑的相容性、安全性、溶解性能、崩解性能和/或其他藥代動力學、化學和/或物理性質方面的改進性能。其中所述的組合物配製為片劑，選用的賦形劑的聯合得到片劑，該片劑可以在其它特性中具有改進的溶解性能、硬度、破碎強度和/或脆性。
本發明的組合物任選地含有一種或多種藥學可接受稀釋劑作為賦形劑。適用的稀釋劑實例包括，單用和合用的乳糖，包括無水乳糖和乳糖一水合物；澱粉，包括可直接壓縮澱粉和水解澱粉(例如，CelutabTM和EmdexTM)；甘露糖醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖(例如，CereloseTM2000)和葡萄糖一水合物；二鹼價磷酸鈣二水合物；含蔗糖稀釋劑；糖果店的糖；一鹼價硫酸鈣一水合物；硫酸鈣二水合物；粒狀乳酸鈣三水合物；右旋糖酐(dextrates)；肌醇；水解穀類固體；直鏈澱粉；纖維素，包括微晶纖維素，食品級來源的α-和無定形纖維素(例如，RecelTM)和粉狀纖維素；碳酸鈣；甘氨酸；膨潤土；聚乙烯吡咯烷酮；等等。如果存在，所述的稀釋劑總共佔在組合物總重量的約5％-約99％，優選約10％-約85％，並且更優選約20％-約80％。選擇的一種或多種稀釋劑適宜具有適當的流動性，並且當希望是片劑時適宜具有可壓縮性。
單用或合用的乳糖和微晶纖維素是優選的稀釋劑。兩種稀釋劑在化學上與西利考昔相容。超粒狀(extragranular)微晶纖維素(也就是將微晶纖維素在乾燥步驟後加入到溼法制粒得到組合物)可以用來提高硬度(對於片劑來說)和/或崩解時間。乳糖，尤其是乳糖一水合物，特別優選。乳糖通常在較低的稀釋劑成本下提供具有適當西利考昔釋放速率、穩定性、預壓縮流動性和/或乾燥特性的組合物。它得到有助於在制粒過程中緻密化的高密度物質(當採用溼法制粒時)，並且由此改善混合流動性。
本發明的組合物任選地含有一種或多種藥學可接受崩解劑作為賦形劑，特別是片劑製劑。適用的崩解劑包括單用或合用的，澱粉，包括澱粉羥乙酸鈉(例如，PenWest的ExplotabTM)和預膠凝化玉米澱粉(例如，NationalTM1551，NationalTM1550，和ColorconTM1500)，粘土(例如，VeegumTMHV)，纖維素類如純化纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(例如，FMC的Ac-Di-SolTM)，藻酸鹽，聚乙烯聚吡咯烷酮，和樹膠，例如瓊脂、瓜爾膠、槐樹豆膠、刺梧桐膠、果膠和黃芪膠。
可以在組合物製備過程中的任何適當步驟中加入崩解劑，特別是在制粒之前或在壓縮之前的潤滑步驟中。如果存在，所述的崩解劑總共佔該組合物總重量的約0.2％-約30％，優選約0.2％-約10％，並且更優選約0.2％-約5％。
交聯羧甲基纖維素鈉對於片劑或膠囊崩解來說是一種優選的崩解劑，並且如果存在，優選佔該組合物總重量的約0.2％-約10％，更優選約0.2％-約7％，並且甚至更優選約0.2％-約5％。交聯羧甲基纖維素鈉賦予本發明的粒狀組合物以優異的顆粒內崩解性能。
本發明的組合物任選地含有一種或多種藥學可接受粘合劑或膠粘劑作為賦形劑，特別是對於片劑製劑來說。所述的粘合劑和膠粘劑優選給被製片粉末帶來足夠的內聚性以允許正常的加工處理，例如定型、潤滑、壓縮和包裝，但仍然允許片劑崩解並使組合物在攝入後被吸收。適用的粘合劑和膠粘劑包括單用或合用的，阿拉伯膠；黃芪膠；蔗糖；明膠；葡萄糖；澱粉，例如但不限於預膠凝澱粉(例如，NationalTM1511和NationalTM1500)；纖維素類，例如但不限於，甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉(例如，TyloseTM)；藻酸和藻酸的鹽；矽酸鎂鋁；PEG；瓜爾膠；多糖酸；膨潤土；聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羥丙基纖維素(例如，KlucelTM)；和乙基纖維素(例如，EthocelTM)。所述的粘合劑和/或膠粘劑，如果存在的話，總共佔該組合物總重量的約約0.5％-約25％，優選約0.75％-約15％，和更優選約1％-約10％。
本發明的組合物任選地含有一種或多種藥學可接受溼潤劑作為賦形劑。所述的溼潤劑優選維持選擇性COX-2抑制藥物與水密切關聯，這被確信是一種提高組合物生物利用度的條件。
可以在本發明的組合物中用作溼潤劑的表面活性劑的實例包括季銨化合物，例如苯扎氯銨、氯化苄乙氧銨和氯化十六烷基吡啶，二辛基磺基琥珀酸鈉；聚氧化乙烯烷基苯基醚，例如壬苯聚醇9。壬苯聚醇10和辛苯聚醇9；聚羥體(聚氧化乙烯和聚氧化丙稀嵌段共聚物)、聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如具有氧化乙烯(8)辛酸/癸酸單-和二甘油酯(例如，Gattefosse的LabrasolTM)、聚氧化乙烯(35)蓖麻油和聚氧化乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧化乙烯烷基醚，例如聚氧化乙烯(20)鯨蠟硬脂基醚；聚氧化乙烯脂肪酸酯，例如聚氧化乙烯(40)硬脂酸酯；聚氧化乙烯脫水山梨糖醇酯，例如聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80(例如，ICI的吐溫80)；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefosse的LauroglycolTM)；十二烷基硫酸鈉，脂肪酸及其鹽，例如油酸、油酸鈉和油酸三乙醇胺，甘油基脂肪酸酯，例如甘油基單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇酯，例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯和脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，tyloxapol，和它們的混合物。如果存在，此類溼潤劑總共佔該組合物總重量的約0.25％-約15％，優選約0.4％-約10％，和更優選約0.5％-約5％。
優選溼潤劑是陰離子表面活性劑。十二烷基硫酸鈉是特別優選的溼潤劑。如果存在的話，十二烷基硫酸鈉佔該組合物總重量的約0.25％-約7％，更優選約0.4％-約4％，和甚至更優選約0.5％-約2％。
本發明的組合物任選地含有一種或多種藥學可接受潤滑劑(包括抗粘劑和/或助流劑)作為賦形劑。適用的潤滑劑包括，單用和合用的，甘油基behapate(例如，CompritolTM888)；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、鈣和鈉鹽；氫化植物油(例如，SterotexTM)；膠體二氧化矽；滑石粉；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-亮氨酸；PEG(例如，CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000)；油酸鈉；十二烷基硫酸鈉；和十二烷基硫酸鎂。如果存在的話，這些潤滑劑總共佔該組合物總重量的約0.1％-約10％，優選約0.2％-約8％，和更優選約0.25％-約5％。
硬脂酸鎂是優選使用的潤滑劑，例如為了減少在片劑壓縮過程中設備和制粒混合物的摩擦。
適用的抗粘劑包括滑石粉、玉米澱粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸金屬鹽。滑石粉是優選的抗粘劑或助流劑，例如，用來減少製劑粘著在設備表面並且還減小混合物中的靜電。如果存在的話，滑石粉佔該組合物總重量的約0.1％-約10％，更優選約0.25％-約5％，和甚至更優選約0.5％-約2％。
其他賦形劑例如著色劑、矯味劑和甜味劑是藥學領域中已知的，並且可以在本發明的組合物中使用。片劑可以被包衣，例如用腸溶包衣，或者沒有包衣。本發明的組合物可以進一步含有例如緩衝劑。緩釋骨架片本發明的一個實施方式是含有治療有效量的低溶解度的選擇性COX-2抑制藥物如西利考昔的組合物，其大部分或全部分配在含一種或多種藥學可接受的可溶脹或可侵蝕聚合物的骨架中。在這個實施方式中，可溶脹聚合物含有以2％存在於水中時粘度為約100-約20,000cP的HPMC。本發明的這個實施方式的組合物在此被稱作「骨架組合物」。當配製為片劑時，其是這種實施方式的優選劑型，該組合物在此被稱作「骨架片」。
本發明的骨架組合物含有足以延長藥物釋放量的HPMC。通常，該含量是該組合物重量的約0.1％-約40％(重量)，優選約5％-約30％(重量)，例如約10％(重量)。優選的HPMC與藥物的重量比是約1∶1-約1∶12，更優選約1∶1-約1∶6。
HPMCs在其纖維主鏈的鏈長度上有所變化。這直接影響HPMC的含水分散體的粘度。粘度一般在水中含有2％(重量)的HPMC濃度下測量。在水中為2％時粘度小於約100cP的HPMCs可以被採用，譬如作為粘合劑，但對於藥劑來說沒有有效的釋放延長性質。所述的HPMCs據稱具有良好的粘合性質和較差的預期延效特性。術語″粘合特性″在此是指在通過溼法制粒的片劑生產中作為粘合劑的適合性，其中，例如將HPMC溶解在水中，噴霧在乾燥的準備制粒的乾粉上。術語″延效特性″在此是指作為緩釋骨架的適合性。具有好的延效特性的HPMC通常在溼法制粒技術中作為粘合劑使用時過粘。根據本發明，用來形成骨架的HPMC(一種或多種)在2％水中粘度應該具有約100-約8000cP，優選約1000-約8000cP的粘度，例如約4000cP。
HPMCs在纖維主鏈上羥基被甲氧基和羥丙氧基取代的程度也有所變化。隨著羥丙氧基取代的增加，所得的HPMC在性質上變得更加親水。本發明的骨架組合物優選使用具有約15％-約35％，更優選約19％-約30％，和首選約19％-約24％的甲氧基取代以及和具有約3％-約15％，更優選約4％-約12％，和首選約7％-約12％羥丙氧基取代的HPMCs。
在性質上相對親水並且可用於本發明組合物中的HPMCs例如是在下列商標名稱下出售的產品Dow Chemical Co.的MethocelTM和Shin-Etsu Chemical Co.的MetoloseTM。低粘度級的HPMCs的實例，除了作為粘合劑之外，一般不適合本發明的組合物包括MethocelTME5、MethocelTME15 LV、MethocelTME50 LV、MethocelTMK100 LV和MethocelTMF50 LV，它們的2％(重量)水溶液分別具有5cP、15cP、50cP、100cP和50cP。具有中等粘度的HPMCs的實例包括MethocelTME4M和MethocelTMK4M，其各自的2％(重量)水溶液具有4000cP的粘度。具有高粘度的HPMCs的實例包括MethocelTME10M、MemocelTMK15M和MethocelTMK100M，它們的2％(重量)水溶液分別具有10,000cP、15,000cP和100,000cP的粘度。許多HPMC產品公開在Anon.(1997)Fomulating for Controlled Release with MethocelPremium Cellulose Ethers，Dow Chemical Co。所選HPMC產品的甲氧基和羥丙氧基取代類型和含量如下表1所述。
表1.選擇的HPMC產品的性質
一種具有釋放延長性質的示例優選HPMC是具有取代型2208的HPMC，表示約19％-約24％甲氧基取代和約7％-約12％羥丙氧基取代，和在2％水中時標稱粘度為約4000cP。尤其優選″控釋″級，具有的粒度使至少90％通過100目篩。符合這些規格的市售HPMC的實例是DowChemical Co.的MethocelTMK4M。
關於本發明的HPMC骨架如何提供優異緩釋特性，不受任何具體假說的約束，可以確信在口服攝取並與胃腸液接觸時，HPMC在片劑表面上或接近於片劑表面處發生部分水合，並且由此溶脹形成具有活性成分的凝膠層，例如西利考昔分配在其中的三維骨架內。還可以確信三維外凝膠骨架層減慢片劑的溶解作用。隨著外凝膠層緩慢溶解、分散或侵蝕，西利考昔從該層釋放到胃腸液內，在其中被吸收利用。同時，HPMC骨架的水合作用逐漸向片劑的中心推進，通過上面所述的相同假設使西利考昔隨時間進一步釋放。由於活性成分在整個HPMC骨架中以均勻程度不同的濃度分配於片劑，按照本發明的非限定理論，體內通過溶解、分散或侵蝕片劑的外部可以在每單位時間內釋放相當恆定量的活性成分。
總的釋放率和藥物的生物利用度取決於藥物通過外凝膠層的擴散速率和片劑的該層的侵蝕速率。優選體內T-90％(使90％藥物釋放的時間)小於24小時，這樣，廓清時間適合片劑每天給藥1次。
下面的方法是舉例說明製備西利考昔骨架片的方法。
1.乾燥混合混合器(例如，60L的Baker Perkins攪拌機)中加入乳糖、微粉化西利考昔、微晶纖維素(例如，Avicel產品)、HPMC(例如，MethocelTMK4M)和適合的粘合劑(例如，PharmacoatTM603)，優選以順序加入。混合這些物質，例如用慢速主葉片裝置和緩慢切碎葉片裝置混合3分鐘，形成乾粉混合物。
2.溼法制粒將乾燥粉末混合物溼法制粒，一般是在同一攪拌機中用主葉片和切碎葉片在快速裝置上進行。將一定量的水以適合乾粉混合物量的速率加入，例如約1-1.5kg/分鐘約3分鐘。所得的溼法制粒混合物繼續混合一定時間以確保水在制粒中的均勻分配。溼法制粒混合物含有約30％(重量)的水。
3.乾燥將溼法制粒的混合物乾燥，例如在空氣動力學(Aeromatic)流化床乾燥器中，其具有約60℃的內部氣溫設定，使含水量降低至約1％-約3％(重量)。顆粒的含水量可以監測，例如利用ComputracMoisture Analyzer。
4.幹篩分碾磨和篩分所得的乾燥顆粒，例如令其通過帶有20目篩、刀向(knives towards)和中速設備(1500-2500rpm)的Fitzpatrick磨(D6A)。收集碾磨的顆粒，例如收集在聚乙烯袋內。
5.潤滑將所得的過篩顆粒置於混合器中，例如Paterson-Kelley2立方英尺V-攪拌機。向顆粒加入滑石粉並將顆粒攪拌約5分鐘。隨後將硬脂酸鎂加入到顆粒中且將顆粒混合約3分鐘。所得的潤滑顆粒從攪拌機中取出，例如置於排列有雙層聚乙烯袋的纖維鼓內。
6.壓縮壓縮被潤滑的顆粒，例如在Korsch壓片機上，形成具有預定重量和硬度的片劑。
7.包衣混懸液的製備向不鏽鋼容器內加入例如水並且用帶有不鏽鋼葉輪的電混合器以低速攪拌形成渦旋。向渦旋中慢慢加入約10％(重量)量的適當包衣材料，如Opadry(白色YS-1-18027-A)。攪拌速率根據需要提高至使Opadry分散在水中，同時避免形成泡沫。混合持續約30分鐘或直至所有包衣材料分散並且觀察到一種均勻的混懸液為止。在以下包衣步驟中該包衣混懸液保持於恆定緩慢攪拌下。
8.包衣任何適合的包衣設備如Compulab Coater可以用來把預定量包衣物質，通常約3％(重量)，塗覆在片劑上。包衣片裝於如帶有雙聚乙烯袋的纖維鼓內。緩釋包衣珠球膠囊本發明的包衣珠球製劑優選被包封，然而如果需要可以被製片。令人驚奇地發現，含大量或多或少離散珠球、丸劑或顆粒(在此總稱為術語「珠球」)的製劑可以很好地符合緩釋製劑的要求，其含有低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物如西利考昔；其大部分或全部具有一個屏障層，該屏障層含有至少一種在胃腸液內基本不溶的聚合物。
在一個實施方式中，所述的珠球任選地含有藥學可接受賦形劑，例如乳糖和微晶纖維素，並且具有約0.1mm-約1.0mm，優選約0.18mm-約0.425mm的大小。所述的珠球可以通過常規方法製備，例如包括將藥物與賦形劑混合併制粒、擠出、球化、乾燥和篩分粒子達到所需大小的範圍。
在另一實施方式中，珠球具有一個含藥學可接受賦形劑如澱粉或蔗糖的核芯，其被一個或多個外殼包圍，所述的外殼包括一個含藥物內層和一個聚合物屏障外層。按照這個實施方式，該珠球的直徑優選約0.5mm-約2mm，更優選約0.5mm-約1mm。
在本發明的優選屏障層中，含有藥物和賦形劑的珠球用一種或多種選自下列的聚合物包衣HPMC、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素(例如，Colorcon的SureleaseTM)、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚合物以及丙烯酸和甲基丙烯酸和其酯的共聚物(例如，EudragitTMRL，EudragitTMRS，EudragitTML100，EudragitTMS100，EudragiTMNE)、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。聚合物可以與水溶性物質如糖、乳糖和鹽混合形成包衣，提供非pH依賴性或pH依賴性釋放率。
Rohm Pharma的EudragitTM是一類產品的商品名，其適合於緩釋粒子的薄膜包衣。這些產品在胃腸液中的溶解度有所不同。EudragitTMRL和EudragitTMRS是由具有低含量的季銨基團的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯合成的共聚物。EudragitTMRL和EudragitTMRS在銨基的摩爾比例上有所不同，以便保持中性(甲基)丙烯酸酯(分別為1∶20和1∶40)。EudragitTMNE是基於丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物的含水分散體。EudragitTM聚合物的特徵公開在EudragitSustained-release Formulations for Oral Dosage Forms.RohmBasic Info 2。
乙基纖維素是另一種適用的物質，可以得到其含水分散體，例如商品名SureleaseTM，其以不同的級別和特定的品質市售，可以用來製備屏障包衣。按照本發明，優選具有約5cP-約15cP粘度的乙基纖維素，但可以使用其他種類的纖維素基聚合物。尤其優選使用與HPMC聯合的乙基纖維素。
包衣方法可以通過常規裝置進行，例如噴霧設備、流化床和乾燥和大小分級的設備。包衣方法中使用的液體含有一種或多種屏障層形成成分和一種或多種溶劑，例如乙醇、丙酮、甲基異丁基酮(MIBK)、水和其他在該技術領域中熟知的溶劑。包衣液體可以是溶液、分散體、乳液和熔融物的形式，這取決於包衣成分的特有性質。
增塑劑和顏料可以任選地用來改進包衣的技術特性和改變滲透性。所述的包衣優選在1.0-7.0的pH範圍內具有非pH依賴性滲透性。可以觀察到當pH越高時，某些藥物如西利考昔的釋放速率會有所降低，但這不是由聚合物層的性質造成的，這是因為在高pH值下藥物溶解度有所降低。
按照本發明舉例的適合包衣的組合物含有乙基纖維素和HPMC以及增塑劑如檸檬酸三乙酯或椰油。這種含有90％聚合物的包衣組合物的具體實例由乙基纖維素和HPMC以55∶35-80∶10的重量比以及10％檸檬酸三乙酯組成。
每個含有選擇性COX-2抑制藥物的包衣珠球代表一個獨立控釋單元以預定速率釋放藥物，優選與其在胃腸道內的位置無關。本發明的包衣珠球可以採用不同類型的劑型，例如明膠膠囊、壓縮片劑或小藥囊。
藥物如西利考昔可以通過以下方法配製為本發明所述的緩釋珠球製劑。總的溶解率和藥物有效性取決於藥物穿過緩釋包衣的擴散速率和/或取決於包衣在胃腸道內的侵蝕速率。
下面的方法說明製備西利考昔包衣珠球的方法。
1.混合和制粒將西利考昔和稀釋劑，優選乳糖和/或微晶纖維素，通過以下方法混合併制粒。將西利考昔加入到總量為1000-4000g的乳糖和微晶纖維素(例如，AvicelTMPH-101，AviceITMRC-581，AvicelTMRC-591)的混合物中並在高剪切混合器(例如，Niro-Fielder混合器)中以高混合速率幹混2-5分鐘。加入水(300-700g)並將所得的物塊在高速下制粒2-5分鐘。
2.擠出所得物質的擠出可以在例如NICA E-140擠出機(LejusMedical AB，Sweden)中通過鑽口直徑為0.2 5-1.0mm的多孔篩。攪拌器和進料器的速率優選設定在最低值。
3.球化所得擠出物的球化可以在例如NICA球形造粒機(FerroMecano AB，Sweden)中進行。球形造粒機平板的速度調至500-10,000rpm。每次對平板上的約1000g溼擠出物連續球化2-10分鐘。
4.乾燥所得的球形珠粒的乾燥可以在流化床乾燥器中在50-90℃的內溫下進行(例如，Aeromatic AG，West Germany)。將網裝置安放在流化床的頂部以避免珠粒損失於除塵機出口。該批次適宜再分為200-800g的分批次。各個分批次在100-400m3/小時的風量下乾燥10-60分鐘，從而得到不會附聚的獨立珠球。如果必要的話，分批次隨後被混合且整個批次在40-60℃下乾燥5-30分鐘得到終產物。可以預期產量為1600-2000g的乾燥珠球。
5.篩分利用分析篩可以分級所得乾燥珠球。兩個篩選自一組篩子尺寸為例如850μm、600μm、425μm、300μm、250μm和180μm。優選篩分本發明珠球的篩子對是425μm和180μm。
6.包衣如上製備的西利考昔珠球可以用可溶脹或可侵蝕聚合物包衣製成本發明的緩釋製劑。例如，利用噴霧包衣設備(例如，Wurster)可以塗覆作為10-20％(重量)固體分散體的ReleaseTM或EudragitTMRS。噴霧槍安裝在距床底部0.25cm-5cm的高度處。將如上製備的珠球載荷並優選被預熱。利用下列加工參數塗覆包衣霧化壓力1.0-3.0巴，氣溫50-80℃，空氣速率100-400m3/小時和溶液流速10-80ml/分鐘。
7.包封如上製備的包衣珠球，任選地與未包衣珠球一起，通過常規方法包封。
實施例溶解試驗片劑和包衣珠球的藥物釋放性能是在標準體外USP溶解試驗中在下列條件下評估。用USP裝置II槳葉以50rpm的速率和37℃下攪拌溶液介質(1升水含1％十二烷基硫酸鈉)。介質經10mm Van-kel濾膜過濾。樣品經UV檢測分析。西利考昔骨架片的實例製備西利考昔的骨架片，實施例M4-M21，其組成如下表2所示。片劑的組合物如表3(M4-M11)和表4(M12-M21)所示。
片劑按照下列方法製備。乳糖、微粉化西利考昔、AvicelTM、MethocelTMK4M和PharmacoatTM603按照這種順序加入到60L的Baker Perkins攪拌機中，並且用慢速主葉片裝置上的主葉片和緩慢切碎葉片裝置上的切碎葉片混合3分鐘。在約3分鐘內用Aeromatic水泵加入約3.1kg的USP水，用攪拌機的快速裝置上的主葉片和切碎葉片混合。所得的溼法制粒的混合物，含水量約31％，混合1分鐘以保證水在顆粒中的均勻分配，隨後置於Aeromatic流化床乾燥器中，其內部氣溫設定在約60℃。在該流化床乾燥器中連續乾燥直至顆粒的含水量減少到1-3％(重量)，用Computrac水分分析儀監測。乾燥的顆粒經具有20目篩、刀向(knives towards)和中速設備(1500-2500rpm)的Fitzpatrick磨(D6A)篩分，並且隨後收集在聚乙烯袋中。所得的被碾磨和篩分的顆粒置於Paterson-Kelley 50L V-攪拌機中。將滑石粉置於顆粒的頂部並混合顆粒5分鐘。隨後將硬脂酸鎂置於顆粒的頂部並且進一步混合顆粒3分鐘，隨後轉運到排列有雙層聚乙烯袋的纖維鼓中。利用9mm圓形標準凹面工具，將所得的潤滑顆粒在Korsch壓片機上壓片形成預定重量(333.3mg)和硬度(11-13kP)的片劑。製備10％Opadry(白色YS-1-18027-A)包衣混懸液並且用具有36英寸的包衣鍋和一個噴槍的Compulab包衣機塗覆。噴霧氣壓設定在310kPa。稱重片劑並測定獲得3％片劑重量增益所需要的噴霧包衣混懸液的量。將片劑加入到鍋中並將氣流設定在19m3/分鐘。通過每2分鐘輕搖包衣鍋加熱片劑約10分鐘。入口氣溫設定在65℃。所得的排氣溫度為約45℃。噴霧速率設定在50g/分鐘同時包衣鍋以10rpm旋轉。在全部量的包衣混懸液都噴霧完畢後繼續旋轉包衣鍋2-5分鐘。令片劑冷卻10分鐘，在冷卻過程中每2分鐘輕搖一次包衣鍋。從包衣鍋取出所得的包衣片置於排列雙層聚乙烯袋的纖維鼓中。
這些片劑的西利考昔釋放性能在上述標準體外USP溶解試驗中進行評估。這些研究獲得的溶解數據如圖1和2所示。
表2.實施例M4-M11的西利考昔緩釋骨架片組分和組成
表3.實施例M4-M11的片劑的組成(％)
表4.實施例M12-M21的片劑的組成(％)
通常，利用以2％水溶液粘度為4000cp的HPMC製備的組合物比那些用高粘度HPMC(10,000或15,000cp)製備的組合物具有更加優異的緩釋溶解性能。通常，含有10％HPMC的組合物具有比含40％HMPC的組合物更加優異的緩釋溶解性能。參見附圖1，其中最理想的溶解性能是由實施例M9的組合物表現出的，其含有10％MethocelTMK4M，和實施例M4組合物，其含有10％MethocelTME4M。實施例M9的釋放比圖2表示，當選擇的HPMC是MethocelTMK4M時，釋放速率與HPMC含量成反比。例如，比較具有5％HPMC(實施例12、M13、M16和M17)的組合物與具有20％HPMC(實施例20和21)或35％HPMC(實施例M14、M15、M18和M19)的組合物。
表5是由實施例M4-M21的組合物計算出的T-75％和T-90％(以小時計，分別達到75％和90％溶解的時間)值。
表5.西利考昔骨架片的T-75％和T-90％
西利考昔包衣珠球膠囊的實施例按照上述方法製備西利考昔的包衣珠球膠囊，實施例S1-S8具有如下表6所示組分和下表7所示的組成。這些包衣珠球的西利考昔釋放性能在上述標準體外USP溶解試驗中評估。由這些研究獲得的溶解數據如圖3所示。
表6.實施例S1-S8的西利考昔緩釋包衣珠球膠囊組分和組成
表7.實施例S1-S8的膠囊的組成(％)
表8是由實施例S1-S8的組合物計算出的T-75％和T-90％(以小時計，分別達到75％和90％溶解的時間)值。
表8.西利考昔包衣珠球膠囊的T-75％和T-90％
伐德考昔骨架片的實施例首先通過直接壓縮製備伐德考昔的骨架片，其表現出不良的流動性和壓縮特性。隨後用上述西利考昔的溼法制粒方法製備伐德考昔片劑，實施例Q5-Q8和Q11-Q29。這些片劑的組成如下表9(Q5-Q8)、表10(Q11-Q16)、表11(Q17-Q20)和表12(Q21-Q29)所示。這些片劑的物理特性示於下面表13。片劑Q5-Q8和Q11-Q20的伐德考昔釋放性能在上述標準體外USP溶解試驗中評估。由這些研究獲得的溶解數據如圖4和5所示。
表9.伐德考昔骨架片的組成(％)
表10.伐德考昔骨架片的組成(％)
表11.伐德考昔骨架片的組成(％)
表12.伐德考昔骨架片的組成(％)
表13.伐德考昔骨架片的物理特徵
藥代動力學性質在4隻雄性和4隻雌性獵犬中按照非隨機化交叉設計測定實施例S4、M12、M13和M17的西利考昔製劑的藥代動力學性質，與瞬時釋放的西利考昔片劑比較。西利考昔在5mg/kg的劑量下給藥。收集給藥之前與口服給藥後1、1.5、2、2.5、3、4、、6、8、12和24小時時的靜脈血。通過在3000G下離心從血液中分離出血漿，把樣本儲藏在-20℃下直至分析。血漿中西利考昔的濃度利用HPLC法測定。結果如圖6所示。
此外，在23隻獵犬中測定實施例Q17、Q18、Q19和Q20的伐德考昔製劑的藥代動力學性質，與瞬時釋放的伐德考昔片劑比較。伐德考昔是在20mg/天的劑量下給藥。收集給藥之前與口服給藥後1、1.5、2、2.5、3、4、、6、8、12和24小時時的靜脈血。通過在3000G下離心從血液中分離出血漿，把樣本儲藏在-20℃下直至分析。血漿中伐德考昔的濃度利用HPLC法測定。結果如圖7所示。
權利要求
1.一種可口服給藥的藥物組合物，含有治療有效量的低水溶性選擇性環加氧酶-2抑制藥物與一種或多種藥學可接受的聚合物，其中該組合物在置於標準溶解介質中後提供體外緩釋溶解性能，表現出(a)在上述放置後2小時釋放約5％-約35％的藥物；(b)在上述放置後8小時釋放約10％-約85％的藥物；和(c)在上述放置後18小時釋放約30％-約90％的藥物。
2.權利要求1的組合物，其中所述的聚合物是可溶脹或可侵蝕聚合物。
3.權利要求1的組合物，其中所示聚合物是釋放延長聚合物。
4.權利要求1的組合物，在放置約4-約18小時後表現出釋放75％藥物。
5.權利要求1的組合物，在放置後約5-約20小時表現出釋放90％藥物。
6.權利要求1的組合物，表現出至少下面的一種(a)在放置後2小時釋放約5％-約25％的藥物；(b)在放置後8小時釋放約10％-約80％的藥物；和(c)在放置後18小時釋放約75％-約90％的藥物。
7.權利要求1的組合物，表現(a)在放置後2小時釋放約5％-約25％的藥物；(b)在放置後8小時釋放約10％-約80％的藥物；和(c)在放置後18小時釋放約75％-約90％的藥物。
8.權利要求1的組合物，其中所述的選擇性COX-2抑制藥物具有下式 其中R3是甲基或氨基，R4是氫或C1-4烷基或烷氧基，X是N或CR5，其中R5是氫或滷素，並且Y和Z獨立地是五-至六-員環相鄰原子限定的碳或氮原子，其未被取代或在一個或多個位置上被氧、滷素、甲基或滷代甲基取代。
9.權利要求8的組合物，其中該五-至六-員環選自在不超過一個位置上取代的環戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環。
10.權利要求1的組合物，其中所述的選擇性環加氧酶-2抑制藥物選自西利考昔、德拉考昔、伐德考昔、羅非考昔、5-氯-3-(4-甲基磺醯基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮和(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸。
11.權利要求1的組合物，其中所述的選擇性環加氧酶-2抑制藥物是西利考昔和伐德考昔。
12.權利要求1的組合物，其中所述的選擇性環加氧酶-2抑制藥物是西利考昔。
13.權利要求12的組合物，其含有一個或多個各含約10mg-約1000mg西利考昔的劑量單元。
14.權利要求17的組合物，其中，在每個劑量單元中含約100mg-約200mg西利考昔。
15.權利要求1的組合物，其適合在每天一次經口服施用給對象時提供治療或預防有效的環加氧酶-2抑制作用。
16.權利要求1的組合物，含有一個或多個離散固體成品形式的劑量單元。
17.權利要求26的組合物，其中所述的成品是片劑或膠囊。
18.權利要求1的組合物，進一步含有一種或多種選自下面的附加藥學可接受賦形劑潤滑劑、粘合劑、助流劑、染料、填充劑和增量劑。
19.一種可口服給藥的組合物，含有治療有效量的低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物，所述的化合物的大部分或全部分配在含羥丙基甲基纖維素的骨架中，所述的羥丙基甲基纖維素在2％水溶液中時具有約100-約8,000cP的標稱粘度。
20.權利要求19的組合物，其中所述的羥丙基甲基纖維素的含量是約0.1％-約40％(重量)。
21.權利要求19的組合物，其中所述的羥丙基甲基纖維素的含量是約5％-約30％(重量)。
22.權利要求19的組合物，其中所述的羥丙基甲基纖維素在2％水溶液中時具有約1000-約8,000cP的粘度。
23.權利要求19的組合物，其中所述的羥丙基甲基纖維素具有約15％-約30％甲氧基取代度和約5％-約15％的羥丙氧基取代度。
24.權利要求19的組合物，其中所述的羥丙基甲基纖維素具有約15％-約27％甲氧基取代度和約7％-約12％的羥丙氧基取代度。
25.權利要求19的組合物，其在每天一次經口服施用給對象時適合提供治療或預防有效的環加氧酶-2抑制作用。
26.權利要求19的組合物，含有一個或多個離散固體成品形式的劑量單元。
27.權利要求26的組合物，其中所述的成品是片劑。
28.權利要求19的組合物，進一步含有一種或多種選自下面的附加藥學可接受的賦形劑潤滑劑、粘合劑、助流劑、染料、填充劑和增量劑。
29.一種可口服給藥的藥物組合物，含有治療有效量的低水溶性的選擇性COX-2抑制藥物，所述的藥物的大部分或全部存在於珠球中，所述的珠球具有含釋放延長聚合物或共聚物的包衣。
30.權利要求29的組合物，其中所述的聚合物或共聚物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素以及丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物。
31.權利要求29的組合物，其中所述的包衣含有乙基纖維素。
32.權利要求29的組合物，其中所述的包衣含有丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物。
33.權利要求29的組合物，其中所述的包衣含有乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和增塑劑。
34.一種其中指示使用環加氧酶-2抑制藥物治療對象中的醫學病症或疾病的方法，該方法包括給該對象每天口服施用一次權利要求1的組合物。
35.權利要求34的方法，其中所述的病症或疾病是類風溼關節炎。
36.權利要求34的方法，其中所述的病症或疾病是骨關節炎。
37.權利要求34的方法，其中所述的病症或疾病，或該病症或疾病的症狀是疼痛。
全文摘要
本發明提供含有低水溶性的選擇性環加氧酶－2抑制藥物如西利考昔和釋放延長聚合物的可口服給藥的藥物組合物。該組合物適合通過每天給藥一次來有效治療環加氧酶－2介導的病症和疾病。
文檔編號A61K9/26GK1434713SQ00818950
公開日2003年8月6日 申請日期2000年12月20日 優先權日1999年12月22日
發明者D·B·赫登, S·納德卡尼 申請人:法馬西亞公司