一種丙戊酸鈉藥物中間體二丙基氰乙酸甲酯的合成方法與流程
2023-09-25 18:40:15 8
本發明涉及一種丙戊酸鈉藥物中間體二丙基氰乙酸甲酯的合成方法。
背景技術：
丙戊酸鈉藥物為抗癲癇藥，本品能增加GABA的合成和減少GABA的降解，從而升高抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的濃度，降低神經元的興奮性而抑制發作。在電生理實驗中見本品可產生與苯妥英相似的抑制Na[sup]+[/sup]通道的作用。對肝臟有損害。主要用於單純或複雜肌陣攣發作，大發作的單藥或合併用藥治療，有時對複雜部分性發作也有一定療效。口服胃腸吸收迅速而完全，約1～4小時血藥濃度達峰值，生物利用度近100％，有效血藥濃度為50～100μg/ml。血藥濃度約為50mg/ml時血漿蛋白結合率約94％；血藥濃度約為100μg/ml時，血漿蛋白結合率約為80％～85％。血藥濃度超過120μg/ml時可出現明顯不良反應。隨著血藥濃度增高，游離部分增加，從而增加進入腦組織的梯度(腦液內的濃度為血漿中濃度的10％～20％)，t1/2為7～10小時。主要分布在細胞外液和肝、腎、腸和腦組織等。大部分由肝臟代謝，包括與葡萄糖醛酸結合和某些氧化過程，主要由腎排出。能通過胎盤，能分泌入乳汁。二丙基氰乙酸甲酯作為丙戊酸鈉藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供一種丙戊酸鈉藥物中間體二丙基氰乙酸甲酯的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應容器中，加入氰乙酸甲酯(2)1.73mol,氯化亞錫0.56mol,1-氨基丙烷3.7—3.9mol,亞硫酸鈉0.61mol,控制攪拌速度110—150rpm,升高溶液溫度至70--75℃，保持回流60—90min,溶液顏色加深後，升溫至80--85℃，保持3—4h,然後升溫至90--95℃，保持2—3h,然後升溫至100--105℃，保持80—120min,然後降低溶液溫度至10--15℃，加入氯化鉀溶液300ml使固體溶解，分出有機層，水層用硝基甲烷提取3—5次，合併有機層和硝基甲烷層，鹽溶液洗滌，甲苯洗滌，脫水劑脫水，在乙酸乙酯中重結晶，得晶體二丙基氰乙酸甲酯(1)。
其中，步驟(i)所述的氯化鉀溶液質量分數為15—20％，步驟(i)所述的硝基甲烷質量分數為65—70％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鉀、硝酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的甲苯質量分數為80—85％，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水硫酸鈣中的任意一種，步驟(i)所述的乙酸乙酯質量分數為90—95％。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種丙戊酸鈉藥物中間體二丙基氰乙酸甲酯的合成方法
實例1：
在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應容器中，加入氰乙酸甲酯(2)1.73mol,氯化亞錫0.56mol,1-氨基丙烷3.7mol,亞硫酸鈉0.61mol,控制攪拌速度110rpm,升高溶液溫度至70℃，保持回流60min,溶液顏色加深後，升溫至80℃，保持3h,然後升溫至90℃，保持2h,然後升溫至100℃，保持80min,然後降低溶液溫度至10℃，加入質量分數為15％氯化鉀溶液300ml使固體溶解，分出有機層，水層用質量分數為65％硝基甲烷提取3次，合併有機層和硝基甲烷層，溴化鉀溶液洗滌，質量分數為80％甲苯洗滌，活性氧化鋁脫水，在質量分數為90％乙酸乙酯中重結晶，得晶體二丙基氰乙酸甲酯259.60g，收率82％。
實例2：
在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應容器中，加入氰乙酸甲酯(2)1.73mol,氯化亞錫0.56mol,1-氨基丙烷3.8mol,亞硫酸鈉0.61mol,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至72℃，保持回流80min,溶液顏色加深後，升溫至82℃，保持3h,然後升溫至92℃，保持2h,然後升溫至103℃，保持90min,然後降低溶液溫度至12℃，加入質量分數為17％氯化鉀溶液300ml使固體溶解，分出有機層，水層用質量分數為68％硝基甲烷提取4次，合併有機層和硝基甲烷層，硝酸鈉溶液洗滌，質量分數為82％甲苯洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質量分數為92％乙酸乙酯中重結晶，得晶體二丙基氰乙酸甲酯272.27g，收率86％。
實例3：
在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的反應容器中，加入氰乙酸甲酯(2)1.73mol,氯化亞錫0.56mol,1-氨基丙烷3.9mol,亞硫酸鈉0.61mol,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至75℃，保持回流90min,溶液顏色加深後，升溫至85℃，保持4h,然後升溫至95℃，保持3h,然後升溫至105℃，保持120min,然後降低溶液溫度至15℃，加入質量分數為20％氯化鉀溶液300ml使固體溶解，分出有機層，水層用質量分數為70％硝基甲烷提取5次，合併有機層和硝基甲烷層，溴化鉀溶液洗滌，質量分數為85％甲苯洗滌，活性氧化鋁脫水，在質量分數為95％乙酸乙酯中重結晶，得晶體二丙基氰乙酸甲酯288.10g,收率91％。