具有酸性基團的非甾體抗風溼藥物的局部貼片的製作方法
2023-09-22 03:20:50
專利名稱：具有酸性基團的非甾體抗風溼藥物的局部貼片的製作方法
大部份非甾體抗風溼藥物的活性物質皆可視為乙酸與丙酸的衍生物。
這些乙酸衍生物多得不勝枚舉，常見的有吲哚美辛、阿西美辛、託美丁、雙氯酚酸及氯那唑酸等；而丙酸衍生物(又稱profens)的例子則如有布洛芬、氟比洛芬、苯氧苯丙酸(fenoprofene)、酮洛芬、萘普生及噻洛芬等。
游離羧基對於此類物質的藥效在某種程度上有一定的重要性，因其可導致活性物質在pH值較低的發炎組織中累積。
但是對於口服性用藥而言，這類藥物並非以游離酸的形式存在，而是以鹽類的形式存在，這是因為這些藥物的鹽類比較易溶於水。然而對於局部性用藥而言，這些不帶電荷的游離酸則比帶電荷的鹽類更容易穿透人類皮膚的角質層。
至於在副作用方面，上述物質所引起的胃不適及腸胃道出血的案例都曾經被報告過。因此，針對局部不適的治療，局部性的用藥要比全身性用藥好得多。
這些局部不適的例子如關節與脊柱的風溼性發炎、關節鄰近柔軟組織的腫脹與發炎、肩膀僵硬、下背痛、腰痛以及運動及意外傷害等。
對於局部性用藥，凝膠、軟膏或自粘性貼片系統均可使用，相較於凝膠和軟膏等用藥方法，貼片系統的優點是不會弄髒使用者的衣物，而且如果設計得宜的話，每一至兩天僅需使用一次。
這類專供局部使用的貼片組成通常包括一個含有活性物質且具有自粘性的所謂的基質層、一個通常以紡織品為材料的背層以及一個必須在使用前撕除的基質保護層。
由於僅限於局部使用，這類貼片的面積通常介於70至250平方釐米。因此，背層的物理性質對於貼片的使用特性具有一定的影響。尤其是對於使用在關節部份的貼片，這個背層必須至少在一個方向上具有彈性，以便一方面可以提供足夠的服貼性，而在另一方面又不會太局限關節的活動。薄膜形式(film-type)的材料通常不具彈性，或者即使有彈性，但也會和貼片基質中的成分起化學作用。
此外，這些薄膜具有較差的水氣通透性，因而會造成封閉效應的產生以及碰到流汗時皆會嚴重影響到貼片的粘貼性。
實際上，以紡織品為材料並不是不會碰到問題，例如棉紗(cotton)或聚氨酯通常會和活性物質或具擴散性的輔助物質結合。尤其是聚氨酯在和這些物質結合後會對其物理性質產生不可接受的改變。
此粘合劑也必須符合某些特定的要求。這些粘合劑的主要作用是於貼片使用期間能將此系統安全地固定在皮膚上，同時在撕除時又不會造成疼痛或連皮一起被撕下。該粘合劑也不可具有封閉效應，因為封閉效應會降低系統與皮膚的相容性。由於粘合劑與活性物質必須緊密結合，因此其必須不具化學活性以便在長達兩年以上的期間皆能維持此貼片的穩定性。此粘合劑的成分也必須相應於活性物質及輔助物質的既定化學成分來配合調整。此外，粘合劑也必須和活性物質有足夠的互溶性。由於活性物質的滲透速率基本上和其熱力學活性有關，因此必須儘量使其在該系統內達到最高的飽和濃度。一般而言，為了達到最大的活性物質釋放量，活性物質在系統內的含量必須儘量達到至少5％(w/w)；為了成本的考慮，活性物質的含量也不應超過30％(w/w)，而最理想的活性物質含量應是不超過15％(w/w)。
聚丙烯酸酯粘合劑最能符合上述各項要求。這類粘合劑的製備是經由丙烯酸或甲基丙烯酸及其衍生物的游離基聚合作用而成。可添加的單體為乙烯類化合物，例如乙酸乙烯酯或順丁烯二酸。
撇開以上這些技術面的觀點不談，對於局部貼片而言，和皮膚的相容性也是非常重要的一環。和具全身性療效的經皮治療系統(TTS)不同的是，局部貼片的使用僅限於疼痛部位的皮膚。這也意味著只有可被皮膚接受的成分才可應用在此基質中。此外，此粘合劑一方面必須於使用期間將貼片固定於皮膚上，另一方面，在撕除貼片時也不能對皮膚造成太多實質性的不適。
實際上，在使用期間貼片必須能釋放足夠的活性物質量至使用部位之下的組織當中，即藥物作用處。
同樣地，貼片的使用方式也必須兼顧有相對於活性物質而言，更足夠的穩定性、釋放量以及粘貼性。
簡言之，此局部貼片基本上必須儘量地符合下列的需求-在使用部位能有充分的滲透速率以達到最有療效的組織含量，-在同一部位重複使用下仍能和皮膚相容，-良好但又不是太堅固的粘貼性，以及在撕除時不會造成脫皮，-為了可以使用於關節部位，必須至少在一個方向上具有彈性，-在最少2年內仍能維持其穩定性，-簡單及符合成本效益的生產方式。
本發明的目的即在於提供一種可符合上述需求且具有游離羧基的非甾體抗風溼藥物的局部貼片。
根據後面的主權利要求所描述的貼片，製造這個具有游離羧基的非甾體抗風溼藥物局部貼片的目的可以奇異地被達成。
在專利文獻中，含有非甾體活性物質的局部貼片已被提出。其中以水凝膠為基礎的貼片未被考慮，這是因為水凝膠的粘合力很低，在不使用輔助性的固定繃帶下，其使用性會受到很多的限制。
例如在GB2237044中就描述了一種含有酮洛芬為活性物質的貼片。在這個設計中，基質中的活性物質須和一些可促進藥物滲透至皮膚的物質結合，這些物質包括有脂肪酸酯類、聚氧乙烯衍生物、甘油酯、丙二醇脂肪酸酯及吡咯烷酮衍生物等。此粘合劑也可由聚丙烯酸酯粘合劑製造。至於背層的物理性質部份則沒有被提及。被提及的背層的主要材料是棉紗，但是這些棉紗會吸附基質中大部份的活性物質，因此對於活性物質的釋放有負面的影響。
具有酸官能基以及具有羧基的增塑劑或滲透促進劑的使用沒有被提及。
在DE-OS19527306案中則提到了一種含酮洛芬作為活性物質的局部貼片。這種貼片的特點是具有多層的基質，各層對水具有不同的吸收能力。
在US5,702,720中則提到了一種含有氟比洛芬作為活性物質的貼片。此貼片的基質也是由聚丙烯酸酯粘合劑所組成，且含有聚乙烯吡咯烷酮作為附加成分。聚乙烯吡咯烷酮實際上對此貼片有不利的影響，因為其極易與羧基和酚羥基起作用。因此，其雖然改善了系統對皮膚的粘貼性，但卻導致較低的活性物質釋放量，或換言之，貼片中必須含有更高劑量的活性物質。
在WO95/31193中則提到了一種含有布洛芬作為活性物質的貼片。此基質是由兩種不同的聚丙烯酸酯聚合物所構成，除了活性物質外，亦額外地含有鄰苯二甲酸二乙酯。在此，由於鄰苯二甲酸二乙酯具有大量穿透皮膚的能力，因此就毒理學來講並不十分安全。在這個專利申請中也沒有提到有關在基質中具有酸官能基的酸性增塑劑及具有游離羧基的非甾體抗風溼藥物。
在常規的設計中所提及的貼片均沒有提出一個可最佳地包含所有重要元素的局部貼片。
因此，很奇異地這個結合了具有游離羧基的活性物質、具有游離羧基且由丙烯酸或甲基丙烯酸交聯聚合而成的丙烯酸酯粘合劑、以及由作為增塑劑和滲透促進劑的脂肪酸而成的基質，其物理性質皆可符合對此類貼片的所有要求。
丙烯酸酯粘合劑的交聯是由多價金屬離子所促成，尤其是鋁，通常加至粘合劑形成液中以促進交聯的鋁離子為乙醯基丙酮酸鋁。當粘合劑固化乾燥後，成分中的有機物質與溶劑將被除去；而粘合劑中的羧基則與鋁陽離子相對應。這種交聯的過程是可逆的。很明顯的，酸性的活性物質及酸性的增塑劑也會和鋁離子相互作用，因而使得基質的粘貼性更好且不會顯得太軟而趨於形成所謂的「低溫流體(cold flow)」。
低溫流體的形成一方面會有穩定性的問題，另一方面，當貼片使用後撕除時，在皮膚與粘貼層接觸的邊緣會有留下痕跡的困擾。
再者，脂肪酸的存在也預計會阻斷聚合物與酸性活性物質間的作用，繼而影響酸性活性物質的釋放特性。另一個優點則在於脂肪酸的存在會限制活性物質中的酸性基團的解離，因而使得活性物質的酸性基團得以維持中性；中性活性物質穿透皮膚的能力也比較強。
總而言之，就是在這種多重的相互影響、各成分間的相互作用下，這樣的組合才使得這個基質具有最理想的物理性質。
此貼片的背層是由聚酯機織織物或聚酯針織織物所構成，其至少在一個方向上有彈性，或是由密閉式彈性泡沫塑料所構成。
聚酯紗線的彈性是聚酯機織或針織織物彈性的來源。因此其特性與彈性較差的聚酯無紡布是不一樣的。聚酯無紡布的缺點是其只有在很薄的情況下方能提供所需的彈性，而且也無法長期包覆具有自粘性的基質，以及提供足夠的保護能力來對抗貼片系統與包裝材料或於使用時與衣物之間的結合。相反地，即使在很厚的情況下(約每平方米150克)，機織或針織聚酯織物所具備的延展性仍足以作為貼片系統的背層。然而，在所有可想到用以機織或針織成織物的材料中，聚酯最不會與基質中的擴散性物質起作用。因此它得以在常用的棉紗、粘膠纖維、聚醯胺或聚乙酸乙烯酯等材料中脫穎而出。
根據布洛芬和酮洛芬為活性物質的貼片的實施例，使用聚酯為背層的貼片系統即使在經過3年的貯存時間後，貼片的釋放速率仍然未受到影響(見
圖1)。同時，也沒有任何活性物質被此材料吸收。
此活性物質本身在貯存期間，即使在高溫下同樣也沒有任何改變。同時，也沒有任何的藥物分解物被發現。這更進一步證明了這個貼片優越的穩定性。
在以人類表皮進行的活體外滲透實驗中，也證實了活性物質對皮膚的釋放量很高。在這些滲透實驗中所使用的貼片是根據實施例2及實施例3中所描述的方法製備。
使用以聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物等材料所製造的密閉式泡沫塑料的背層，也可以增加藥物的滲透速率。原因即在於封閉效應的增加可以提升藥物的滲透速率。當然，採用泡沫塑料為背層的貼片系統在彈性和配戴舒適度上是比不上以機織聚酯為背層的貼片系統，但也不可忽略這類材料所帶來的高活性物質釋放速率的優點。
在圖2中即在證實以上兩種形式背層的貼片中活性物質--酮洛芬在人類表皮滲透速率的比較。
根據本發明的意義所設計的貼片的製備方法已具體顯示在實施例1至實施例3中。這類的製備方法也通用於所有帶有酸性基團的非甾體活性物質，但是各個活性物質最適合的用藥量則必須先找出。實施例1以酮洛芬作為活性物質的貼片在固形物含量為48重量％的500克Durotak 387-2251中加入58克的油酸及26克的酮洛芬，並將其攪拌至酮洛芬完全溶解為止。
接著加入90克的4％(w/w)乙醯基丙酮酸鋁溶液，並將其攪拌均勻。
之後，將上述溶液塗抹在矽化膜上以製成所需的基質層；多餘的溶劑則以攝氏50度的溫度乾燥20分鐘除去。乾燥後的基質膜厚度需控制在每平方米80克。
乾燥後的基質層將層壓至具有雙向彈性的聚酯機織織物上；層壓的成品再依所需大小裁成貼片。
接著加入90克的4％(w/w)乙醯基丙酮酸鋁溶液，並將其攪拌均勻。
之後，將上述溶液塗抹在矽化膜上以製成所需的基質層；多餘的溶劑則以攝氏50度的溫度乾燥20分鐘除去。乾燥後的基質膜厚度需控制在每平方米80克。
乾燥後的基質層將層壓至具有雙向彈性的聚酯機織性織物上；層壓的成品再依所需大小裁成貼片。實施例3以布洛芬作為活性物質的貼片在固形物含量為48重量％的500克Durotak 387-2251中加入58克的油酸及41克的布洛芬，並將其攪拌至布洛芬完全溶解為止。
接著加入90克的4％(w/w)乙醯基丙酮酸鋁溶液，並將其攪拌均勻。
之後，將上述溶液塗抹在矽化膜上以製成所需的基質層；多餘的溶劑則以攝氏50度的溫度乾燥20分鐘除去。乾燥後的基質膜厚度需控制在每平方米150克。
乾燥後的基質層將層壓至具有雙向彈性的聚酯機織性織物上。層壓的成品再依所需大小裁成貼片。
在圖1中所顯示的結果即是在常規的Franz擴散池中所進行的人類表皮體外滲透速率實驗。
權利要求
1.一種非甾體抗風溼藥物作為活性成分的局部貼片，其由一層不與此活性物質起作用的背層、以聚丙烯酸酯粘合劑為基礎並包含活性物質的自粘性基質層、以及於使用前需撕除的保護膜構成，其特徵在於a、所述非甾體抗風溼藥物具有游離羧基，b、貼片中包含活性物質的基質是由聚丙烯酸酯粘合劑組成，該聚丙烯酸酯粘合劑與多價金屬離子交聯而且具有游離羧基，但不具有羥基，c、所述基質含有作為增塑劑的脂肪酸以及滲透促進劑，及d、背層由至少在一個方向上有彈性的材料構成。
2.根據權利要求1所述的局部貼片，其特徵在於，非甾體抗風溼藥物是為profen衍生物。
3.根據權利要求2所述的局部貼片，其特徵在於，活性物質為酮洛芬、布洛芬、flurprofen或萘普生。
4.根據權利要求3所述的局部貼片，其特徵在於，活性物質為酮洛芬或flurprofen，且其在貼片的基質中的濃度為介於5至15重量％之間。
5.根據權利要求4所述的局部貼片，其特徵在於，活性物質為酮洛芬時，其溶於貼片基質中的濃度為6至10重量％之間。
6.根據權利要求1所述的局部貼片，其特徵在於，脂肪酸為油酸、亞油酸或亞麻酸。
7.根據權利要求6所述的局部貼片，其特徵在於，脂肪酸為油酸時，其在貼片基質中的濃度為介於5至20重量％之間。
8.根據權利要求1所述的局部貼片，其特徵在於，聚丙烯酸酯粘合劑至少應由丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸製成。
9.根據權利要求1所述的局部貼片，其特徵在於，聚丙烯酸酯粘合劑由丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸和丙烯酸丁酯製成。
10.根據權利要求1所述的局部貼片，其特徵在於，惰性背層由聚對苯二甲酸乙二醇酯為原料所製成的無紡布、機織性或針織性織物構成。
11.根據權利要求10所述的局部貼片，其特徵在於，背層是由具有雙向彈性的聚對苯二甲酸乙二醇酯機織性織物構成。
12.根據權利要求1所述的局部貼片，其特徵在於，背層是由密閉式彈性泡沫塑料構成。
13.根據權利要求12所述的局部貼片，其特徵在於，密閉式泡沫塑料由聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物構成。
全文摘要
本發明涉及一種具有酸性基團的非甾體抗風溼藥物作為活性物質的局部貼片。該貼片由不與活性物質起作用的背層、以聚丙烯酸酯粘合劑為基礎並包含活性物質的自粘性基質層以及於使用前需撕除的保護膜組成。本發明的特徵在於:a．所述非甾體抗風溼藥物具有游離羧基,b．包含活性物質的基質由聚丙烯酸酯粘合劑組成,該聚丙烯酸酯粘合劑與多價金屬離子交聯而且具有游離羧基,但不具有羥基,c．所述基質含有作為增塑劑的脂肪酸以及滲透促進劑,以及d．背層由至少在一個方向上有彈性的材料構成。
文檔編號A61K47/32GK1308527SQ99808428
公開日2001年8月15日 申請日期1999年7月6日 優先權日1998年7月9日
發明者瓦爾特·米勒 申請人:Lts洛曼醫療系統有限責任公司