一步合成美歐卡黴素生產工藝的製作方法

2023-10-27 20:52:17 2

專利名稱：一步合成美歐卡黴素生產工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於製藥工業領域，確切地說，它屬於一種一步合成美歐卡黴素的生產工藝。
美歐卡黴素(Miocamycin)又稱9，3″-二乙醯麥迪黴素(9，3″-Diacetylmidecamycin；Miclecamycinacetate)，是十六元大環內酯類抗生素麥迪黴素(Midecamycin)的半合成產物，由日本明治制果株式會社開發，1985年在日本上市。它對革蘭氏陽性菌與厭氧菌有較強的抑制作用；對革蘭氏陽性球菌具有明顯的抗生素後效應。它對胃酸穩定、達血藥濃度峰值時間短，血藥濃度較麥迪黴素高，持續時間長達5小時，其體內代謝物亦有活性，生物利用度高。美歐卡黴素無苦味、LD0值大於3200毫克/公斤，臨床應用不良反應發生率＜3％。尤其適於老年人和兒童服用。製劑有注劑及幹糖漿兩種。
麥迪黴素和美歐卡黴素的結構式如(I)和(II)所示。
國內外文獻報導的合成路線有如下兩條
黴素(美歐卡黴素)收率71％。黴素(美歐卡黴素)收率為51％。
3)我們還設計了下列路線9，3″-二乙醯麥迪黴素(美歐卡黴素)上述三種路線都不夠理想，收率不太高。
本發明的目的是根據麥迪黴素結構特點，嚴格地控制反應條件，應用高效催化劑設計一條選擇性地乙醯化麥迪黴素一步合成美歐卡黴素工藝路線。該工藝路線要簡單，收率要高，生產周期短、單耗低、三廢少。
本發明的目的是通過下述方案來實現的，以酯為溶劑在催化劑作用下，將麥迪黴素經選擇性乙醯化一步合成9.3-二乙醯麥迪黴素，配料比為1∶2～1∶20(mol/mol)，催化劑用量為0.1mol～0.5mol，溶劑酯用量1∶2～1∶10；反應溫度為0°～75℃；反應時間為1～24小時。所述催化劑為DMAP。
本發明的優點是，收率高達97％以上，條件溫和，後處理簡單，生產周期短，單耗低，三廢少。為工業化生產美歐卡黴素提高產量、降低消耗，減少三廢提供了新途徑。具有較大的經濟效益、社會效益和生態效益。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細敘述。
將20克麥迪黴素加入250毫升三頸瓶中(裝有帶乾燥管的球形冷凝器、溫度計及滴液漏鬥)，同時加入適量高效催化劑DMAP，加入100毫升乙酸乙酯，用電磁攪拌器攪拌溶解，滴加31.0毫升乙酸酐後再滴加46.5毫升三乙胺，60℃以下反應10小時。冷卻後，加入150毫升冰水，攪拌5分鐘。分出油層，水層用50毫升×2萃取，合併油層用1％KHSO4溶液洗一次，5％NaHCO3溶液洗一次，再用水洗至中性，然後用無水MgSO4乾燥過夜。減壓回收溶劑至幹，真空乾燥器內抽淨溶劑得白色固體約21.4g，收率97％。產品經TLC證實為一個點，與標準品的Rf值一致；HNMR結果表明在2.0，2.5，3.5和9.7左右各有一單峰，其峰面積比為6∶6∶3∶1；UVmax230±1nm。本發明收率高，為工業化生產美歐卡黴素提高產量、降低消耗，減少三廢提供了新途徑。
權利要求
1.一步合成美歐卡黴素生產工藝，其特徵在於以酯為溶劑在催化劑作用下，將麥迪黴素經選擇性乙醯化一步合成9.3-二乙醯麥迪黴素，配料比為1∶2～1∶20(mol/mol)，催化劑用量為0.1mol～0.5mol，溶劑酯用量1∶2～1∶10；反應溫度為0°～75℃；反應時間為1～24小時。
2.根據權利要求1所述的一步合成美歐卡黴素生產工藝，其特徵在於所述催化劑為DMAP。
全文摘要
本發明屬於一種一步合成美歐卡黴素的生產工藝，它解決了原有工藝收率低的問題，它以DMAP為催化劑，以酯為溶劑，將麥迪黴素經選擇性乙醯化一步合成9，3″-二乙醯麥迪黴素。本發明收率高，後處理簡單、生產周期短、單耗低、三廢少、適合工業化生產美歐卡黴素。
文檔編號C07H17/00GK1154969SQ9611503
公開日1997年7月23日 申請日期1996年1月18日 優先權日1996年1月18日
發明者曾昭鈞 申請人:瀋陽藥科大學