一種製備羅庫溴銨的方法

2023-10-04 07:10:39 1

專利名稱：一種製備羅庫溴銨的方法
技術領域：
本發明屬藥物化學合成領域，涉及化合物l-[17p-乙醯氧基-3a-羥基-2p-(4-嗎啡 啉基)-雄甾烷-16(3-基]-l-(2-丙烯基)吡咯溴化物的製備方法。
技術背景羅庫溴銨，化學名為1-[17^乙醯氧基-301-羥基-23-(4-嗎啡啉基)-雄甾垸-16|3-基]-l-(2-丙烯基)吡咯溴化物，為一非去極化甾醇類肌肉鬆弛劑，起效迅速。有關的 現有技術公開了羅庫溴銨的合成路線。Savage D.S.等於1990年合成了羅庫溴銨， 合成路線如式hformula see original document page 5式l上述的合成路線簡短，步驟不多，但存在較為嚴重的缺陷，其一，由 2a，3a;16a，17oc-二環氧-5a-雄甾烷-17(3-醇17-醋酸酯(1)按其專利方法在含氫氧化鈉 的甲醇中回流30分鐘，然後加入吡咯烷回流15分鐘，再於室溫下用硼氫化鈉還原 2小時。所得產物為2a，3a-環氧-16(3-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17(3-醇(3)和2a，3a-環氧-17a-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-16(3-醇(10)的混合物。化合物(10)的形成如式2 所示其二，對化合物3進行乙醯化反應，其產物也是一混合物，包括2(3-(4-嗎啡啉 基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17P-二醇17-醋酸酯(4)， 2(3-(4-嗎啡啉 基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17P-二醇3-醋酸酯(11)， 2p-(4-嗎啡啉 基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17p-二醇3,17-二醋酸酯(12)以及2p-(4-嗎啡啉 基)-6(3-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17(3-二醇(3)，經分離後收率較低，反應結果如 式3所示發明內容本發明的目的是克服現有技術存在的缺陷，提供一種新的羅庫溴銨的製備方法，本發明公開了式4的合成路線和方法，對於產品質量的提高明顯有利。式4本發明方法針對Savage D.S.等於1990年報導的合成方法作了如下合理的改進其一，對於式l中由化合物(1)至化合物(2)的反應中，將此反應溫度由在甲醇中 回流改為在l(TC下反應，有效地避免了水解中環氧開環的副反應，避免了式2中化 合物(6的產生，最終使化合物10的生成被抑制。其二，由於在進行化合物1至化合物13的反應中，沒有進行還原反應，而是先 引入嗎啡啉環14，再利用3a-羥基和17-羰基的差別，製成3-醚化合物15，然後將 17-羰基還原成17(3-羥基16,並將其乙醯化17，再經水解反應製得化合物4，化合 物4經烯丙基溴處理，製得羅庫溴銨5。此方法解決了式1所示的合成路線中化合 物3的乙醯化存在選擇性的問題，避免了式2所示的乙醯化混合產物的現象，對提 高產品質量明顯有利。本發明通過式4的合成路線，採用2a,3a;16a,17oc-二環氧-5a-雄甾烷-17p-醇17-醋酸酯(l)為原料，在含氫氧化鈉的甲醇中l(TC進行水解反應，然後加入用吡咯垸處 理，製得2a,3a-環氧-16(3-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮(13)，將13用嗎啡啉處理，製得3a-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5oc-雄甾烷-17-酮(14)，然後在對 甲苯磺酸的存在下，用2，3-二氫-4H-吡喃進行醚化反應，製得3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉 基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚(15)， 15用硼氫化鉀還 原，製得2p-(4-嗎啡啉基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17(3-二醇3-0-四氫吡 喃-2-醚(16),再經乙醯化反應，製得2(3-(4-嗎啡啉基)-16(3-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷 -301,17(3-二醇17-醋酸酯3-四氫吡喃-2-醚(18)，18經硫酸水解，製得2卩-(4-嗎啡啉 基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二醇17-醋酸酯(4)，再用烯丙基溴處理， 製得l-[17p-乙醯氧基-3a-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-雄甾垸-16(3-基]-l-(2-丙烯基)P比咯溴 化物(5，羅庫溴銨)。上述化合物15， 16和17結構中的3a-OR中的R基團為各類含氧烴基，可以是 下述幾種結構formula see original document page 8本發明製備l-[17(3-乙醯氧基-3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16p-基]-l-(2-丙烯 基)吡咯溴化物(羅庫溴銨)的方法包括下述步驟1) 水解-吡咯化反應a.將2a，3a;16a，17a-二環氧-5ot-雄甾烷-17p-醇17-醋酸酯加 到甲醇中；b.加入氫氧化鈉水溶液，於8-l(TC攪拌至全溶；c.加入吡咯垸，回流， 冷卻至l(TC;d.衝入水中，放置，過濾，水洗製得206，301-環氧-16|3-(1-四氫吡咯基)-500-雄甾烷-17-酮；2) 嗎啡啉化反應a.將2a，3a-環氧-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮加到含 水嗎啡啉中；b.升溫回流3天；c.冷卻至室溫，倒入冰水中，過濾，經酸鹼處理， 製得3a-羥基-2(H4-嗎啡啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮；3) 醚化反應a.將301-羥基-2^(4-嗎啡啉基)-1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾垸-17-酮溶於二氯甲烷中，加入對甲苯磺酸和2，3-二氫-4H-吡喃，回流5小時；b.冷卻至 室溫，用碳酸鈉鹼化，水洗至中性；C.減壓濃縮至近幹，加入甲醇，冷卻數小時； d.過濾，乾燥，製得3 -羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-16(3-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾烷-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚；4 )還原反應a.將300-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-1鄰-(1-四氫吡咯基)-500-雄甾垸-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚加到甲醇中，加入硼氫化鉀，室溫攪拌反應；b.將反應液衝，乾燥，製得2(3-(4-嗎啡啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄 甾烷-3a，17(3-二醇3-0-四氫吡喃-2-醚；5) 乙醯化反應a.將2p-(4-嗎啡啉基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二 醇3-0-四氫吡喃-2-醚溶解於吡啶中，加入醋酸酐，室溫放置；b.將反應液倒入冰 水中，析出結晶；c.過濾，水洗，乾燥，製得2(5-(4-嗎啡啉基)-1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾垸-3a,17p-二醇17-醋酸酯3-0-四氫吡喃-2-醚；6) 水解反應a.將2p-(4-嗎啡啉基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5oc-雄甾烷-3a，17p-二醇 17-醋酸酯3-0-四氫吡喃-2-醚溶解於丙酮中，於室溫下加入稀硫酸，攪拌反應；b.用 碳酸氫鈉中和；c.倒入含碳酸鈉的冰水中；d.過濾，水洗，乾燥，製得2(3-(4-嗎啡 啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17p-二醇17-醋酸酯；7) 季銨化反應a.將2(3-(4-嗎啡啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17(3-二 醇17-醋酸酯溶解於乙醚中，加入烯丙基溴，室溫放置2天；b.過濾，乙醚洗滌，幹 燥，製得l-[17(3-乙醯氧基-3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-雄甾垸-16p-基]-l-(2-丙烯基)吡 咯溴化物(羅庫溴銨)。m.p. 161°~169°C; [a]2D°+18.7°(cl.03氯仿)。本發明具有下述優點1. 16a,17a-環氧-17(3-乙醯氧基的水解在較低溫度下進行， 可避免環氧開環，使17a-(l-四氫吡咯基)-16-酮的形成被抑制；2.本合成路線避開了 3位和17位兩個羥基的選擇性乙醯化，使反應後的分離明顯簡化。
具體實施例方式
實施例1製備2a，3a-環氧-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮氫氧化鈉溶液(30ml; 4N)加到2a,3a,16a，17a-雙環氧-5a-雄甾垸-17p-醇醋酸酯 (30g)的甲醇(500ml)溶液中，於8-10。C攪拌1小時。加入四氫吡咯(45ml)，然後回流 20分鐘。反應液冷卻至約1(TC，加入水(600ml)，過濾，用水(3x200ml)洗滌，乾燥， 用丙酮重結晶，得到白色結晶2a,3a-環氧-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮(21g)。實施例2製備3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮 水(12ml)加到2a,3a-環氧-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮(20g)的嗎啡啉 (120ml)溶液中，加熱回流3天。倒入到水(1000ml)中，過濾，水洗，乾燥，得到粗品， 並且用丙酮重結晶，得到純的3a-羥基-2(H4-嗎啡啉基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮(15g)。實施例3製備3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮3-0-四氫吡 喃-2-醚在二氯甲烷(130ml)中加入對甲苯磺酸(0.598g)，室溫攪拌10分鐘，加入3a-羥基 _2(3-(4-嗎啡啉基)-16(3-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾垸-17-酮(138)，全溶後在攪拌下加入 2,3-二氫-4H-吡喃(4.84g)，回流反應48小時。反應畢，冷卻至室溫，加入5%碳酸鈉 水溶液(26ml)，攪拌至鹼性，水洗三次(20mlX3)，然後用5%碳酸鈉水溶液洗滌一次。 減壓濃縮至幾無溶劑，衝入pH7.5 8甲醇，繼續濃縮至幾無溶劑，衝入pH7.5 8甲 醇，繼續濃縮至幾無溶劑，衝入甲醇(13ml)，冷卻過夜，過濾，冰甲醇洗滌，抽乾， 再用水洗至中性。乾燥得白色結晶狀的3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-16IHl-四氫吡咯 基)-5a-雄甾垸-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚(13g)。實施例4製備3a-羥基-2(H4-嗎啉基)-16(3-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-(l-乙氧基乙醚)在冰浴下，向3a-羥基-2P-(4-嗎啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮(6g)的 二氯甲垸(30ml)溶液中通入氯化氫氣體至飽和，通完後，低溫減壓蒸乾，用適量乙醚 打漿均勻，放置過夜。次日過濾，用乙醚快速洗滌，抽乾，得3a-羥基-2(3-(4-嗎啉 基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮二鹽酸鹽。然後加入乙烯基乙醚(60ml)，攪 拌均勻後，加入對甲苯磺酸(18mg)，反應混合物於20'C攪拌3天。反應畢，加入固 體碳酸鈉(15g)，攪拌30分鐘，加入10%碳酸鈉水溶液，攪拌均勻後，分出有機層。 水洗至中性，減壓濃縮至幹，加入甲醇，水析，過濾，得3^羥基-2|3-(4-嗎啉基)-16|5-(1-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮3-(l-乙氧基乙醚)，乾燥後直接進入還原反應。 實施例5製備2p-(4-嗎啡啉基)-16(5-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3cU7p-二醇3-0-四氫吡喃 -2-醚將3a-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮3-四氫吡喃-2-醚(10g)溶解於甲醇(100ml)，冷卻至10'C，加入鉀硼氫(lg)，於20'C攪拌反應1小時， 減壓濃縮至原體積的1/3，衝入冰水中，析出結晶。過濾，水洗至中性。乾燥，得2(5-(4-嗎啡啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17l3-二醇3-四氫吡喃-2-醚(10g)。實施例6製備2p-(4-嗎啉基)-16P-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17p-二醇3-(2，-乙氧基乙醚)以3a-羥基-2p-(4-嗎啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-(2，-乙氧基乙醚) (實施例4折成6g)為原料，以實施例5進行還原反應，得到2(5-(4-嗎啉基)-16p-(l-四 氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17(3-二醇3-(2，-乙氧基乙醚)的黃色結晶(5.5)g。實施例7製備2(3-(4-嗎啡啉基)-1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾垸-301,17卩-二醇17-醋酸酯3-0-四氫吡喃-2-醚將2p-(4-嗎啡啉基)-16(3-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17p-二醇3-四氫吡喃-2-醚 (10g)溶解於吡啶(40ml)中，於室溫下加入醋酸酐(6ml)，攪拌反應6小時。衝入含碳酸 鈉的冰水中，析出結晶，過濾，水洗至中性，乾燥，得2p-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫 吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二醇17-醋酸酯3-四氫吡喃-2-醚(10g)。實施例8 、 製備2p-(4-嗎啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17(3-二醇17-醋酸酯3-(1，-乙氧基乙醚)以2p-(4-嗎啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17(3-二醇3-(2，-乙氧基乙醚) (2.3g)為原料，以實施例7進行乙醯化反應，得到2(H4-嗎啉基)-16p-(l-四氫吡咯 基)-5a-雄甾垸-3a,17p-二醇17-醋酸酯3-(l，-乙氧基乙醚)(2.4)g。實施例9製備2(3-(4-嗎啡啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17p-二醇17-醋酸酯 將2(3-(4-嗎啡啉基)-16JHl-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17(3-二醇17-醋酸酯3-四氫 吡喃-2-醚(10g)溶解於丙酮(300ml)，於室溫下加入10。/。硫酸(10ml)，攪拌反應1小時， 加碳酸氫鈉中和至近中性，減壓濃縮至50ml，衝入含碳酸鈉的冰水中，析出結晶， 過濾，水洗至中性，千燥，得2(3-(4-嗎啡啉基)-1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾烷-301，17卩-二醇17-醋酸酯(7.7g)。 實施例10製備2(3-(4-嗎啉基)-16卩-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二醇17-醋酸酯 將2p-(4-嗎啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17p-二醇17-醋酸酯3-(l，-以 氧基乙醚)(2g)溶解於丙酮(12ml)中，冰浴下攪拌加入濃鹽酸(lml)，然後滴加水(8ml)， 攪拌30分鐘。將反應液衝入冰水(40ml)中，加二氯甲烷(50ml),於l(TC以下，在攪 拌下滴加5%碳酸鈉水溶液(501111)，靜置分層，分出氯仿層，水層用二氯甲烷再提取一次棄之。合併二氯甲垸層，水洗至中性，減壓濃縮至近幹，加甲醇，水析，放置過 夜。次日過濾，抽乾，乾燥得2(5-(4-嗎啉基)-16(3-(1-四氫吡咯基)-5^雄甾烷-300，17卩-二醇17-醋酸酯(1.5g)。 實施例11製備l-[17p-乙醯氧基-3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16(3-基]-l-(2-丙烯基)卩比 咯溴化物(羅庫溴銨)烯丙基溴(10.5g)加到2(3-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二 醇17-醋酸酉旨(7.5g)的乙醚(150ml)溶液中。室溫放置2天。微熱減壓蒸去1/2溶劑， 過濾，結晶用乙醚洗滌，乾燥，得到l-[17P-乙醯氧基-3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-雄甾 垸-16(3-基]-l-(2-丙烯基)吡咯溴化物(8.8g),再用丙酮重結晶，得到精品(6.3g)， m.p. 161。~169°C; [a]2D°+18.7。(c 1.03氯仿)。
權利要求
1、一種製備羅庫溴銨的方法，其特徵是以2α，3α，16α，17α-雙環氧-5α-雄甾烷-17β-醇醋酸酯為原料，經水解-吡咯化、嗎啡啉化、醚化、還原、乙醯化、水解和季銨化反應7步反應製得羅庫溴銨，合成路線如下其中R是
2、根據權利要求1的方法，其特徵是所述7步反應是，以2a,3a;16a,17a-二環氧-5a-雄甾烷-17(3-醇17-醋酸酯(1)為原料，在含氫氧 化鈉的甲醇中l(TC進行水解反應，然後加入用吡咯烷處理，製得2a，3a-環氧 -1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾烷-17-酮(13)，將13用嗎啡啉處理，製得3a-羥基 _20-(4-嗎啡啉基)-16^(1-四氫吡咯基)-5(^-雄甾垸-17-酮(14)，然後在對甲苯磺酸的存在下，用2，3-二氫-4H-吡喃進行醚化反應，製得3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉 基)-16P-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚(15)， 15用硼氫化鉀 還原，製得2(3-(4-嗎啡啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17(3-二醇3-0-四 氫吡喃-2-醚(16)，再經乙醯化反應，製得2(3-(4-嗎啡啉基)-1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾垸-3a，17P-二醇17-醋酸酯3-0-四氫吡喃-2-醚(18),18經硫酸水解，製得2p-(4-嗎啡啉基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17|3-二醇 17-醋酸酯(4)，再用烯丙 基溴處理，製得1-[17卩-乙醯氧基-306-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16(3-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物(5)。
3、根據權利要求1或2的方法，其特徵是所述的方法包括下述步驟1) 水解-吡咯化反應a. 將2a，3a;16a,17a-二環氧-5oc-雄甾烷-17(3-醇17-醋酸酯加到甲醇中，b. 加入氫氧化鈉水溶液，於8-l(TC攪拌至全溶，c. 加入吡咯烷，回流，冷卻至1(TC，d. 衝入水中，放置，過濾，水洗製得201,301-環氧-1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾烷-17-酮；2) 嗎啡啉化反應a. 將2ot,3ct-環氧-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮加到含水嗎啡啉中，b. 升溫回流3天，c. 冷卻至室溫，倒入冰水中，過濾，經重結晶處理，製得3a-羥基-2(5-(4-嗎 啡啉基)-16(5-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮；3) 醚化反應a. 將3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基H6p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮溶於二 氯甲垸中，加入對甲苯磺酸和2,3-二氫-4H-吡喃，回流48小時，b. 冷卻至室溫，用碳酸鈉鹼化，水洗至中性，c. 減壓濃縮至近幹，加入甲醇，冷卻，d. 過濾，乾燥，製得3a-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-16卩-(l-四氫吡咯基)-5oc-雄甾 烷-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚；4) 還原反應a.將3a-羥基-2P-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚加到甲醇中，加入硼氫化鉀，室溫攪拌反應，b. 將反應液衝入冰水中，c. 過濾，水洗，乾燥，製得2(3-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸 -301,17(5-二醇3-0-四氫吡喃-2-醚；5) 乙醯化反應a. 將2p-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5cc-雄甾垸-3a，17(3-二醇3-0-四氫 吡喃-2-醚溶解於吡啶中，加入醋酸酐，室溫放置，b. 將反應液倒入冰水中，析出結晶，c. 過濾，水洗，乾燥，製得2(H4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷 -301，17^二醇17-醋酸酯3-0-四氫吡喃-2-醚；6) 水解反應a. 將2(H4-嗎啡啉基)-16卩-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷陽3a,17P-二醇17-醋酸 酯3-0-四氫吡喃-2-醚溶解於丙酮中，於室溫下加入稀硫酸，攪拌反應，b. 用碳酸氫鈉中和，c. 倒入含碳酸鈉的冰水中，d. 過濾，水洗，乾燥，製得2(3-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷 -301,17卩-二醇17-醋酸酯；7) 季銨化反應a. 將2(3-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17P-二醇17-醋酸 酯溶解於乙醚中，加入烯丙基溴，室溫放置2天，b. 過濾，乙醚洗滌，乾燥，製得1-[17^乙醯氧基-300-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-l鄰-基]-l-(2-丙烯基)吡咯溴化物。
全文摘要
本發明屬藥物化學合成領域，涉及化合物1-[17β-乙醯氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物(羅庫溴銨)的製備方法。本發明以2α，3α，16α，17α-雙環氧-5α-雄甾烷-17β-醇醋酸酯為原料，經水解-吡咯化、嗎啡啉化、醚化、還原、乙醯化、水解和季銨化反應7步反應製得羅庫溴銨。本發明具有如下優點16α，17α-環氧-17β-乙醯氧基的水解在較低溫度下進行，可避免環氧開環，使17α-(1-四氫吡咯基)-16-酮的形成被抑制；本合成路線避開了3位和17位兩個羥基的選擇性乙醯化，使反應後的分離明顯簡化。
文檔編號C07J43/00GK101323636SQ20071004219
公開日2008年12月17日 申請日期2007年6月15日 優先權日2007年6月15日
發明者周志貴, 張滬躍 申請人:復旦大學