溴甲納曲酮的精製方法
2023-10-17 07:47:49
專利名稱：溴甲納曲酮的精製方法
技術領域：
本發明涉及溴甲納曲酮的精製方法，屬於化學藥物合成技術領域。
背景技術：
溴甲納曲酮(甲基納曲酮、MNTX)是一種選擇性μ阿片受體拮抗劑，作為一種季銨鹽，限制了溴甲納曲酮通過血腦屏障的能力，使溴甲納曲酮作為一種外周作用的阿片受體拮抗劑，作用於如胃腸道組織中，因此，溴甲納曲酮減少了阿片類藥物的便秘作用，而不影響阿片類藥物對中樞神經系統的的鎮痛作用。溴甲納曲酮有以下特點1)作用於外周的μ受體，並不激活中樞神經系統的阿片受體，可能是競爭性拮抗；2)安全，一系列試驗均沒發現其有嚴重毒副作用，常見不良反應為腹痛、腹瀉、胃腸脹氣及眩暈；3)作用快，數分鐘即可起效；4)治療便秘比大便通瀉劑和軟化劑療效好；5)作用途徑不唯一，可直接與胃腸道上的阿片受體結合起效，也可經血液分布全身與阿片受體結合。因此，溴甲納曲酮不僅可治療阿片類藥物的胃腸副作用，也可治療胃腸外不良反應；6)不通過血腦屏障，不減弱阿片劑的中樞鎮痛作用。溴甲納曲酮的化合物名稱為溴化-17-(環丙基甲基)_4，5 α -環氧_3，14- 二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃，其結構式如下
權利要求
1.一種溴甲納曲酮的精製方法，採用反相矽膠柱層析分離純化溴甲納曲酮。
2.如權利要求1所述的精製方法，其特徵在於，將溴甲納曲酮粗品的水溶液過反相矽膠柱，先以甲醇水溶液洗脫，再以5%甲醇水溶液洗脫，薄層色譜監控，當薄層色譜出現主成分斑點時，收集相應的洗脫液，將收集的洗脫液減壓濃縮得到溴甲納曲酮產物。
3.如權利要求2所述的精製方法，其特徵在於，薄層色譜的展開劑為體積比為 1:1:1的乙酸乙酯-石油醚-甲醇混合溶劑。
4.如權利要求1或2或3所述的精製方法，其特徵在於，在進行反相矽膠柱層析之前， 用甲醇和水的混合溶劑對溴甲納曲酮粗品進行重結晶純化。
5.如權利要求4所述的精製方法，其特徵在於，對溴甲納曲酮粗品進行重結晶純化的方法是將溴甲納曲酮粗品加入甲醇和水體積比為3 5 1的混合溶劑中，攪拌加熱使之溶解，然後加入活性炭進行回流，再冷卻至室溫，攪拌下析出固體，過濾，濾餅用甲醇洗滌抽乾，真空乾燥即可。
6.如權利要求5所述的精製方法，其特徵在於，重結晶所用甲醇和水的混合溶劑中，甲醇和水的體積比為4 1 ；所述活性炭為針用活性炭，其用量為每IOOmL溶液加5g活性炭。
7.如權利要求1或2或3所述的精製方法，其特徵在於，在進行反相矽膠柱層析之後， 用甲醇和水的混合溶劑對溴甲納曲酮產物進行重結晶純化。
8.如權利要求7所述的精製方法，其特徵在於，將經反相矽膠柱層析獲得的溴甲納曲酮產物加入甲醇和水體積比為3 5 1的混合溶劑中，攪拌加熱使之溶解，回流，然後冷卻至室溫，攪拌下析出固體，過濾，濾餅用甲醇洗滌抽乾，真空乾燥，得純化產品。
9.如權利要求8所述的精製方法，其特徵在於，重結晶所用甲醇和水的混合溶劑中，甲醇和水的體積比為4 1。
10.如權利要求1所述的精製方法，其特徵在於，包括下述步驟1)將溴甲納曲酮粗品加入甲醇和水體積比為4 1的混合溶劑中，攪拌加熱使之溶解， 然後每IOOmL溶液加入5g針用活性炭，回流30min，再冷卻至室溫攪拌4h，過濾，濾餅用甲醇洗滌抽乾，80°C真空乾燥他，得白色產品；2)將步驟1)獲得的產品用水溶解後過反相矽膠柱，先以甲醇水溶液洗脫，再以5% 甲醇水溶液洗脫，薄層色譜監控，當薄層色譜出現主成分斑點時，收集相應的洗脫液，將收集的洗脫液減壓濃縮得產品；3)將步驟幻獲得的產品加入甲醇和水體積比為4 1的混合溶劑中，攪拌加熱溶解， 回流30min，然後冷卻至室溫攪拌4h，過濾，濾餅用甲醇洗滌抽乾，80°C真空乾燥他，得純化產品。
全文摘要
本發明提供了一種溴甲納曲酮的精製方法，屬於化學藥物合成技術領域。本發明採用反相矽膠柱層析來分離純化溴甲納曲酮，在進行反相矽膠柱層析之前和之後均可增加用甲醇和水的混合溶劑對溴甲納曲酮產品進行重結晶的步驟。本發明的溴甲納曲酮精製方法條件溫和，得率高，精製品純度高，適合工業化大生產，所得產品符合藥用溴甲納曲酮製劑的純度要求。
文檔編號C07D489/08GK102558189SQ20101059472
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月17日 優先權日2010年12月17日
發明者易崇勤, 王振國, 謝小飛, 郭欲曉 申請人:北大國際醫院集團有限公司, 北大方正集團有限公司, 方正醫藥研究院有限公司