抗缺血/再灌注損傷的藥物的製作方法

2023-09-15 07:53:35

專利名稱：抗缺血/再灌注損傷的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及兼具抗氧化作用和釋放一氧化氮(NO)的抗缺血/再灌注損傷的一類新型藥物，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
心腦血管疾病是一類嚴重危害人類生命的常見病和多發病，據世界衛生組織統計，心臟病是排名首位的死亡原因，每年死亡人數高達1800多萬人，佔所有因各種疾病而死亡的人數的三分之一，而缺血性心臟病(IHD)是最常見和最能導致死亡的心血管疾病。自上世紀70年代以來，缺血性心臟病在我國的發病率也逐年上升，住院人次快速上升，且住院平均費用列各種疾病之首。縮短組織缺血時間、儘早恢復血流是防治缺血損傷最有效的措施。溶栓、經皮冠狀動脈成形術和冠狀動脈旁路移植術等血管再通術可有效地恢復缺血組織的供血，但都存在一個心肌缺血/再灌注(MI/R)損傷的問題。尋找可有效減輕缺血/再灌注損傷的方法和藥物是提高上述救治療效的關鍵，也是當今醫學界亟待解決的重要問題之一。治療缺血性心臟病的藥物主要有三大類，臨床常用的藥物有硝酸酯類、A -受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑，聯合用藥也有一些報導。但是它們都不同程度的存在著不良反應，例如頭痛、頭昏、面部潮紅、降低血壓、心率加快等。發明人前期的研究及一些臨床實踐均顯示，硝酸酯類藥物與氧自由基清除藥物如穀胱苷肽或中藥複方丹參滴丸聯合使用具有協同效果。發明人還發現單純大劑量使用NO 供體藥物(硝酸甘油)抑制了再灌注後心功能的恢復，促進心肌細胞壞死和凋亡。但是截止目前，尚無一種兼具有清除氧自由基和釋放NO治療心肌缺血/再灌注損傷的理想藥物。發明人分別以阿魏酸、咖啡酸、沒食子酸與單硝酸異山梨醇酯以酯鍵相連，合成了兼具有清除氧自由基和釋放NO的雙效作用藥物，並考察了對MI/R大鼠的心肌保護作用，通過對心臟功能、CK、LDH活性及MDA水平、NO水平的檢測以及心肌梗死範圍的測定，進行了藥效學篩選，取得了理想的結果。實驗證實，它們的藥效優於陽性對照藥單硝酸異山梨醇酯， 並已申請兩項中國發明專利(200910023^9. 1和200910023273. 7)。上述所設計的酯類雙效藥物均有良好的抗缺血/再灌注損傷效果，且毒性較低， 但是阿魏酸、咖啡酸和沒食子酸與單硝酸異山梨醇酯相連的酯鍵容易斷裂。為了克服這一缺限，發明人將阿魏酸、咖啡酸、沒食子酸分別與單硝酸異山梨醇酯以醯胺鍵相連，得到一類新型適於口服的抗缺血/再灌注損傷的雙效藥物。

發明內容
本發明的目的是提供一種抗缺血/再灌注損傷的新型口服藥物及其合成方法，該藥物既能釋放NO又能清除氧自由基，對缺血/再灌注損傷有明顯防治作用，且在體內穩定性好，適於口服。
權利要求
1.通式(I)表示的化合物，
2.根據權利要求1所述化合物，其特徵在於具體化合物為
3.權利要求1所述化合物的合成方法，其特徵在於包括如下步驟 (1)首先由單硝酸異山梨醇酯合成氨基單硝酸異山梨醇酯1 ；
4.根據權利要求3所述化合物的合成方法，其特徵在於縛酸劑為三乙胺或吡啶。
5.根據權利要求3所述化合物的合成方法，其特徵在於縮合劑是1，3-二環己基碳二亞胺DCC、1，3- 二異丙基碳二亞胺DIC或1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺EDC。
6.權利要求1所述化合物在製備預防和治療缺血/再灌注損傷藥物中的應用。
7.—種藥物組合物，其含有權利要求1所述的化合物，以及一種或多種藥物載體或賦形劑。
8.根據權利要求7所述藥物組合物，其特徵在於該藥物是片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、 顆粒劑或乳劑。
全文摘要
本發明公開了通式(I)表示的化合物，其中，X為O或C2H2，R1、R2和R3獨立地選自H、OH、OCH3、OAc、PhCO2。利用高效液相色譜法研究了本發明化合物在模擬胃液和模擬腸液中的代謝情況，實驗表明本發明化合物的最大優點是在體外和體內都比較穩定，醯胺鍵結構較酯鍵結構代謝時間延長，適於口服；本發明化合物對缺血心肌有保護作用，可減少MI/R對心肌細胞的損傷，使心肌的抗氧化能力提高，對抗缺血/再灌注損傷有明顯防治作用。
文檔編號A61K31/34GK102241687SQ201110133050
公開日2011年11月16日 申請日期2011年5月23日 優先權日2011年5月23日
發明者姜茹, 孫曉莉, 王平安, 王海波 申請人:中國人民解放軍第四軍醫大學