漢防己甲素治療老年痴呆症的醫藥用途及含有漢防己甲素的藥物組合物的製作方法

2023-09-20 07:08:55 1

漢防己甲素治療老年痴呆症的醫藥用途及含有漢防己甲素的藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明請求保護漢防己甲素用於製備預防或治療老年痴呆症藥物中的用途及其藥物組合，屬於醫藥領域。藥理實驗證實，漢防己甲素可以顯著抑制β澱粉樣蛋白的沉積，並且可以與其他藥物作用機制不同的老年痴呆症藥物聯合用藥，其不僅能夠降低化學治療藥物的毒副作用，而且可以取得協同治療的效果。其用於老年痴呆症預防或治療療效確切，副作用小，因此具有廣闊的醫學應用前景。
【專利說明】漢防己甲素治療老年痴呆症的醫藥用途及含有漢防己甲素 的藥物組合物

【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥領域，涉及一種已知藥物的新用途及藥物組合物，具體的說涉及 漢防己甲素在製備治療老年痴呆症藥物中的用途及含有漢防己甲素的藥物組合物。

【背景技術】
[0002] 老年痴呆症，又稱阿爾茨海默病（Alzhimer's Disease，AD)，是一種中樞神經系統 的退行性疾病，其臨床表現為認知和記憶能力的不斷惡化，日常生活能力進行性減退以及 出現各種精神分裂症狀和行為障礙。隨著疾病的發展，患者會逐漸喪失生活自理能力，給患 者的個人家庭和社會帶來沉重的負擔。患病率研究顯示，美國在2000年的阿爾茨海默病例 數為450萬例，年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分數將上升2倍，也就是說，60歲人 群的患病率為6%，而85歲人群的患病率為30%。目前我國超過60歲的老人約有1. 29億， 佔總人口的10. 15%。因而，重視老年痴呆症的預防和治療具有十分重要的社會意義和臨床 意義。
[0003] 老年痴呆症的發病機制目前仍不明確，關於老年痴呆症發病機制的主流學說是β 澱粉樣蛋白級聯假說。該假說認為β澱粉樣蛋白樣前體（ΑΡΡ)異常降解生成過量的Αβ 蛋白，並在腦內沉積形成老年斑的核心，其可激活小膠質細胞，引起炎症反應，損傷線粒體 引起能量代謝障礙，生成過多氧自由，導致機體的氧化應激損害，激活細胞凋亡途徑。另一 方面，Αβ還能激活蛋白激酶，促使tau蛋白異常磷酸化，損傷膽鹼能神經元，引起中樞膽鹼 能系統的病變。這些病理變化又促進Α β的生成和異常堆積，產生正反饋的級聯放大效應， 最終導致神經元的減少和遞質釋放異常。
[0004] 目前治療AD的藥物主要包括以下幾個方面：①乙醯膽鹼酯酶抑制劑，針對AD患者 腦內膽鹼能神經元大量丟失，乙醯膽鹼遞質嚴重缺乏，運用乙醯膽鹼酯酶抑制劑，可增加腦 內乙醯膽鹼的含量，促進神經元的恢復。這一類的藥物現在主要有他克林、多奈哌齊、利斯 的明等②抗炎藥物，由於在老年斑澱粉樣變核心的周圍存在著反應性的膠質細胞，有人因 此提出AD的慢性炎症學說，並利用合適的抗炎藥物來達到預防和治療的目的。這一類的藥 物有阿司匹林等。③興奮性穀氨酸受體拮抗劑，保護細胞免受興奮性遞質細胞毒性作用的 攻擊。這一類的藥物有美金剛等。④神經生成因子，它能特異性的作用於神經元，刺激神經 元的可塑性，促進神經元的生長、存活，維護細胞的功能。⑤其他，如雌激素的替代療法，腦 細胞代謝激活劑，鈣離子拮抗劑的運用等。雖然上述藥物在臨床應用上已經顯示一定的療 效，但長期使用過程中存在著嚴重的不可避免的副作用。如他克林具有嚴重的肝臟毒性，需 要定期監測肝功能，故他克林現在已極少用於病人。
[0005] 當化學合成藥物的毒副作用嚴重困擾著醫學界時，人們開始更多的關注天然藥 物，近年來，天然藥物應用於AD的防治已積累了大量的寶貴經驗，運用天然藥物治療AD主 要有一下兩點優勢：（1)作用於多靶點並能對人體機能經行整體性的調節；（2)副作用小。 因此，對於AD的治療，天然藥物的開發和運用具有更大的優勢和更廣闊的前景。
[0006] 漢防己甲素（又名粉防己鹼）來源於防己科植物粉防己（Stephania tetrandra 5. Moore)的根，其結構如式（I)所示，為無色針狀結晶，熔點217?218°C，臨床主要用 於治療早期輕度高血壓。金滿文等報導漢防己甲素對動物的乳頭肌，免心房及主動脈系等 心血管方面均呈現不同的藥理作用。王R等經動物實驗發現，此藥可使心肌收縮力降低， 心動頻率減慢，擴張末梢血管，降低外周阻力，減輕心臟後負荷及降低心肌耗氧量，抑制興 奮一收縮偶聯以及鬆弛血管平滑肌。對動物左心房肌收縮有頻率依賴性及膜電位依賴性 的抑制作用，並具有明顯縮短動物心乳壯肌細胞動作電位時程，對慢反應動作電位幅度和 時程均有明顯抑制作用。經對照實驗證明，其上述作用與慢通道阻滯劑維拉帕米的效應極 相似，此效應呈劑量及時間依賴性。當藥濃度為30umol/L和100um 〇i/L，給藥後lOOmin 時，慢內向電流的峰值分別由給藥前的47. 9±5. 6nA和38. 4±21. 5nA降至21±7. 8nA和 6. 3±7. 7Na，p < 0. 01，如用漢防己甲素 lOOumol/L對由二價陽離子Sr2+所介導的慢內向電 流亦有明顯的抑制作用。結果提示，漢防己甲素為一良好的慢通道阻滯劑。
[0007] 專利申請CN 102669118 A公開了一種漢防己甲素（又名粉防己鹼）的藥物用途， 實驗結果顯示該化合物在體外具有較好的抗真菌生物被膜活性。專利申請CN 102898433 A 公開了一種漢防己甲素的沒食子酸鹽、其藥物組合物、其製備方法及其用途。該申請對漢防 己甲素進行結構修飾，製備了一種漢防己甲素的新衍生物即漢防己甲素沒食子酸鹽，所述 漢防己甲素沒食子酸鹽為活性成分製備抗腫瘤、降血壓、抗炎、鎮痛藥物。


【發明內容】

[0008] 為了克服目前老年痴呆症治療藥物藥效不明確、藥物毒副作用大的特點，提高廣 大老年痴呆症患者的認知能力和生活能力，本發明提供一種新型老年痴呆症治療藥物，該 藥物以漢防己甲素為主要藥物活性成分。如前所述，漢防己甲素臨床上常用於心腦血管疾 病的治療，因此本發明涉及漢防己甲素的一種藥物用途，即漢防己甲素用於製備預防或治 療老年痴呆症藥物中的用途。本發明所提供的藥物用於老年痴呆症的治療或預防時療效確 切，藥物毒副作用小，具有廣泛的醫學應用前景。
[0009] 本發明的目的之一在於公開漢防己甲素用於預防或製備治療老年痴呆症的藥物 中的應用。發明人經過探索性試驗發現，漢防己甲素化合物具有顯著地抑制β澱粉樣蛋白 沉積的作用。Αβ的聚集與老年斑的形成以及老年痴呆症的發生和進展之間具有十分密切 的關係，因此可以預見本發明中漢防己甲素用於老年痴呆症的預防或治療會改善患者的病 情或延緩疾病的發生起到積極的作用。本發明藥效實施例11和藥效實施例12證實漢防己 甲素高劑量組和漢防己甲素低劑量組對Α β 25_35所致大鼠老年痴呆模型和D-半乳糖所致小 鼠老年痴呆模型具有很好的治療或預防作用。
[0010] 本發明目的之二在於提供一種治療老年痴呆症並含有漢防己甲素的藥物組合物。 本發明所述的漢防己甲素對老年痴呆症的治療作用主要是由於其對Αβ的聚集的抑制作 用，其與其他採用不同治療機制的老年痴呆症藥物聯用可以取得意想不到的治療或預防效 果。實驗證明，藥物聯用不僅可以增強藥物的治療效果，而且可以降低藥物不良反應以及機 體對藥物的耐藥性。基於此，本發明提供一種治療老年痴呆症的藥物組合物，該藥物組合物 中含有漢防己甲素和銀杏內酯。銀杏內酯目前被認為是最有臨床應用前景的天然PAF受體 拮抗劑，其拮抗作用活性與化學結構密切相關。當內酯結構中R3為羥基或羥基數目增多 時，對PAF的拮抗活性減弱；而當R2為羥基且R3為Η時，則活性顯著增強，其中以銀杏內 酯Β對PAF產生的操拮抗作用最強 申請人:發現，當銀杏內酯和漢防己甲素聯合用於老年痴 呆症的治療時，兩種藥物可以體現顯著的協同作用（參見本發明實施例11和實施例12)，不 但可以延緩老年痴呆症的發生進程，更體現出顯著的治療效果，增強患者的記憶恢復能力。
[0011] 優選地，上述藥物組合物中漢防己甲素和銀杏內酯的重量比為1 :〇. 1-1，更優選 為 1 :0· 5。
[0012] 作為本發明所優選的治療老年痴呆症藥物組合物的一種實施方式，所述藥物組合 物活性成分還可以進一步含有多奈哌齊。多奈哌齊是一種長效的阿爾茨海默病（AD)的對 症治療藥。AD是一種以記憶減退為主要表現，伴有其他認知功能損害的獲得性智能減退。 鹽酸多奈哌齊是第二代膽鹼酯酶（ChE)抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙醯膽鹼酯酶 (AchE)引起的乙醯膽醯水解而增加受體部位的乙醯膽鹼含量。多奈哌齊可能還有其他機 制，包括對肽的處置、神經遞質受體或Ca2+通道的直接作用。多奈哌齊適用於輕、中度阿 爾茨海默型痴呆症。在上述藥物組合物基礎上加用多奈哌齊不但可以增強藥物組合物的治 療效果，體現出顯著的協同作用，更能降低老年痴呆症併發症的發生概率和改善老年痴呆 症患者的運動機能。優選地，所述藥物組合物中漢防己甲素與多奈哌齊的重量份數比為1 : 0. 1-10,優選為1 :1-5,更優選為1 :2。
[0013] 由於現代動物福利的提高和飲食的複雜性，動物患病病機率也明顯增加。本發明 所述的用途治療對象可以為人或者動物，所述動物優選為哺乳動物。本發明所述漢防己甲 素的藥物用途或含有漢防己甲素的治療老年痴呆症的藥物組合物中，漢防己甲素可以單獨 給藥也可以聯合其他老年痴呆症藥物給藥，其用於預防或治療老年痴呆症時可以根據病情 和藥物性質選擇合適的給藥途徑，優選為口服給藥，人用給藥量為0. lmg/kg ?cTSmg/kg ·(!, 優選為〇. 5mg/kg · (Γ3. 5mg/kg · d ,其他動物的給藥劑量可以按照人與動物體表面積換算 而得到，這對於本領域技術人員是已知的。用於治療或預防老年痴呆症的給藥劑型可以為 本發明上述所述的藥物製劑，如片劑、膠囊劑，緩釋膠囊劑、緩釋片劑、混懸劑。
[0014] 本發明目的之三是公開含有漢防己甲素並能夠實現上述藥物用途的藥物製劑及 含有漢防己甲素的藥物組合物製劑。以上所述的藥物用途中，發明人通過試驗將其製備成 了比較穩定的口服製劑，如片劑、膠囊劑，緩釋膠囊劑、緩釋片劑、混懸劑。其中片劑含有兩 種以上如下輔料：澱粉、糊精、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素、羥丙基纖維素、 澱粉漿乳糖、甘露醇、微粉矽膠、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚乙烯吡咯烷酮；所述膠囊劑 含有兩種以上如下輔料：可壓性澱粉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和微粉矽膠； 所述混懸劑含有兩種以上如下輔料：硫酸鋅、樟腦醑、羧甲基纖維素鈉、甘油、卡波姆；所述 緩釋片或緩釋膠囊中含有兩種以上如下輔料：微晶纖維素、乳糖、甲基纖維素（MC)、乙基纖 維素（EC)、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羧甲基纖維 素（CMC)、預凝膠澱粉。上述含有漢防己甲素的藥物製劑中，每一製劑單位含有漢防己甲素 的有效量為〇· lmg-200mg。
[0015] 本發明公開了漢防己甲素用於製備治療老年痴呆症藥物中的用途及防治老年痴 呆症的藥物組合物，其與現有技術相比，具有以下突出的優勢： 1)漢防己甲素可以顯著地抑制β澱粉樣蛋白沉積，其用於老年痴呆症的預防或治療 時療效確切，劑量明確，單獨用於老年痴呆症的治療或預防時，可以顯著延緩老年痴呆症的 發病進程，大大改善患者的認知能力和生活質量。
[0016] 2)漢防己甲素為天然植物中提取的活性成分，其用於老年痴呆症的治療或預防時 副作用低，患者的用藥依從性高，其與其它治療老年痴呆症的化學藥物聯用可以顯著降低 化學藥物的用量，從而降低化學藥物的毒副作用。
[0017] 3)漢防己甲素與其它作用機制並對老年痴呆症起到治療作用的藥物聯用時，其藥 物作用機制互補，其與銀杏內酯聯用可以起到對老年痴呆症預防或治療的協同作用，在上 述聯用基礎上加用多奈哌齊可以改善老年痴呆症患者的運動機能和治療效果。

【具體實施方式】
[0018] 以下通過具體實施例進一步說明本發明，但本領域技術人員應當知曉本發明的具 體實施例並不以任何方式限制本發明，且在本發明基礎上所作出的任何等同替換均落入本 發明的保護範圍。
[0019] 實施例1漢防己甲素片劑製備

【權利要求】
1. 漢防己甲素在製備預防或治療老年痴呆症藥物中的用途。
2. 如權利要求1所述的藥物用途，其特徵在於漢防己甲素為口服製劑，其人用給藥量 為 0· lmg/kg · d?5mg/kg · d，優選為 0· 5mg/kg · d?3. 5mg/kg · d。
3. 如權利要求2所述的藥物用途，其特徵在於所述漢防己甲素的口服製劑為其片劑、 膠囊劑，緩釋膠囊劑、緩釋片劑、混懸劑。
4. 一種治療老年痴呆症的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物含有漢防己甲素和銀 杏內酯。
5. 如權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物中漢防己甲素和銀杏 內酯的重量比為1 :〇. 1-1，優選為1 :〇. 5。
6. 如權利要求4或5所述的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物中含有多奈哌齊。
7. 如權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物中漢防己甲素與多奈 哌齊的重量份數比為1 :〇. 1-10,優選為1 :1-5,更優選為1 :2。
8. 如權利要求4-7任一所述的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物為口服製劑， 所述口服製劑中每一製劑單位中含有漢防己甲素的含量為〇. lmg-200mg。
【文檔編號】A61K31/365GK104116740SQ201410394512
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年8月12日 優先權日:2014年8月12日
【發明者】顧懷宇, 林潤軒, 林睿邦, 段松偉, 黃嘉琦 申請人:中山大學