阿加曲班的無醇製劑的製作方法

2023-09-15 22:43:55 3

專利名稱：：阿加曲班的無醇製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及阿加曲班和相關化合物，以及涉及無需醇或其它溶劑和/或無需使用糖類對阿加曲班和相關化合物增溶以獲得在水性介質中具有所需濃度的注射液和其它水性溶液。
背景技術：
：精氨酸磺醯胺類已知具有抗血栓形成活性(例如，參見日本專利1382377)。然而，由於其在水中一般具有較差的溶解性，因此很難獲得包含高濃度的任何精氨酸磺醯胺類的溶液。因此，這些化合物通常不適用於包含高濃度的這些化合物的注射劑。U.S.5,214，052試圖通過將這些化合物溶解在包含水、乙醇和糖類(包括單糖、二糖、低聚糖及其被還原的糖醇對應物在內)的溶出介質中來解決這一問題。目前由Encysive在美國上市的阿加曲班作為100mg/ml阿加曲班濃縮物的2.5毫升小瓶劑被售賣，該濃縮物每毫升含"0mg的D-山梨糖醇和1000mg的無水醇，該濃縮物隨後^皮稀釋到1mg/ml阿加曲班用於實際應用。儘管該製劑把在包裝和溶解達最終濃度的優點考慮在內，但是其遇到的缺點是存在非無關緊要量的乙醇，特別是當正被討論的患者具有較低體重時。目前的給藥速率，對於需要給藥阿加曲班的給藥過程持續期間，包括對於50千克患者為6ml/小時(的1mg/ml的被稀釋液)到對於140千克患者為17ml/小時(的1mg/ml的被稀釋液)。因此，每個被供給的小瓶提供了250ml可給藥的被稀釋液，導致在幾乎大多數延長過程中顯著的物質浪費(250毫升對於50千克患者在40小時內是足夠的和對於140千克患者在14小時內是足夠的)。發明目的本發明的目的是提供了一種方法，用於改善精氨酸磺醯胺類在完全是水性的體系中的溶解性，特別是避免使用有機溶劑諸如含l-4個碳原子的一元醇、特別是乙醇，並仍然獲得了供非腸道給藥使用的具有足夠濃度的溶液。本發明的另一個目的是提供了基本上不含糖類的精氨酸磺醯胺類製劑，該糖類包括單糖、二糖、低聚糖及其相應的糖醇在內。本發明的另一個目的是提供了精氨酸磺醯胺類的劑型，其不濃縮到在大多數典型的給藥背景下進一步稀釋使用不導致顯著的物質浪費的程度。本發明的另一個目的是提供了精氨酸磺醯胺類的劑型，與目前上市的阿加曲班相比，該劑型不要求廣泛的較大程度稀釋，然而可經過充分濃縮以便於為使用作準備並且較少經歷溶解誤差。本發明的又一個目的是提供了在5毫升到500毫升小瓶中和在25毫升到500毫升輸液袋中的精氨酸磺醯胺類的1毫克/毫升的現成即可給藥型(readytoadminister)溶液。本發明的又一個目的是提供了具有至少約18個月的儲存穩定性的精氨酸磺醯胺類的現成即可給藥型製劑。本發明的又一個目的是提供了在最終滅菌操作中就pH而論具有顯著穩定性的精氨酸磺醯胺類的現成即可給藥型製劑。本發明的又一個目的是提供了在最終滅菌操作中就降解產物而論具有顯著穩定性的精氨酸磺醯胺類的現成即可給藥型製劑。本發明的又一個目的是提供了在無菌操作中或在最終滅菌操作中在抗氧化劑諸如蛋氨酸存在的條件下就降解產物而論具有顯著穩定性的精氨酸磺醯胺類的現成即可給藥型製劑。本發明的又一個目的是乳糖酸作為增溶劑和/或穩定劑來增強精氨酸磺醯胺類的水溶性以及穩定性的用途。本發明的又一個目的是提供了含有碳酸根離子和/或碳酸氫根離子的阿加曲班的現成即可給藥型水性注射液。本發明的又一個目的是提供了精氨酸磺醯胺類的水性製劑，其可被併入到非注射劑型中，該非注射劑型特別地包括軟膏劑、霜劑、栓劑、液體填充片劑、液體填充膠嚢、和透皮裝置在內。本發明的又一個目的是乳糖酸作為增溶劑和/或穩定劑來增強精氨酸磺醯胺類的水溶性以及穩定性的用途。本發明的另外的目的對於本領域普通技術人員而言是顯而易見發明概述本發明提供了溶解精氨酸磺醯胺類的方法，該方法包括將精氨酸磺醯胺類(最優選阿加曲班)溶解在基本上不含低級醇且基本上不存在糖類(單糖、二糖和低聚糖及其相應的糖醇)的水性緩衝系統中。另外，本發明提供了包含精氨酸磺醯胺類的藥物組合物。發明的詳細說明在某些實施方案中，本發明提供了溶解精氨酸磺醯胺類的方法，該方法包括溶解通式(I)的N2-芳基磺醯基-L-精氨酸或其可藥用鹽其中R'表示未被取代的或被取代的2-羧基哌啶子基(其中可具有最多5個獨立地選自以下的取代基烷基，羧基，醯胺化羧基(醯胺化羧基的氮進一步是未被取代的或者具有一個或兩個烷基取代基，所述烷基取代基可與醯胺化羧基的氮連接以便形成5、6或7元環)，酯化羧基，或羧基的可藥用鹽)，優選為4-烷基-羧基哌啶子基，更優選為(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶子基。本文中的烷基是有1-5個碳原子的低級烷基，諸如但不限於甲基，乙基，丙基，異丙基和丁基。優選地，W表示(2R，4R)-4-曱基-2-羧基哌啶子基。R2表示苯基或稠合多環化合物殘基。本文定義的稠合多環化合物殘基包括與磺醯基的硫原子鍵合併且與一個或多個其它環稠合的苯環，所述其它環可以是碳環或雜環並且其進一步具有3-14個碳原子作為成環原子(所述成環原子不包括與磺醯基的疏原子連接的苯環的環原子)。被包括在稠合多環化合物殘基內的苯環與通式(I)中的磺醯基的硫原子在苯環的任何位置鍵合，前提是與硫原子鍵合的苯環上的位置未受到特別限制。構成雜環的一個或多個雜原子可以是氧、氮或硫原子。除了與上述通式(I)中的磺醯基的硫原子直接鍵合的苯環之外，其它環可以是芳香的、或部分飽和的，並且在三環基團的情況中，未與苯環結合的第三個環可進一步是完全飽和的。雜環氮可進一步是未被取代的或進一步被烷基取代，並且雜環硫原子可以是未被氧化的、被一氧化的、被二氧化的(即，-s-、-s(o)-或-so廠)。優選地，稠合多環化合物殘基是雙環化合物殘基或三環化合物殘基，該雙環化合物殘基包括與一個其它環稠合的苯環，優選與一個可以是雜環的5元或6元環稠合的苯環，該三環化合物殘基包括與兩個其它環稠合的苯環，優選與兩個可以是雜環的5元或6元環稠合的苯環。這種稠合多環化合物殘基的實例包括蒽基，菲基，苯並呋喃基，二苯並噻吩基，吩蓬"惡基(phenoxthinyl),喚啉基，咔唑基，吖咬基，吩嚷基，吩噻溱基，吩喁溱基，苯並咪唑基，芴基，2，3-二氫苯並呋喃基，噻噸基(thioxathenyl)，萘基，四氬萘基，異奮啉基，四氫會啉基和四氫異喹啉基。如果需要，f可被一個或多個選自以下的取代基取代低級烷基、低級烷氧基和被低級烷基取代的氨基。低級烷基是有1-5個碳原子的烷基，諸如但不限於甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基和叔丁基。低級烷氧基是有1-5個碳原子的烷氧基，諸如但不限於曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基和丁氧基。被低級烷基取代的氨基可以是未被取代的或者進一步被一取代或二取代，這種取代基中的每一個選自有1-5個碳原子的低級烷基，諸如但不限於甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基和叔丁基。優選地，V表示3-曱基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉基。另外，除非在正文或上下文中具體說明之外，否則處在上述式I範圍內的具有一個或多個手性中心的任何化合物被認為包括單個旋光異構體以及這些異構體的混合物，並且處在式I範圍內的被指出具有手性中心的任何化合物，無論是否被稱為旋光異構體，都包含每一單個的旋光異構體及其以任何比混合的混合物，並且處在式I範圍內的被稱為旋豸比混合的混合物而言的自的可藥用鹽(2R，化)-1-[N2-(3-異丙氧基苯磺醯基)-L-精氨醯基]-4-甲基-2-哌啶甲酸；(2R，4R)-l-[N2-(3，5-二曱基-4-丙氧基苯磺醯基)-L-精氨醯基]-4-曱基-2-哌啶曱酸；(2R，4R)-1-[N2-(5，6，7，8-四氫-2-萘磺醯基)-L-精氨醯基]-4-甲基-2-哌啶曱酸；(2R，4H)-l-[N2-(5-二曱基氨基-l-萘磺醯基)-L-精氨醯基]-4-甲基-2-哌啶曱酸；(2R，4R)-1-[N2-(3-甲基-l，2，3，4-四氫-8-喹啉-磺醯基)-L-精氨醯基]-4-曱基-2-哌啶曱酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-二苯並噻吩磺醯基)-L-精氨醯基]-4-甲基-2-哌啶甲酸；(2R，4R)-1-[N^(2,4-二甲氧基-3-丁氧基苯磺醯基)-L-精氨醯基]-4-甲基-2-哌啶甲酸；(2R，4R)-1-[N2-(3，5-二曱基-4-丙氧基苯磺醯基)-L-精氨醯基]-4-曱基-2-哌啶甲酸；(2R，4R)-1-[N2-(3-乙基-l，2，3,4-四氫-8-喹啉-磺醯基)-L-精氨醯基]4-甲基-2-哌咬甲酸；(2R，4R)-l-[N2-(2-^f唑磺醯基)-L-精氨醯基]-4-甲基-2-旅澱(2R，4R)-1-[N2-(2-芴磺醯基)-L-精氨醯基]-4-甲基-2-哌咬甲酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-吩噻喁磺醯基)-L-精氨醯基]-4-甲基-2-哌啶曱酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-蒽-磺醯基)-L-精氨醯基]-4-甲基-2-哌啶甲酸j和(2R，4R)-1-[N2-(7-甲基-2-萘磺醯基)-L-精氨醯基]-4-甲基-2-哌咬甲酸；及其4-乙基類似物、其4-丙基類似物、其4-丁基類似物，及其4-戊基類似物；及其可藥用鹽，無論是酸加成鹽(例如化合物中鹼性氮的鹽酸鹽)或鹼鹽(例如磺醯胺基和/或羧基的胺鹽)。最優選地，用於本發明的精氨酸磺醯胺類是阿加曲班或其可藥用鹽。本發明可使用通式(I)的精氨酸磺醯胺類的鹽。該鹽可以是通過使通式(I)的精氨酸磺醯胺類與任何可藥用的無機酸或有機酸反應製備的酸加成鹽(具有磺醯胺基並且在許多化合物中存在另外的羧基)，所述無機酸或有機酸為諸如但不限於鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，硝酸，磷酸，醋酸，檸檬酸，馬來酸，琥珀酸，乳酸，酒石酸，葡糖酸，葡糖醛酸，葡糖醛酸或葡糖酸的醚(諸如乳糖酸)，苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸和對曱苯磺酸。另外，該鹽可以是通過使通式(I)的精氨酸磺醯胺類與任何可藥用的有機鹼或無機鹼反應製備的無機鹽或有機鹽，所述有機鹼或無機鹼為諸如氫氧化鈉，氬氧化鍾，氬氧化銨，三乙胺，普魯卡因，二節基胺，N，r-二千基乙二胺和N-乙基哌啶。在本發明的一個溶解精氨酸磺醯胺類的方法中，將精氨酸磺醯胺類和/或其鹽溶解在胺基酸水性溶液中。在本發明中使用的胺基酸優選選自精氨酸，甘氨酸，蛋氨酸或其它具有至少一個鹼性基團的胺基酸(pKa>9.0)，或其混合物。胺基酸可以作為酸或其鹽或其混合物的形式被使用。儘管可以使用D-、L-或D，L-胺基酸，但是在本發明的第一實施方案中通常優選使用L-胺基酸。在如下討論的另外的實施方案中，通常優選D,L-胺基酸。藥物和胺基酸溶液的pH用一種或多種可藥用羧酸諸如但不限於乙酸或任何其它的羧酸或二羧酸或羥基羧酸調節到約8.O到約10.0;並且可使用酸自身進行調節，或者如果使用酸的鹽、或鹽和酸的混合物可以達到適當的pH的話可以使用酸的鹽、或鹽和酸的混合物進行調節。優選的胺基酸是精氨酸，甘氨酸和蛋氨酸。在該第一實施方案中，精氨酸和甘氨酸是更優選的，而在以下更具體討論的第二實施方案中，蛋氨酸是更優選的胺基酸。在本發明中，關於可作為鹽或游離形式存在的化合物的給定重量的描述是針對游離形式的化合物而言的。因此，對於化合物，諸如分子量為526道爾頓的阿加曲班和分子量為548道爾頓的阿加曲班一鈉，以及分子量為561道爾頓的阿加曲班一鹽酸鹽，關於"52.6mg的阿加曲班"的描述是指52.6毫克的非鹽形式的阿加曲班，或者，如果正被論述的是阿加曲班一鈉形式，則52.6毫克的阿加曲班是指含有52.6毫克的阿加曲班部分的54.8毫克的阿加曲班一鈉，或者，如果正被論述的是阿加曲班一鹽酸鹽，則其是指含有52.6毫克的阿加曲班非鹽部分的56.1毫克的阿加曲班一鹽酸鹽。對於其它鹽，為了獲得正被討論的鹽形式的精確重量的相應計算是本領域普通技術人員已知的。胺基酸的重量也是針對其非鹽形式而言的，並且為了獲得特定鹽的精確重量的適當計算是本領域普通技術人員已知的。胺基酸通常的含量是存在的式(I)化合物的量(基於式(I)化合物的非鹽形式計算)的約1.5到約2.5倍，優選約2倍。羧酸(除了碳酸的鹽之外)通常的含量是存在的式(I)化合物的量(基於式(I)化合物的非鹽形式計算)的約1.5到約2.5倍，優選約2倍，而碳酸的鹽通常的含量(基於"3計算)是存在的式(I)化合物的量(基於式(I)化合物的非鹽形式計算)的約3.0到約9.8倍，優選約1.4到約5.2倍，更優選約1.5到約2.5倍，更優選約1.9到約2.0倍(當不存在胺基酸時)，或為約3.O到約5.2倍，更優選約4.1到約4.2倍(當存在胺基酸時)。本領域普通技術人員能夠根據情況(羧酸(除了碳酸的鹽之外)與碳酸的鹽組合存在)調節這些量。在本發明中使用的水(除非另外指明或上下文另外要求)包括水性注射液，包括但不限於蒸餾水，淨化水，注射用水，生理鹽水，林格氏液，乳酸鹽林格氏液和5%葡萄糖林格氏液。不特別限制將通式(I)的精氨酸磺醯胺類溶解在水中和任選地溶解在胺基酸水性溶液中的方式。通常，當存在胺基酸(或其鹽、或胺基酸與其鹽的混合物)時，將胺基酸溶解在水中，然後如果有必要添加無機鹼或有機鹼(羧酸的鹽、或其鹽與其共輒酸或共軛鹼的混合物(包括碳酸的鹼金屬鹽和銨鹽在內))將pH向上調節到約pH8.7到約10，然後混合。如果需要，這兩個步驟可以調過來。然後，在同時攪拌下慢慢地加入精氨酸磺醯胺類直到完全溶解。如果需要，但並非所要求的，可以向下調節pH。當要製備供隨後稀釋使用的濃縮物時，對於溶解階段和儲存階段可容許更高的pH，因為隨後的稀釋將使pH在注射前更接近生理PH。含有50毫克/毫升的胺基酸(特別是當使用精氨酸作為胺基酸時)的濃縮物在加入精氨酸磺醯胺類之前具有高達約11到約11.5的pH。在這些濃縮物中，將精氨酸磺醯胺類溶解並且正如以上討論的那樣使用適當的酸或緩衝液將pH向下調節到約8.7到9.5。當需要現成即可給藥型注射劑時，溶解pH通常將大於約pH9.2，更優選通常為約pH8.7，約pH8.8,或約pH8.9。溶解溫度不受特別限制。然而，當精氨酸磺醯胺類被溶解在水中時，優選使水溫熱到約40。C到約7(TC以加速溶解速率。溶液中精氨酸磺醯胺類的濃度可以根據預計用途的不同在較寬範圍內進行選擇。根據本發明，其中溶解有精氨酸磺醯胺類的溶液可導致精氨酸磺醯胺類的濃度比通常將精氨酸磺醯胺類溶解在單獨的水中獲得的精氨酸磺醯胺類的濃度高几倍。對於本發明最有利地是，當阿加曲班或其可藥用鹽是活性劑時，阿加曲班可被溶解(基於非鹽形式的阿加曲班的當量)高達約7.5毫克/毫升，優選約6毫克/毫升，最優選約5毫克/毫升。在本發明中的另外的實施方案是含有約0.8到約1.25毫克/毫升，優選約0.9到約1.1毫克/毫升，更優選約1毫克/毫升的式(I)化合物的現成即可給藥型溶液。所有被提供的量是指式(I)化合物的游離化合物的量，即，是指非鹽形式的化合物的量。相應的各種鹽的量通過本領域普通技術人員的常規計算可容易地獲得。在本發明的第二實施方案中，將式(I)的精氨酸磺醯胺類化合物，優選阿加曲班，或其可藥用鹽，和/或碳酸的鹼金屬鹽，優選碳酸的鈉鹽(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉及其混合物)和任選的胺基酸或其鹽溶解在葡糖酸或葡糖醛酸(或兩類物質中任一類的糖醚，其中糖1位被葡糖酸或葡糖醛酸的羥基之一醚化，優選該醚是乳糖酸或其鹽)。在每種情況下，如果存在鹽的話，其是可藥用鹽，並且在使用溶液作為注射液的情況下，該鹽與其在注射劑中的使用是相容的。優選地，該製劑包括式(I)的化合物或其可藥用鹽；葡糖酸或葡糖醛酸，或兩類物質中任一類的醚或其可藥用鹽(優選乳糖酸或其可藥用鹽)和/或碳酸的鹼金屬鹽或銨鹽，優選碳酸的鈉鹽或碳酸的鈉鹽的混合物；任選的胺基酸，優選抗氧化胺基酸(更優選蛋氨酸)，精氨酸，或甘氨酸，它們中任一種為D-、L-或D，L-形式，優選為D，L-形式，胺基酸任選地為其可藥用鹽的形式；和水(該水可進一步包含任選的惰性同滲濃度調節劑(除了糖類之外)以便如果需要時使溶液達到適當的容積滲克分子濃度)；並且其中該製劑基本上不含乙醇，優選基本上不含有具有1-4個碳的一元醇；並且另外，該製劑基本上不含單糖、二糖和低聚糖及其相應的糖醇。對於本發明，"基本上不含"當用來描述低級醇時，其是指低於約5%v/v，優選低於約2.5%v/v,更優選低於約l%v/v,更優選低於約0.5。/。v/v;而當用來描述"糖類"時，其是指低於約10%w/v，優選低於約7.5%w/v，更優選低於約5%w/v，甚至更優選低於約2.5°/。w/v,更優選低於約l°/。w/v，還更優選低於約0.05%w/v。將蛋氨酸或另外的抗氧化胺基酸包括在內改善了尤其與最終滅菌有關的產品穩定性，並因此是一種特別優選的實施方案。在該實施方案中，優選首先加熱水，優選將水沸騰，然後使水冷卻到約30-50°C、優選約35。C的溫度。將羧酸(優選乳糖酸或其可藥用鹽和/或碳酸的鹼金屬鹽或銨鹽)加入並溶解。然後，將任何任選的胺基酸加入並溶解。然後將式(I)的化合物(或其可藥用鹽)加入並溶解。在該過程中，如果需要的話，胺基酸和羧酸的加入步驟可以調過來，或者胺基酸可在式(I)化合物之後被加入。在加入式(I)的化合物或其可藥用鹽之前的任何時間點如果方便的話調節pH到pH超過約8.5，優選超過約8.6，更優選調節到約pH8.7到約9.2，更優選調節到約8.7，約8.8,約8.9，約9.0，約9.1或約9.2，以便幫助式(I)化合物的溶解。更高的pH值對於濃縮製劑的溶解階段是可接受的，該濃縮製劑在實際注射之前被進一步稀釋，條件是該稀釋使pH降低到一定的範圍，從而當稀釋到最終使用濃度時pH對於注射目的而言是生理學可接受的，通常低於約9.2,優選低於約9.0，更優選低於約8.8，甚至更優選為約8.7。如果有必要，可根據情況使用酸或鹼或緩衝液如鹽酸、氫氧化鈉或兩者之中任一的緩沖溶液或羧酸/羧酸鹽(包括碳酸的鹼金屬鹽或銨鹽的混合物)和/或胺基酸/胺基酸鹽進行pH的最終調節。因此，可在本發明的範圍內製備具有基本上較高pH的濃縮製劑，而現成即可給藥型製劑通常將具有弱鹼性的pH,通常大於約8.6且通常低於約9.2。如此獲得的包含通式(I)的任何精氨酸磺醯胺類、胺基酸、水和羧酸的溶液構成了本發明的藥物組合物的第一實施方案，而包含(a)式(I)的化合物；(b)水；(c)(l)葡糖酸、葡糖醛酸和/或其醚，和/或(c)(2)碳酸的鹼金屬鹽或銨鹽、或鹼金屬鹽或銨鹽的混合物；和(d)任選的胺基酸(優選是抗氧化胺基酸)的溶液構成了第二實施方案。正如可容易被意識到的那樣，當第一實施方案的羧酸選自葡糖酸、葡糖醛酸、兩類物質中任一類的醚(特別是乳糖酸)和碳酸的鹼金屬鹽或銨鹽或鹼金屬鹽或銨鹽的混合物；並且第一實施方案中的胺基酸是抗氧化胺基酸時，這兩種實施方案是重疊的。本發明的藥物組合物可用於治療血栓形成和用於治療和/或預防任何其中活性劑已知是可用的其它病況。因此，藥物組合物可用作抗血栓形成劑。本發明的藥物組合物可包括抗菌劑、抗氧化劑、止痛劑等。並且，如有必要，可將除了精氨酸磺醯胺類之外的任何一種或多種藥物成分加入以形成聯合製劑，條件是這些其它組分對於適應症和給藥途徑不是不可接受的。然而，本發明的組合物和方法即使不是完全地不包含、也是基本上不含(1)乙醇或(2)糖類，糖類優選為單糖或二糖或低聚糖，更優選是任何糖類(其中本文中的糖類任選地包括其被還原的糖醇對應物)或(3)基本上不含(1)和(2)二者。在第一實施方案中的本發明的主要組合物是可藥物注射的並且作為注射劑被給藥。該注射用組合物可進一步包含對於注射是可接受的穩定劑，緩沖液，防腐劑等。如果需要的話，本發明的注射用組合物經製備包含高濃度的精氨酸磺醯胺類，其通過用水、電解質(例如，特別是生理鹽水)，碳水化合物溶液(例如，5%葡萄糖)，林格氏液等在給藥時或接近給藥時稀釋被使用(諸如通過輸注和/或透滲析)。濃縮製劑每毫升可包含高達約7.5毫克的量(基於游離的精氨酸磺醯胺類(非鹽形式))，優選高達約5毫克的量。關於精氨酸磺醯胺類，其通常被稀釋到約1毫克/毫升(基於精氨酸磺醯胺類的非鹽形式計算)用於給藥。將濃縮物稀釋到其它濃度用作注射劑是本領域普通技術人員可理解的。如下面將進一步詳細描述的，該製劑還可被製備成凍幹劑或無菌幹填充產品，它們可經過適當的稀釋進行重構。本發明第二實施方案的主要的組合物也作為可藥用的注射劑，主要是作為現成即可給藥型組合物。在該實施方案中，精氨酸磺醯胺類(或其鹽，基於游離的精氨酸磺醯胺類計算)，優選阿加曲班，其存在濃度為至多約1.25毫克/毫升，優選約1.1毫克/毫升，更優選約1亳克/毫升，在pH約8.5到約9.2，優選約8.6到約8.9，更優選約pH8.7到約8.9的水溶液中，該水溶液包含(a)作為羧酸的至少一種選自以下的成員(l)葡糖酸、葡糖醛酸、及其糖醚，特別是乳糖酸及其可藥用鹽和/或(2)碳酸的鹼金屬鹽或銨鹽、或鹼金屬鹽和/或銨鹽的混合物，和任選的(b)至少一種胺基酸(優選抗氧化胺基酸)或其可藥用鹽。如果游離的阿加曲班濃度大於約1.0，則濃縮物可用足夠的水稀釋到適當的pH，使用或不使用胺基酸或羧酸。在其中採用滲透調節劑的實施方案中(與作為在給藥時的稀釋物的一部分不同)，滲透調節劑優選不是糖類或糖醇。作為替代，在其它實施方案中，本發明的藥物組合物是局部施用的溶液，軟膏劑或霜劑(其中溶液被適當的局部軟膏劑或霜劑基質所收納)，或栓劑(其中溶液被適當的栓劑基質所收納)。當藥物組合物用作局部施用溶液時，可按照原樣使用如上製備的溶液，或者使用稀釋後的溶液(使用的濃度不限於1.0亳克/毫升)。溶液(通常是濃縮型的)還可用於製備用於阿加曲班的局部或系統給藥的透皮產品。當用於透皮給藥時，透皮劑型是一種通常能夠包含溶液的透皮劑型，諸如(但不限於)儲庫型透皮劑型，其具有(但不限於)由在非滲透性底部之間的間隔所限定的活性劑儲庫以及可滲透皮膚接觸層，該可滲透皮膚接觸層自身被可除去的不滲透層覆蓋(在使用前)。作為替代，透皮劑型可包含在單一層內的溶解的阿加曲班，該單一層可進一步或不進一步在該單一層內包含粘附劑並且該單一層被可除去的不滲透層覆蓋(在使用前)。在給藥該透皮劑型時，除去不滲透性的可除去層並且將該裝置的其餘部分施用於患者的皮膚以允許藥物流入患者的皮膚。實施例現在通過以下的非限制性實施例進一步描述本發明。實施例1(2R，4R)-l-[N2-(3-曱基-1,2，3，4-四氫-8-喹啉磺醯基)-L-精氨醯基]-4-甲基-2-哌啶甲酸(阿加曲班)被溶解(達5毫克/毫升的濃度)在包含50亳克/毫升精氨酸的水性體系中，使用乙酸將最終溶液的pH調節到9.0。阿加曲班的溶解在25。C進行。實施例2阿加曲班被溶解(達5毫克/毫升的濃度)在包含50毫克/毫升精氨酸的水性體系中，使用乙酸調節pH到9.0。阿加曲班的溶解在S0。C進行。實施例3阿加曲班被溶解(達5毫克/毫升的濃度)在包含50毫克/毫升精氨酸的水性體系中，使用酒石酸調節pH到9.0。阿加曲班的溶解在25'C進行。實施例4阿加曲班被溶解(達5毫克/毫升的濃度)在包含50毫克/毫升精氨酸的水性體系中，使用檸檬酸調節pH到9.0。阿加曲班的溶解在25x:進行。實施例5阿加曲班被溶解(達5毫克/毫升的濃度)在包含50毫克/毫升精氨酸的水性體系中，使用己二酸調節pH到9.0。阿加曲班的溶解在25'C進行。實施例6阿加曲班被溶解(達5毫克/毫升的濃度)在包含50毫克/毫升賴氨酸的水性體系中，使用乙酸調節pH到9.0。阿加曲班的溶解在25。C進行。實施例7阿加曲班被溶解(達5毫克/亳升的濃度)在包含50毫克/毫升精氨酸的水性體系中，使用乙酸調節pH到10.0。阿加曲班的溶解在"。C進行。實施例8阿加曲班被溶解(達5毫克/毫升的濃度)在包含50毫克/毫升精氨酸的水性體系中，使用乙酸調節pH到8.0。阿加曲班的溶解在25。C進行。實施例9重複實施例1-8，不同之處是溶解在以下濃度下(基於阿加曲班的非鹽形式計算)、使用所示溫度和所示形式的阿加曲班進行。tableseeoriginaldocumentpage22實施例10重複實施例1-9，不同之處是阿加曲班類似物具有下式結構:formulaseeoriginaldocumentpage23其中Rl和R2選自下表中所用的基團並且在每個前述實施例中被指出的毫克量是指在本實施例中所示的游離化合物的量而並非是指阿加曲班的量。tableseeoriginaldocumentpage232-羧基-5-甲基-哌啶-l-基3-曱基-1，2,3，4-四氫-8-喹啉基2-羧基-4-曱基-哌啶-3-基3-曱基-1，2,3，4-四氬-8-唾啉基2-羧基-3-曱基-哌啶-4-基3-曱基-l,2，3,4-四氫-8-會啉基2-羧基-哌啶-3-基3-曱基-1,2，3,4-四氫-8-喹啉基3-羧基-哌啶-4-基3-曱基-1,2，3,4-四氫-8-喹啉基2-羧基-5-甲基-哌啶-3-基3-曱基-1，2,3，4-四氫-8-喹啉基2-羧基-5-曱基-吡啶-3-基3-曱基-1,2，3,4-四氫-8-全啉基實施例11將實施例1的6小瓶5毫克/毫升阿加曲班溶液稀釋到1毫克/毫升獲得總共30毫升的l毫克/毫升溶液並將其以6毫克/小時的速率給藥至50千克的患者為預期達4.5小時的過程。當該過程完成時，與從目前上市的阿加曲班的100毫克/毫升的2.5毫升小瓶獲得的超過200毫克相比具有未用過的藥物的最小量(低於5亳克)。試圖使用目前上市的100亳克/毫升的2.5毫升小瓶的部分瓶中物以僅稀釋30毫克(0.3毫升)在被抽出的用於隨後稀釋的實際量中產生變化，並因此不如使用本發明的整個5毫克/毫升小瓶那樣可靠。實施例12將實施例1的溶液收納在可藥用的霜劑或軟膏劑基質(諸如Aquaphor)中並作為局部施用形式被使用。實施例13將實施例1的溶液施用到不滲透底層上並用層壓體覆蓋，該層壓體由滲透膜和遠端布置的不滲透釋放襯裡製成，並且將該裝配件融合在一起以得到實施例1的溶液的可經皮給藥的劑型。將實施例1的溶液收納在聚乙二醇8000基質中以製備阿加曲班的栓劑。實施例14將水加熱至沸騰並使其冷卻到約35°C。向其中加入實現濃度為約2毫克/亳升的量的乳糖酸。向其中以足夠實現濃度為約1毫克/毫升的量加入阿加曲班。將該溶液包裝在適當的容器中作為現成即可使用的注射的製劑並且將完成的包裝進行最終熱滅菌。實施例15重複實施例14，不同之處是在加入乳糖酸之後，但是在加入阿加曲班之前，溶液的pH被調節到約8.7。實施例16重複實施例14，不同之處是乳糖酸和阿加曲班的量增加了另外10%並且在阿加曲班已經溶解之後，在pH約8.7下任選地附加的水被加入以使阿加曲班的最終濃度為約1毫克/毫升並且乳糖酸的最終濃度為約2毫克/毫升。實施例17將水加熱至沸騰並使其冷卻到約35。C。加入D，L-蛋氨酸以實現蛋氨酸部分的濃度為約2毫克/毫升。然後加入實現濃度為約2毫克/毫升的量的乳糖酸。然後向其中加入足夠實現濃度為約1毫克/毫升的量的阿加曲班。將該溶液包裝在適當的容器中作為現成即可使用的製劑並且將完成的包裝進行最終熱滅菌。實施例18-19重複實施例15-16，不同之處是在實施例18-19中，在乳糖酸之前加入D，L-蛋氨酸。實施例20-25重複實施例16-16，不同之處是在實施例20-22中，在乳糖酸之後、但是在阿加曲班之前加入D，L-蛋氨酸；並且在實施例23-25中，在阿加曲班之後加入D，L-蛋氨酸，在每個實施例23-25中，加入的D，L-蛋氨酸的量導致D,L-蛋氨酸的濃度為約2毫克/毫升，並且其在實施例20-22中，比實施例17-19中的量高了約10%。實施例26將11毫克的阿加曲班溶於2.6毫升的0.025M碳酸鈉中並且加入1.5毫升的0.025NHC1調節pH。加入足夠的注射用水使最終溶液體積為10毫升，其pH為約9.12。實施例27-28將11亳克的阿加曲班溶於5.5毫升的0.025N碳酸鈉中。在實施例27中，加入20毫克的D，L-蛋氨酸，然後使用1.5毫升的0.025NHC1向下調節pH。在實施例28中，這兩個步驟調過來。然後加入足夠量的注射用水使最終體積為10毫升，其最終溶液的pH為約8.85。實施例29將甘氨酸以足夠實現甘氨酸部分的最終濃度為2毫克/毫升的量溶於水中。然後使用1N氫氧化鈉調節pH到約9.2。向其中加入足夠的阿加曲班以使最終阿加曲班部分的濃度為約1毫克/毫升。如果需要，使用1N的氫氧化鈉調節最終pH為約9.2。實施例30-34重複實施例29,不同之處是加入導致最終乳糖酸濃度為約2毫克/毫升的乳糖酸，這一步驟在甘氨酸溶解之後但是在調節pH之前進行，並且pH被調節到8.5(實施例30),8.7(實施例31)，9.0(實施例32),9.5(實施例33)，或IO.0(實施例34)。權利要求1.式I的化合物的可藥用製劑，該式I的化合物在鹼性pH條件下與胺基酸和緩衝液溶解在水性溶液中，其中R1表示未被取代的或被取代的2-羧基哌啶子基，所述被取代的2-羧基哌啶子基中存在最多5個獨立地選自以下的取代基烷基，羧基，醯胺化羧基，酯化羧基，或羧基的可藥用鹽，所述醯胺化羧基的氮是進一步未被取代的或具有一個或兩個烷基取代基，該烷基取代基可與醯胺化羧基的氮連接以便形成5、6或7元環，R2表示苯基或稠合多環化合物殘基，該稠合多環化合物殘基包括與磺醯基的硫原子鍵合併且與一個或多個其它環稠合的苯環，所述其它環可以是雜環並且進一步具有3-14個碳原子作為成環原子，該成環原子不包括與磺醯基的硫原子連接的苯環內所含的環原子，雜原子選自氮、氧和硫，並且其中所述氮原子可以是未被取代的或被低級烷基取代並且所述硫原子可以是未被氧化的、被一氧化的、或被二氧化的，所述雜環有1-4個雜原子，該製劑基本上不含乙醇並且基本上不含單糖、二糖或低聚糖並且基本上不含糖醇。2.權利要求1的製劑，其中所述化合物是阿加曲班或其可藥用鹽。3.權利要求l的製劑，其中所述式I的化合物的存在濃度與以下的所述化合物的基於非鹽形式計算的量相等約l亳克/毫升，約1.25毫克/毫升，約2毫克/毫升，約2.5毫克/毫升和約5毫克/毫升。4.權利要求1的製劑，其中所述胺基酸選自蛋氨酸、甘氨酸、精氨酸、賴氨酸或任何其它的胺基酸，或其混合物，或其鹽，或所述胺基酸和所述鹽的混合物，所述其它的胺基酸的鹼性基團的至少之一的pKa高於8.5。5.權利要求1的製劑，其中所述胺基酸是精氨酸、甘氨酸或蛋氨酸。6.權利要求1的製劑，其中所述緩衝液是至少一種選自以下的成員(l)羧酸，羥基羧酸，二羧酸，其酸基至少之一的pKa高於3.0，其鹽，或所述羧酸與所述其鹽的混合物和(2)鹼金屬碳酸鹽或碳酸銨，鹼金屬碳酸氫鹽或碳酸氫銨，或其混合物。7.權利要求1的製劑，其中所述緩衝液是乙酸鹽緩衝液，胺基酸緩沖液，乳糖酸緩沖液或碳酸鹽緩衝液。8.權利要求1的製劑，其中所述胺基酸的含量為約1毫克/毫升到約50毫克/毫升。9.權利要求l的製劑，其中(l)式(I)的化合物是阿加曲班或其可藥用鹽或其混合物，(2)所述胺基酸是精氨酸、甘氨酸、或蛋氨酸或其可藥用鹽或其混合物，和(3)所述緩沖液是乙酸鹽緩沖液、乳糖酸緩沖液、或碳酸的鹼金屬鹽或銨鹽的緩衝液。10.權利要求1的製劑，其被包裝在選自5毫克/小瓶到500毫克/小瓶的小瓶內或被包裝在選自25毫升/袋到約500毫升/袋大小的IV輸液袋內。11.權利要求1的精氨酸磺醯胺類製劑，其為現成即可給藥型水性溶液，其中所述式I的化合物是阿加曲班或其可藥用鹽，該製劑包括(a)基於阿加曲班部分計算為至少約0.75毫克/毫升的量的阿加曲班或其可藥用鹽；(b)(l)乳糖酸或其可藥用鹽或所述乳糖酸與乳糖酸鹽的混合物，其量基於乳糖酸的非鹽形式計算為阿加曲班重量的約1.5倍，所述阿加曲班的重量基於阿加曲班部分計算，和/或(b)(2)碳酸的鹼金屬或銨鹽或鹼金屬或銨鹽的混合物，或乳糖酸鹽的混合物，其量基於C03計算為阿加曲班重量的至少約1.4倍，所述阿加曲班的重量基於阿加曲班部分計算；和任選的蛋氨酸或其可藥用鹽，其量基於蛋氨酸的非鹽形式計算為阿加曲班重量的至少約1.5倍，所述阿加曲班的重量基於阿加曲班部分計算。12.權利要求ll的製劑，其中所述阿加曲班或其可藥用鹽的含量基於其非鹽形式計算為約0.75毫克/毫升到約1.25毫克/毫升。13.權利要求ll的製劑，其中所述乳糖酸或其可藥用鹽基於其非鹽形式為阿加曲班重量的至多約2.5倍，所述阿加曲班的重量基於其非鹽形式計算，並且所述碳酸的鹼金屬鹽或鹼金屬鹽的混合物的含量基於0)3計算為阿加曲班重量的至多約5.2倍，所述阿加曲班的重量基於阿加曲班的非鹽形式計算。14.權利要求11的製劑，其中所述蛋氨酸或其可藥用鹽的含量基於蛋氨酸的非鹽形式計算為阿加曲班重量的至多約2.5倍，所述阿加曲班的重量基於阿加曲班的非鹽形式計算。15.權利要求ll的製劑，其pH超過8.5。16.權利要求15的製劑，其pH超過約8.6。17.權利要求15的製劑，其pH為約8.7，約8.8，約8.9，約9.0，約9.1,或約9.2。18.權利要求ll的製劑，其具有(l)阿加曲班或其可藥用鹽乳糖酸或其可藥用鹽蛋氨酸或其可藥用鹽的重量比，均基於其各自的非鹽形式計算，為約0.75到約1.25:約1.50到約2.50:約1.50到約2.50，或(2)阿加曲班或其可藥用鹽基於C03計算的碳酸的鹼金屬鹽或銨鹽、或鹼金屬鹽或銨鹽的混合物蛋氨酸或其可藥用鹽為約0.75到約1.25:約1.4到約5.2:約L50到約2.50,所述阿加曲班鹽和胺基酸鹽分別基子其各自的非鹽形式計算。19.權利要求18的製劑，其中(a)當存在乳糖酸且不存在碳酸鹽時所述比為約1:約2:約2，(b)當存在碳酸鹽且不存在胺基酸時所述比為約1:約1.9到約2.0:約2，或(c)當存在碳酸鹽且不存在胺基酸時所述比為約1:約4.1到約4.2:約2。20.權利要求l的藥物製劑，其進一步包括選自霜劑基質、軟膏劑基質、栓劑基質、液體填充片劑組分、液體填充膠嚢組分或透皮裝置組分的載體。21.式(I)的化合物的可重構製劑，W表示未被取代的或被取代的2-羧基哌啶子基，所述被取代的2-羧基哌啶子基中存在最多5個獨立地選自以下的取代基烷基，羧基，醯胺化羧基，酯化羧基，或羧基的可藥用鹽，所述醯胺化羧基的氮是進一步未被取代的或具有一個或兩個烷基取代基，該烷基取代基可與醯胺化羧基的氮連接以便形成5、6或7元環，其中:R2表示苯基或稠合多環化合物殘基，該稠合多環化合物殘基包括與磺醯基的硫原子鍵合的並與一個或多個其它環稠合的苯環，所述其它環可以是雜環的並且進一步具有3-14個碳原子作為成環原子，該成環原子不包含與磺醯基的硫原子連接的苯環內所含的環原子，雜原子選自氮、氧和硫，並且其中所述氮原子可以是未被取代的或被低級烷基取代並且所述硫原子可以是未被氧化的、被一氧化的、或被二氧化的，所述雜環有l-4個雜原子，該製劑包括(a)所述式(I)的化合物或其鹽或其混合物，(b)任選的胺基酸或其鹽或其混合物，(c)以下的至少之一(1)非胺基酸羧酸或其鹽或其混合物和(2)碳酸的鹼金屬鹽或銨鹽或其混合物。22.在給藥式(I)化合物時降低劑量給藥誤差的方法，包括提供如權利要求1所定義的式(I)化合物的可藥用的濃縮製劑或現成即可使用型製劑。23.在配製式(I)化合物時降低藥物活性物質的浪費並同時避免由於使用部分瓶內物而引入的劑量給藥誤差的方法，該方法包括提供以權利要求1所述的可藥用劑型形式的式(I)的化合物。24.治療可用阿加曲班治療的病況的方法，包括對罹患可用阿加曲班治療的病況的患者給藥權利要求1的組合物。25.權利要求24的方法，其中所述組合物為現成即可給藥型的形式。26.權利要求24的方法，其中所述組合物為濃縮物形式並且用可注射的適當的水性稀釋劑將所述濃縮物稀釋到用於注射的適當濃度。全文摘要本發明提供了阿加曲班和相關化合物的水性製劑以及可重構製劑，其各自即使不完全地包含醇也是基本上不含醇。該製劑即使不是完全地不包含單糖、二糖和低聚糖也是基本上不含單糖、二糖和低聚糖。特別優選的實施方案是包含阿加曲班、乳糖酸和蛋氨酸的1毫克/毫升的現成即可給藥型可注射劑型。文檔編號A61K31/47GK101516370SQ200780035988公開日2009年8月26日申請日期2007年9月26日優先權日2006年9月27日發明者N·R·帕勒普申請人:賽多斯有限責任公司