吡唑並[1,5-a]嘧啶類化合物及其製備方法和醫藥用途
2023-09-15 21:06:10 1
吡唑並[1,5-a]嘧啶類化合物及其製備方法和醫藥用途
【專利摘要】本發明涉及吡唑並[1,5-a]嘧啶類化合物及其製備方法和醫藥用途。具體而言，本發明涉及一種如通式（I）所示的吡唑並[1,5-a]嘧啶類化合物及其鹽的製備方法，包含該類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，該類化合物或藥物組合物的醫藥用途，特別是其作為受體酪氨酸激酶抑制劑，尤其是作為c-Met抑制劑，及其在製備預防和/或治療與c-Met異常相關的疾病的藥物中的用途。
【專利說明】吡唑並[1,5-a]嘧啶類化合物及其製備方法和醫藥用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種新的吡唑並[1，5-a]嘧啶類衍生物、其製備方法及含有該類化合 物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為c-Met蛋白激酶抑制劑的用途。
【背景技術】
[0002] 信號傳導作為細胞的一種基礎調節機制將胞外的各種信號傳遞到細胞內部，使 細胞做出應答，實現諸如增殖、分化、凋亡等過程。蛋白激酶（PKs)在這一過程中有著重要 作用。PKs可分為酪氨酸激酶（PTKs)和絲氨酸/蘇氨酸激酶（STKs)。PTKs可使蛋白質 上的酪氨酸殘基磷酸化，STKs可磷酸化絲氨酸、蘇氨酸殘基。酪氨酸激酶又可分為受體型 (receptor tyrosine kinase, RTKs)和非受體型（non-receptor tyrosine kinase)。
[0003] RTKs家族又可劃分為許多亞族，主要包括（1 )ErbB (Her )家族，包括EGFR(Her-1)、 Her-2、Her-3、Her-4 ; (2)胰島素受體家族，包括胰島素受體IR、胰島素樣生長因子I受 體（IGF1R)等；（3) III型家族，包括血小板衍生生長因子受體TOGFR，幹細胞因子受體 SCFR (c_Kit)等。此外，肝細胞生長因子受體（Hepatocyte growth factor receptor; 以下簡稱"HGFR"，又稱"c-Met")，血管內皮生長因子受體VEGFR等也屬於RTKs家族。它 們作為信號傳遞者在調節細胞增殖和分化凋零方面均起著關鍵作用（Schlessinger和 Ullrich, Neuronl992, 9, 383)〇
[0004] 肝細胞生長因子（Hepatocyte growth fator ;以下簡稱"HGF")，亦稱離散因子 (Scatter factor, SF)，是誘導細胞有絲分裂、組織生命活動的多效生長因子，能增強癌的 生長，而且，HGF還能由各種信號通路通過刺激細胞的運動性和浸潤來促進轉移。為了產 生這些細胞效應，它必須通過結合它的受體，才能發生作用，參見Maggiora等人，J. Cell. Physiol.，173:183-186, 1997。
[0005] 肝細胞生長因子受體（Hepatocyte growth factor receptor ;以下簡稱 "HGFR"， 又稱"c-Met"）是一種受體型酪氨酸激酶，糖基化的成熟受體的分子量為190kD，是一個由 50kD的胞外α亞單位與145kD的跨膜β亞單位藉助二硫鍵相連的異二聚體（M Park等 人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，84:6379-6383, 1987)。已有報導指出，在胰腺癌、胃癌、結腸 直腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、卵巢癌、食道癌等各種腫瘤中，c-Met均有過量 表達的情況（參見 Christine Τ· T.等人，Oncology Reports, 5:1013-1024, 1998)。一般認 為，在上述腫瘤細胞中，高表達的c-Met和惡性腫瘤的多種特徵密切相關(包括異常增殖、 浸潤或轉移功能亢進)。在HGF的介導下，c-Met細胞內區域的酪氨酸殘基自身磷酸化，激 活調節細胞增殖的相關信號通路，促進癌細胞的生長。
[0006] 另外，有報導指出，c-Met在血管內皮細胞中也被表達，c-Met通過促進血 管內皮細胞的增殖及遷移，實現對腫瘤血管生成過程的調節（Advance in Cancer Research, 67:257-279, 1995)。
[0007] 因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望作為抗腫瘤劑、血管生成抑制 劑或癌細胞轉移抑制劑。
[0008] RTKs的另一個重要成員是血管內皮生長因子受體（VEGFR)。VEGFR與血管生成過 程直接相關，它能夠誘導內皮細胞的增殖和遷移，促進毛細血管生成，形成超滲透不成熟的 血管網絡，為腫瘤生長提供營養。除促血管生成活性以外，VEGFR及VEGF可在腫瘤細胞內直 接通過促生存（pro-survival)機制促進腫瘤生長。通過研究發現VEGFR在各種惡性實體 腫瘤中，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有過量表達，因此通過抑制VEGFR活 性而實現抑制腫瘤生長對於腫瘤治療有很大的應用價值。
[0009] 已有文獻報導，靶向HGF或C-Met的生物製劑，如核酶、抗體和反義RNA等能 抑制腫瘤生成（參見 Stabile 等人，Gene Therapy, 11:325-35, 2004 和 Genentech 的 6, 214, 344, 2001號美國專利）。HGF拮抗肽NK4通過阻斷HGF-HGFR相互作用，抑制癌細 胞的浸潤，阻礙腫瘤血管生成（British Journal of Cancer, 84:864-873, 2001 和 Cancer Sci.，94:321-327, 2003)，但多肽類物質因分子量大，生物利用度差等方面的原因，開發成 藥的難度較大，迫切需要開發新一類活性高，毒性低的小分子c-Met抑制劑。到目前為止， 已公開報導一系列專利關於小分子c-Met抑制劑的用途，其中包括大體積疏水基團取代衍 生物（參見專利 W02006116713 和 W02005117867 等）。
[0010] 如上所述，抑制c-Met信號通路是腫瘤治療的重要策略。目前有許多選擇性 的c-Met抑制劑處於不同研發階段，Sugen公司研發的一系列小分子化合物可以在納 摩爾水平上選擇性抑制 c-Met 激酶活性（W02005004607、W02005004808、W02005005378 及TO2005010005)，Amgen公司的化合物AMG-208處於一期臨床研究（W02008008539、 W02009091374)，SGX公司的SGX126由於腎臟毒性而終止了 一期臨床研究（W02008051808 )， 強生公司的化合物JNJ-38877605 (W02007075567)以及輝瑞公司的PF-04217903 (US2007265272)均進入了一期臨床研究；然而現階段仍無小分子c-Met蛋白激酶抑制劑上 市使用，本發明的目的就是提供一種結構新穎的吡唑並[l，5-a]嘧啶類化合物，該系列化 合物具有c-Met抑制活性並且可以用於治療或緩解癌症或類似疾病。
【發明內容】
[0011] 為了克服現有技術的不足之處，本發明的目的在於提供一種如通式（I)所示的新 穎的吡唑並[1，5-a]嘧啶類衍生物，以及它們的消旋體、對映體和可藥用鹽，以及代謝產物 和代謝前體或前藥，
[0012]
【權利要求】
1. 如通式（I)所示的吡唑並[l，5-a]嘧啶類化合物或其可藥用鹽，
其中： A 選自-CRaRb 或 NR。或 S(0)n; G選自氫、滷素、輕基或氨基； R1選自（^1(|烷基、C3_8環烷基、(^ 6烷氧基、C3_8環烷氧基、C6_14芳基、3-8元雜芳基或3-8 元雜環基，其中所述^_1(|烷基、(^_6烷氧基、C6_14芳基、3-8元雜芳基或3-8元雜環基任選進 一步被一個或多個選自&_ 1(|烷基、C3_8環烷基、&_6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基或醯 胺的取代基取代； R2選自氫、Cg烷基、氨基、C6_14芳基、3-8元雜芳基或3-8元雜環基，其中所述Cg。烷 基、氨基、C6_14芳基、3-8元雜芳基或3-8元雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、 (V 6烷氧基、齒素、羥基、氰基、硝基、氨基或醯胺的取代基取代； Ra、Rb、Re選自氫原子、k烷基、滷素； η為0、1或2。
2. 根據權利要求1所述的吡唑並[1，5-a]嘧啶類化合物或其可藥用鹽，其中： A 選自-CRaRb 或 S(0)n; G選自氫、滷素、輕基或氨基； R1選自（V6烷基、C3_6環烷基、(^_ 6烷氧基、C3_6環烷氧基、C6_1(l芳基、3-8元雜芳基或3-6 元雜環基，其中所述(^6烷基、（V6烷氧基、C6_1(l芳基、3-8元雜芳基或3-6元雜環基任選進 一步被一個或多個選自&_ 6烷基、C3_8環烷基、(V6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基或醯 胺的取代基取代； R2選自氫、心_6烷基、氨基、C6_1(l芳基、3-8元雜芳基或3-6元雜環基，其中所述Cm烷基、 氨基、C6_1(l芳基、3-8元雜芳基或3-6元雜環基任選進一步被一個或多個選自（^_ 6烷基、(V6 烷氧基、齒素、羥基、氰基、硝基、氨基或醯胺的取代基取代； Ra、Rb選自氫或(V6烷基，Ra、R b不同時為（V6烷基； Re選自氫、(V6烷基、滷素； η為0、1或2。
3. 根據權利要求1所述的吡唑並[1，5-a]嘧啶類化合物或其可藥用鹽，其中： R1選自C6_1(l芳基、3-8元雜芳基、(^6烷氧基、C 3_6環烷氧基或含至少兩個雜原子的3-8 兀雜環基，其中所述C6_1(l芳基、3-8兀雜芳基、Ci_6燒氧基、Ci_ 6燒氧基、C3_6環燒氧基或3-8 元雜環基任選進一步被一個或多個選自(V6烷基、c3_8環烷基、(V 6烷氧基、滷素、羥基、氰基、 硝基的取代基取代。
4. 根據權利要求1所述的吡唑並[1，5-a]嘧啶類化合物或其可藥用鹽，其特徵在於，其 選自下列化合物： 6-({5-苯基吡唑並[1，5-a]嘧啶-3-基}硫烷基）喹啉； 6_ {[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉； 6_ {[5-(環丙基甲氧基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉； 6-({5-苯基吡唑並[1，5-a]嘧啶-3-基}甲基）喹啉； 6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]甲基}喹啉； 6-{[5-(環丙基甲氧基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基）喹啉； 6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(嗎 啉-4-基）喹啉； 6-{1-[5-(環丙基甲氧基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基）喹啉； 6-(5-環丙基甲氧基-吡唑並[1，5-a]嘧啶-3-基甲基）-3-嗎啉-4-基-喹啉； 6-{1-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(嗎 啉-4-基）喹啉； 6- {(S) -1- [5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-吡唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]-乙基} -3-嗎 啉-4-基-喹啉； 6- {(R) -1- [5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-吡唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]-乙基} -3-嗎 啉-4-基-喹啉； 6-(5-環丙基甲氧基-吡唑並[1，5-a]嘧啶-3-基甲基）-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基）-喹啉； 7_氟-6-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡唑並[1，5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(嗎 啉-4-基）喹啉。
5. 根據權利要求1所述的吡唑並[1，5-a]嘧啶類化合物或其可藥用鹽，其特徵在於， 其可以以旋光純的對映體、非對映體、非對映體混合物、對映體外消旋體的混合物的形式存 在。
6. -種根據權利要求1-5中任一項所述的吡唑並[1，5-a]嘧啶類化合物或其可藥用鹽 的製備方法，其包括如下步驟： a)當A選自-CRaRb時： 以式（II)化合物為原料製得式（IV)化合物；
式（IV)化合物經縮合得式（V)化合物；
式（V)化合物與式（VI)化合物反應，得式（VII)化合物，
其中X代表易離去基團或與權利要求1中R1的定義相同，優選滷素；Z代表Ra*Rb ; 任選地，當X與權利要求1中R1的定義不相同時，還包括式（VII)化合物進一步經取代 反應得式（I)化合物；
任選地，式（II)化合物可以先經取代得式（n-a)化合物 然後再繼續按照 ， 步驟a)的後續反應進行； 任選地，當Ra或Rb不為氫時，在式（V)化合物與式（VI)化合物反應之後，還需進一步 經取代或加成反應得式（VII)化合物； b)當A選自順[;或3(0)11時： 以式（II)化合物為原料，當X與權利要求1中R1的定義不相同時，先經反應製得式 (Π -a)化合物之後，再在滷化試劑的作用下，得式（VIII)化合物；
式（VIII)化合物與式（IX)化合物經偶聯反應得式（X)化合物；
其中X代表易離去基團或與權利要求1中R1的定義相同，優選滷素；Μ代表滷素； 任選地，通式（I)化合物經手性異構體分離得通式（I)化合物的光學純對映體； Ra、Rb、Re和η的定義與權利要求1中相同。
7. -種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的根據權利要求1-5中任一項 所述的吡唑並[l，5-a]嘧啶類化合物或其可藥用鹽，及其可藥用載體或賦形劑。
8. 根據權利要求1-5中任一項所述的吡唑並[l，5-a]嘧啶類化合物或其可藥用鹽或者 根據權利要求7所述的藥物組合物在調節蛋白激酶催化活性中的用途，其中所述蛋白激酶 選自c-Met受體酪氨酸激酶。
9. 根據權利要求1-5中任一項所述的吡唑並[1，5-a]嘧啶類化合物或其可藥用鹽或者 根據權利要求7所述的藥物組合物在製備治療癌症的藥物中的用途。
10.根據權利要求9所述的用途，其中所述癌症是肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃 癌。
【文檔編號】A61P35/04GK104250252SQ201310269746
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年6月28日 優先權日:2013年6月28日
【發明者】仝朝龍, 呂茂雲, 孫興義, 楊飛, 王春娟 申請人:上海捷森藥物化學科技有限公司, 江蘇豪森藥業股份有限公司